Мультивисцеральные тазовые резекции при раке яичников: непосредственные результаты

В России рак яичников находится на 8 месте в структуре онкологических заболеваний среди женщин (4,1 % в 2022 г.), уступая раку эндометрия и шейки матки, однако в структуре смертности находится на 7 месте (5,6 %) и опережает другие онкогинекологические заболевания [1]. Относительные неудачи при лечении этого заболевания являются следствием поздней диагностики: в отличие от рака тела и шейки матки рак яичников выявляется на III–IV стадиях более чем у половины пациенток.

В соответствии с актуальными клиническими рекомендациями основой лечения пациенток с распространенными формами рака яичников является выполнение первичного либо интервального циторедуктивного вмешательства, направленного на полное удаление всех видимых проявлений заболевания [2]. В то же время объем циторедуктивной операции при IIIC– IVA стадии заболевания может варьировать от экстирпации матки с придатками и оментэктомией до комбинированной мультивисцеральной резекции с тотальной перитонэктомией и сложным реконструктивным этапом. Характеристики пациенток, профиль осложнений, требования к квалификации лечащей команды специалистов и уровню учреждения будут принципиально различными в вышеописанных ситуациях, однако данное расхождение находит скромное отражение в отечественных исследованиях.

Так, при изучении базы данных РИНЦ (elibrary.ru) нам удалось обнаружить серию работ Е.В. Доломановой и соавт. [3, 4], посвященную оценке непосредственных результатов крупной когорты (343 пациентки) первичных и интервальных циторедукций при раке яичников III–IVстадии, а также разработке номограммы для прогнозирования риска развития тяжелых хирургических осложнений. Несмотря на тщательный статистический анализ, авторы не приводят сведений о частоте и особенностях выполнения мультивисцеральных вмешательств в изученной когорте, хотя и включают комбинированный характер операции в число 5 факторов, определяющих повышенную вероятность развития осложнений. Особенности выполнения задней экзентерации как компонента расширенно-комбинированных операций при распространенном раке яичников изучены также в диссертационном исследовании М.Н. Секер-ской, выполненном под руководством проф. С.О. Никогосян.

В мировой литературе имеется ряд исследований из высокопоточных специализированных центров, демонстрирующих высокую частоту развития тяжелых осложнений при выполнении комбинированных циторедуктивных операций. Так, коллектив авторов из клиники Мэйо под руководством A. Kumar [5] при изучении результатов 620 первичных циторедуктивных операций при раке яичников III–IV стадии показал, что осложнения, требующие инвазивной манипуляции или коррекции органной дисфункции, развиваются у 22,3 % пациенток при показателе 30-дневной летальности 3,2 % и 90-дневной летальности 8,9 %. Специалисты онкологического центра Memorial Sloan-Kettering изучили результаты 700 циторедуктивных вмешательств и выявили осложнения, ведущие к органной дисфункции (IV степень по Dindo-Clavien), у 11,7 % пациенток [6].

Цель: представить непосредственные результаты мульти-висцеральных тазовых резекций, выполненных при раке яичников III–IV стадии, и оценить эффективность мероприятий, направленных на профилактику развития послеоперационных осложнений.

Материалы и методы.

С декабря 2018 по март 2024 гг. в отделении онкологии №4 Онкологического центра № 1 ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ» (ранее – ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница № 1 ДЗМ») выполнено 50 мультивисцеральных резекций органов малого таза у пациенток, страдающих раком яичников. Основные клинико-эпидемиологические характеристики исследуемой группы представлены в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика пациенток (n=50)

Patient characteristics (n=50)

Table 1

	Результат Result
Средний возраст, лет ± стандартное отклонение (минимальное-максимальное)/ Age, mean±standart deviation (minimummaximum)	57,4 ± 12,9 (28–82)
Средний индекс массы тела, кг/м2± стандартное отклонение (минимальное-максимальное)/ Body mass index, mean ±standart deviation (minimum-maximum), kg/m2	27,9± 6,4 (17,2–48,8)
Сопутствующие заболевания / Сomorbidity: Гипертоническая болезнь/ Hypertension Ишемическая болезнь сердца / Ischemic heart disease Сахарный диабет/ Diabetes mellitus Ожирение/ Obesity Анемия/ Anemia	20 (40 %) 5 (10 %) 2 (4 %) 16 (32 %) 25 (50 %)
Тип циторедукции/ Type of cytoreduction: Первичная/ Primary Интервальная/ Interval Вторичная/ Secondary	11 (22 %) 21 (42 %) 18 (36 %)

