Нарушение мелатонинергической системы в патофизиологии диабетической энцефалопатии (обзор)

EDN: BWCGAB

Введение. Сахарный диабет (СД) — распространенное хроническое заболевание, которое характеризуется гипергликемией, вызванной либо резистентностью к инсулину, либо снижением его секреции [1]. Согласно многочисленным современным данным, в последние годы отмечается резкое увеличение заболеваемостью СД [2-4]. Данная эндокрино-патия — одна из ведущих причин смертности во всем мире, а по прогнозам Международной федерации сахарного диабета, к 2035 г. заболеваемость СД превысит значение 600 млн человек [5].

СД связан с возникновением достаточно тяжелых макро- и микрососудистых осложнений по ходу течения заболевания, включая диабетическую ретино-, нефро-, кардиомиопатию и периферическую невропатию, которые являются основными причинами летальности и снижением качества жизни у этих пациентов [2, 4]. В последние годы именно поражение центральной нервной системы (ЦНС) при СД взывает пристальное внимание со стороны исследователей

Corresponding author — Yuri V. Bykov

Тел.: +7 (962) 4430492

в связи с высокой распространенностью и тяжестью данного осложнения [2, 3, 6]. Показано, что развитие дисфункции ЦНС на фоне СД зависит от продолжительности заболевания, а также от качества гликемического контроля, но может быть только частично предотвращено экзогенной инсулинотерапией и, по мнению некоторых авторов, является необратимым процессом [6].

Согласно современным представлениям, именно диабетическая энцефалопатия (ДЭ) — наиболее распространенная форма поражения ЦНС при СД, которая характеризуется специфическими изменениями в структуре, функции и метаболическом состоянии головного мозга, вызванные длительно сохраняющейся гипергликемией, которая в конечном итоге приводит к клиническим проявлениям церебральной недостаточности [2, 3, 6]. Для ДЭ характерны электрофизиологические, структурные и нейрохимические нарушения работы головного мозга [7, 8]. Например, показано, что при ДЭ на фоне СД, в головном мозге происходит несколько структурных изменений и функций, таких как уменьшение размера гиппокампа, снижение нейрогенеза, атрофия мозговой ткани и др. [9]. Клинически ДЭ проявляется когнитивной дисфункцией, снижением обучаемости и скорости обработки информации, мнестическими расстройствами и высоким риском развития деменции [2, 7, 8]. Таким образом, ДЭ на фоне СД характеризуется медленно прогрессирующими клинически выраженными когнитивными нарушениями, сопровождающимися нейрофизиологическими и структурными нарушениями головного мозга [6].

Несмотря на большое количество исследуемых патофизиологических механизмов в развитии данного осложнения, четкий патогенез ДЭ до конца не выяснен [7]. Выдвигаются основные гипотезы, согласно которым патофизиология ДЭ в первую очередь может быть связана с глюкозотоксичностью, резистентностью к инсулину, апоптозом нервных клеток, оксида-тивным стрессом (ОС), митохондриальной дисфункцией (МД), воспалительной реакцией, отложением амилоида и нарушением нейропластичности [7, 10, 11]. В последние годы особое внимание в патогенезе ДЭ при СД уделяется именно нарушению в выработке некоторых нейромедиаторов (глутамина, ацетилхолина, дофамина) и нейропептидов [4, 6, 11]. Среди нейропептидов наиболее обсуждаемым является гормон пенальной железы — мелатонин (МЛТ), который, согласно последним научным данным, может быть задействован в патофизиологии церебральной недостаточности при СД [4]. С одной стороны, показано, что уровни МЛТ были значительно снижены у пациентов с СД как 1-го, так и 2-го типа [12]. С другой стороны, низкие уровни этого гормона является маркерами когнитивной дисфункции различного генеза, в том числе при нейродегенеративных заболеваниях и СД [13]. Таким образом, дисфункция мелатонинергической системы (МЛТС) может быть актуальным направлением в изучении патофизиологии ДЭ, тем более, что лучшее понимание лежащих в основе этих механизмов нарушения, может позволить оспорить концепцию о том, что ускоренное снижение когнитивных функций у этих пациентов является необратимым процессом [6].

Цель — провести анализ научной литературы, для выявления основных патофизиологических механизмов нарушения мелатонинергической системы в формировании диабетической энцефалопатии и обосновать возможную терапевтическую эффективность мелатонина.

Методика написания обзора . Проанализированы 50 научных работ с использованием баз данных Cochrane Library, PubMed, eLibrary.ru, Medscape. Период электронного поиска составил 2011–2023 гг. с использованием комбинации ключевых слов: « diabetes mellitus », «melatonergic system», «melatonin» и «diabetic encephalopathy». Изначально просмотрено и проанализировано 144 публикации, из которых отобрано 50 исследований, соответствующих критериям включения в обзор. Критериями включения в обзор являлись работы, изданные не позднее 2010 г. и освещающие вопросы дисфункции МЛТС только при ДЭ. Критериями исключения из обзора были работы по проблематике нарушения МЛТС при иных формах энцефалопатии (печеночной, сосудистой и др.), а также изданные ранее 2010 г.

Мелатонинергическая система и мелатонин: общая характеристика

Известно, что МЛТС регулирует множество важнейших физиологических процессов, что позволяет ей быть неотъемлемым патофизиологическим аспектом большинства заболеваний [14]. Физиология ме-латонинергической передачи сигналов выяснена только частично, но четко доказано, что основным компонентом МЛТС является гормон эпифиза — МЛТ [15]. МЛТ представляет собой нейропептид, который имеет первостепенные физиологические функции в регулировании сна, циркадных ритмов, иммунной регуляции, процессов воспаления и антиоксидантной защиты [2, 16, 17]. Помимо того, МЛТ играет ключевую роль в регуляции гомеостаза глюкозы и энергетического обмена, что может быть особенно важно в свете рассматриваемых в данной работе патофизиологических механизмов ДЭ [16, 18]. МЛТ — уникальная хронобиотическая молекула, которая не просто ограничивается указанными функциями, а имеет возможность прямого воздействия на ЦНС (нейротропный эффект) [16, 19]. Известно, что МЛТ инициирует сигнальные пути, связываясь со специфическими мелатониновыми рецепторами трех подтипов: МЛТ 1 2 3 [16, 20]. МЛТ1- и МЛТ2-рецепторы преимуществен,н,о расположены в головном мозге и других экстрапи-неальных тканях (печени, кости и сетчатке) [16, 20]. МЛТ3 рецепторы в первую очередь идентифицируется в печени, почках, сердце и жировой ткани [16, 20].