Преобладание в изученной группе пациентов интервальных циторедуктивных операций (медиана числа курсов предоперационной химиотерапии 3, у всех пациенток применялась схема паклитаксел-карбоплатин) обусловлено особенностями маршрутизации пациенток. В отделение онкологии № 4 по решению междисциплинарного онкологического консилиума направляли пациенток, у которых по результатам предоперационной компьютерной томографии (КТ) и диагностической лапароскопии предполагалось проведение комбинированной мультивисцеральной резекции органов малого таза и/или отмечалось обширное опухолевое поражение верхнего этажа брюшной полости. Показанием к выполнению вторичной циторедукции считали олигопрогрессирование рака яичников при отсутствии асцита и длительном (> 6 мес) безрецидивном интервале.

Серозная карцинома высокой степени злокачественности выявлена у 35 (70 %) пациенток, реже показанием к операции были серозная карцинома низкой степени злокачественности – 10 (20 %), эндометриоидная – 3 (6 %) и светлоклеточная карцинома – 2 (4 %).

Для стратификации пациенток применяли балльную схему оценки сложности расширенно-комбинированных циторедуктивных вмешательств по Aletti и соавт. [7]. В соответствии с ней каждому компоненту операции присваивается 1 балл (удаление матки с или без придатков, оментэктомия, тазовая либо парааортальная лимфаденэктомия, тазовая либо абдоминальная перитонэктомия, резекция тонкой кишки), 2 балла (резекция ободочной кишки, печени, спленэктомия, диафрагмальная перитонэктомия либо резекция диафрагмы), 3 балла (резекция сигмовидной или прямой кишки с формированием анастомоза). При наличии 8 баллов и более операцию относят к высокой степени сложности, при наличии 4–7 баллов говорят о средней степени сложности циторедукции.

С целью профилактики осложнений мультивисцеральных тазовых резекций при опухолях различных первичных локализаций нами был ранее разработан и внедрен в практику отделения стандартизированный протокол кровосбережения и периоперационного ведения пациенток (протокол заседания ЛЭК ФГБОУ ДПО «РМАНПО МЗ РФ» № 14 от 12.04.22) [8]. Основой для него стали рекомендации Европейской группы по ускоренному восстановлению после хирургии ERAS для пациентов, нуждающихся в циторедуктивных операциях [9, 10]. На дооперационном этапе основное внимание обращали на тщательное информирование пациенток, отказ отдлительного предоперационного голодания и механической подготовки кишечника, медикаментозную профилактику тромбоэмболических осложнений. Антибиотикопрофилактика вместо антибиотикотерапии применялась при отсутствии осложнений опухолевого процесса и значимой кровопотери на интраоперационном этапе.

Применяли налобные хирургические лупы для прецизионной мобилизации органов и тканей, широко использовали бипо- лярную коагуляцию и предварительное лигирование крупных сосудистых стволов для снижения объема кровопотери. Стремились к удалению основного опухолевого конгломерата единым блоком без разделения спаянных структур или «шейвинга» стенки кишки. Колоректоанастомоз формировали с помощью циркулярных сшивающих аппаратов, у всех пациенток линия скрепочного шва укреплялась в области стыков с линейным швом либо по окружности анастомоза. Прочие анастомозы формировали с помощью однорядного непрерывного шва нитью ПДС 4-0. При мобилизации прямой кишки и выполнении тазовой перитонэктомии стремились по возможности сохранить мочепузырные ветви гипогастрального нервного сплетения. Полость малого таза дренировали у всех пациенток, поддиафрагмальные пространства дренировали выборочно при выполнении диафрагмальной перитонэктомии и/или спленэктомии. При выполнении резекции правого купола диафрагмы ушивали дефект непрерывным обвивным швом на активной аспирации воздуха из плевральной полости, плевральный дренаж не устанавливали ни одной из пациенток.

В послеоперационном периоде выполнялась ранняя (вечером в день операции или на следующий день) активизация пациенток. Пребывание в отделении интенсивной терапии минимизировали. Использовали комбинированную безопиатную анальгезию: продленная эпидуральная анальгезия 3–4 суток, трамадол и/или нефопам, кетопрофен, парацетамол. Показания к удалению желудочного зонда и мочевого катетера ставили индивидуально при отсутствии признаков гастростаза и положительной пробе с введением жидкости в мочевой пузырь. У пациенток, перенесших удаление брюшины, покрывающей мочевой пузырь, катетер обычно удаляли на 3–4 сутки. Рутинно определяли уровень С-реактивного белка на 2 и 4 сутки: сохранение высокого показателя или его нарастание на 4 день после операции служило основанием для выполнения контрольной КТ брюшной полости и проктографии при наличии колоректального анастомоза [11]. Оценка тяжести осложнений проводилась в соответствии с классификацией Dindo-Clavien, эффективность которой в данной группе пациенток ранее показана коллективом авторов из клиники Мэйо и Миланского онкологического центра [12].

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTechv. 4.1.2 (разработчик – ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95 % доверительного интервала (95 % ДИ). Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента, при распределении отличном от нормального использовали U-критерий Манна-Уитни. Построение прогностической модели вероятности определенного исхода выполнялось при помощи метода логистической регрессии. Для оценки диагностической значимости количе- ственных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Всего операции средней степени сложности по (4–7 баллов по Aletti) выполнены у 30 женщин, операции высокой сложности (8–13 баллов) у 20 пациенток (рис. 1).

Рис. 1. Макропрепарат после интервальной циторедуктивной операции; рак яичников IIIC стадии, степень сложности операции — высокая. Передняя резекция прямой кишки с анастомозом — 3 балла, экстирпация матки с придатками, оментэктомия, тазовая и абдоминальная перитонэктомия — по 1 баллу, правосторонняя гемиколэктомия, спленэктомия, диафрагмальная перитонэктомия с резекцией правого купола диафрагмы — по 2 балла. Сумма: 13 баллов Fig. 1. Gross specimen after interval cytoreductive surgery; stage IIIC ovarian cancer, high surgery complexity. Anterior rectal resection with anastomosis — 3 points, hysterectomy, omentectomy, pelvic and abdominal peritonectomy — 1 point each, right-sided hemicolectomy, splenectomy, diaphragmatic peritonectomy with resection of the right dome of the diaphragm — 2 points each. Total: 13 points

Задняя супралеваторная экзентерация была выполнена у 31 женщины. Резекция ободочной кишки (наиболее часто выполнялась илеоцекальная резекция или правосторонняя гемиколэктомия) проведена у 17 пациенток, тонкой кишки — у 8 женщин. Всего резекция прямой кишки выполнена у 38 пациенток, в 35 случаях операцию завершали формированием колоректального анастомоза, у 3 пациенток сформирована концевая колостома. Превентивная илеостома сформирована у 4 пациенток по решению оперирующего хирурга. Обструктивный вариант операции выбирали при одномоментной реконструкции мочевыводящих путей и наличии технических трудностей в ходе операции. Также у 14 пациенток проведена диафрагмальная перитонэктомия, дополненная резекцией диафрагмы в 4 и атипичной резекцией печени в 3 случаях. Спленэктомия выполнена у 7 женщин. У 10 пациенток в рамках вторичных циторедукций проводилась резекция мочевого пузыря и/или мочеточника, также выполнены 2 нефруретерэктомии.

Основные непосредственные результаты операций представлены в таблице 2. Несмотря на отсутствие госпитальной и 30-дневной послеоперационной летальности, 2 пациентки пожилого возраста (70 и 74 года) скончались в течение 90 дней после вмешательства на фоне кровотечения из мочевыводящих путей и пневмонии, соответственно. Таким образом, показатель 90-дневной послеоперационной летальности составил 4 %.

При изучении структуры осложнений обращает на себя внимание преобладание инфекций области хирургического вмешательства, которые выявлены у 10 пациенток (20 %) (табл. 3, выделены курсивом). Всего было сформировано 59 межкишечных анастомозов, выявлено 2 случая несостоятельности (3,4 %), при этом несостоятельность колоректоанастомоза отмечена лишь у 1 из 35 пациенток (2,9 %). У единственной пациентки с несостоятельностью колоректоанастомоза была сформирована концевая сигмостома, в последующем с успехом выполнена внутрибрюшная колопластика. У одной из пациенток после илеоцекальной резекции по дренажному каналу стал формироваться кишечный свищ на фоне несостоятельности, что потребовало выполнения релапаротомии и правосторонней гемиколэктомии. У 4 пациенток, перенесших операцию с формированием превентивной илеостомы, непрерывность кишечной трубки была в дальнейшем восстановлена без осложнений.

Были изучены факторы, способные потенциально влиять на частоту развития тяжелых (степень IIIB–IV) послеоперационных осложнений, а также инфекций области хирургического вмешательства (ИОХВ), включая возраст, пол, наличие ожирения, анемии, коморбидности, осложнений опухолевого процесса, тип циторедукции, продолжительность операции >300 мин, объем кровопотери >300 мл, выполнение операции менее опытным хирургом, степень сложности операции.

Выявлена тенденция к снижению числа тяжелых осложнений в группе первичных циторедукций (0 из 11 против 12 из 39, p=0,046), однако различия шансов не были статистически значимыми (ОШ = 0,096; 95 % ДИ: 0,005–1,755). Единственным фактором, оказавшим значимое влияние на частоту развития тяжелых осложнений в рамках одно- и многофакторного анализа, стала сложность операции по Aletti (<8 баллов – 3 из 30 пациенток против 8 баллов и выше — 9 из 20 пациенток, р=0,007). Вероятность развития осложнений в группе сложных операций была выше в 7,364 раза (95 % ДИ: 1,671–32,440).

Таблица 2

Непосредственные результаты операций

Direct results of operations

Table 2

	Результат Results
Средняя длительность операций, минуты ± стандартное отклонение (минимальное-максимальное) / Duration of procedure, mean ± standart deviation (minimum-maximum), minutes	305 ± 99 (120–580)
Средний объем кровопотери, миллилитры ± стандартное отклонение (минималь-ное-максимальное) / Blood loss, mean ± standart deviation (minimum-maximum), milliliters	242 ± 221 (0–1500)
Послеоперационная 30-дневная летальность / Postoperative 30-day mortality	0
Осложнения (по Клавьен-Диндо) / Complications (Clavien-Dindo) Всего / Total Степень II / Grade II Степень IIIA / Grade IIIA Степень IIIB-IVA / Grade IIIB-IVA Инфекции области хирургического вмешательства/ Surgical site infections	21 (42 %) 9 (18 %) 5 (10 %) 7 (14 %) 10 (20 %)
Медиана пребывания в стационаре после операции, сутки ± стандартное отклонение (минимальное-максимальное) / Hospital stay, mean ± standart deviation (minimum-maximum), days Операции средней сложности, n=30 / Medium complexity procedure, n=30 Операции высокой сложности, n=20 / High complexity procedure, n=20	10,5± 9,4 (6–43) 8 ± 5,4 (6–31) 19 ± (6–43)

При изучении влияния тех же факторов на вероятность развития инфекционных осложнений единственным фактором, сохранявшим значимость в многофакторном анализе, был объем интраоперационной кровопотери. Пороговое значение объема кровопотери, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 250 мл: развитие ИОХВ прогнозировалось при значении кровопотери выше данной величины или равном ей. Площадь под ROC-кривой составила 0,834 ± 0,083 (95% ДИ: 0,671–0,997). Полученная модель была статистически значимой (p<0,001). Чувствительность и специфичность модели составили 80,0 % и 80,0 %, соответственно, положительная прогностическая ценность 50 %, отрицательная прогностическая ценность 94,1 %.

Таблица 3

Структура послеоперационных осложнений

Structure of postoperative complications

Table 3

Степень/ Grade	Вид осложнения / Complication	Количество / Number
I–II	Гастростаз / Gastrostasis	1
	Тромбоз глубоких вен голени / Deep vein thrombosis of the leg	1
	Тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии / Thromboembolism of small branches of the pulmonary artery	1
	Гематома в зоне операции / Surgical site hematoma	1
	Мочевая инфекция / Urinary infection	1
	Нагноение раны / Surgical site infection	2
	Гипертермия без явного источника / Fever of unknown origin	2
IIIA	Несостоятельность культи прямой кишки / Rectal stump leakage	1
	Внутрибрюшной абсцесс / Intraabdominal abscess Некроз хвоста поджелудочной железы	1
	/ Pancreatic tail necrosis	1
	Гидроторакс / Hydrothorax	1
	Внутрибрюшное скопление жидкости / Intra-abdominal fluid collection	1
IIIB	Несостоятельность колоректоанасто-моза / Colorectal anastomosis leakage	1
	Несостоятельность илеоасцендоа-настомоза / Ileoascendoanastomosis	1
	leakage Внутрибрюшной абсцесс / Intra-	1
	abdominal abscess Поддиафрагмальный абсцесс, эмпиема	1
	плевры / Subphrenic abscess, pleural empyema	1
	Перфорация толстой кишки / Colon perforation Спаечная кишечная непроходимость / Adhesive intestinal obstruction	1
IVA	Послеоперационный делирий / Postoperative delirium	1

Обсуждение

В целом ряде исследований продемонстрированы высокие показатели частоты послеоперационных осложнений и ле- тальных исходов после циторедуктивных операций по поводу рака яичников. Так, Gerestein и соавт. в 2009 г. обобщили результаты 23 исследований, опубликованных с 1983 по 2007 гг. Было показано, что средняя частота послеоперационных летальных исходов после циторедуктивных операций с резекцией участка кишки составляет 2,7 %, достигая 8,8 % при вмешательствах на верхнем этаже брюшной полости (спленэктомия) [13]. Более того, Thrall и соавт. при оценке результатов 5475 первичных циторедуктивных операций на основе популяционной базы данных SEER установили, что частота летальных исходов в течение 30 суток после операции у планово оперированных пациенток составляла 5,6 % [14]. Kumar и соавт. провели детальный анализ структуры осложнений и предикторов их развития в когорте из 620 пациенток, перенесших циторедуктивные операции при раке яичников III–IV степени. У 22,3 % пациенток развились послеоперационные осложнения, потребовавшие эндоскопического или интервенционного лечения либо приведшие к летальному исходу. Послеоперационная летальность в течение 90 суток составила 8,9 %. Была представлена номограмма для прогнозирования риска развития тяжелых осложнений, включающая возраст, ИМТ, показатель ASA, уровень альбумина, стадию и степень сложности операции [6].

Единственный обнаруженный нами в отечественной литературе детальный анализ непосредственных результатов 343 первичных и интервальных циторедуктивных операций при раке яичников III–IV стадий представлен специалистами Республиканского научно-практического центра онкологии и медицинской радиологии имени Н.Н. Александрова [3]. Средняя продолжительность операций составляла 180 мин (50–465) при среднем объеме кровопотери 641 мл (50–2500). Гемотрансфузия потребовалась 34,4 % пациенток, осложнения отмечены у 40,5 % женщин, включая 8,7 % осложнений III-V степени по Dindo-Clavien. Послеоперационная летальность составила 1,5 % через 30 дней после операции и 3,2 % через 90 суток.

В последующем этот же коллектив авторов представил номограмму на основе 5 параметров для прогнозирования развития тяжелых осложнений [4]. Наличие у пациентки 70 баллов и более по номограмме позволяло отнести ее к группе высокого риска; при этом учитывали низкий ИМТ (<21 кг м2) – 100 баллов, наличие болезней почек – 70 баллов, наличие гидроторакса – 70 баллов, комбинированный характер операции – 52 балла, уровень СА 125 до начала лечения >3000 ед/мл – 66 баллов. У пациенток в группе высокого риска вероятность развития тяжелых осложнений составляла 27,4 %, в группе низкого риска – 2,1 %. Важно отметить, что в соответствии с данной моделью комбинированный характер вмешательства вне зависимости от сложности операции при отсутствии прочих факторов риска позволял отнести пациентку в группу чрезвычайно низкого риска развития осложнений. Данное положение противоречит результатам ряда зарубежных исследований и нашей клини- ческой практике и, возможно, обусловлено недостаточным числом мультивисцеральных резекций в изученной когорте пациентов, поскольку анализ собственно хирургической составляющей в вышеописанном исследовании не приведен. Попытка разработки прогностических инструментов с учетом различного объема выполняемых комбинированных операций представляется остро актуальной задачей в циторедуктивной хирургии рака яичников, поскольку именно подобные инструменты способствуют изучению подходов к профилактике осложнений.

Насколько нам известно, Aletti и соавторы из коллектива клиники Мэйо одними из первых разработали систему оценки риска развития осложнений циторедуктивных операций при раке яичников (детали см. выше). Авторы изучили результаты лечения 219 пациенток, последовательно оперированных в 1994–1998 гг., и предложили балльную систему оценки сложности операции (SCS), позволяющую отнести вмешательство к низкой, промежуточной и высокой степени сложности. В сочетании с двумя дополнительными критериями (возраст 75 лет и старше и показатель шкалы ASA 3–4) данная шкала позволяла прогнозировать развитие тяжелых послеоперационных осложнений в диапазоне от 2,5 % (ASA 1–2, возраст моложе 75 лет, низкая степень сложности) до 67,6 % (ASA 3–4, возраст 75 лет и старше, высокая степень сложности) [16]. В дальнейшем высокая прогностическая ценность данной шкалы была валидирована на когорте из 564 пациенток трех крупнейших медицинских центров США (клиники Мэйо, центр Memorial Sloan-Kettering, университет Johns Hopkins), при этом была дополнительно установлена важность низкого уровня альбумина (<35 г/л) как предиктора развития тяжелых осложнений [16].

Еще одна интересная попытка разработать шкалу для прогнозирования вероятности развития осложнений, сопровождающихся органной дисфункцией или ведущих к смерти (IV–V степень тяжести по Dindo-Clavien), представлена Cham и соавт. [17]. Исследователи на основе анализа результатов 7029 циторедуктивных операций (частота осложнений IV степени 5,8 %, 30-дневная летальность 0,9 %) установили, что наиболее неблагоприятными факторами являются выполнение расширенно-комбинированных операций, возраст старше 80 лет, наличие расстройств гемостаза, класс ASA 4.

Учитывая приближенность шкалы SCS к клинической практике, ее удобство и адаптированность к условиям плановой онкохирургии, нами было принято решение использовать этот индекс в нашем исследовании. Несмотря на небольшой размер выборки, при многофакторном анализе именно высокая сложность операции по шкале SCS оказалась независимым предиктором развития тяжелых послеоперационных осложнений. Существенное значение имеет и профилактика интраоперационной кровопотери: в нашем исследовании объем кровопотери 250 мл и выше оказался предиктором развития инфекционных хирургических осложнений, что в целом соответствует данным из различных областей хирургической онкологии [18, 19]. В целом, мы считаем, что разработка и применение прогностических шкал для оценки риска развития тяжелых осложнений является важным компонентом при разработке стратегии лечения пациенток с распространенными формами рака яичников.

Заключение

Применение стандартизированного протокола кровосбе-режения и периоперационного ведения пациенток с распространенными формами рака яичников позволило нам достичь приемлемого показателя частоты тяжелых послеоперационных осложнений при выполнении обширных мультивисцераль-ных резекций. Мы считаем, что использование современных прогностических инструментов в этой категории пациенток позволит обеспечить более эффективный отбор и подготовку больных для расширенно-комбинированных вмешательств.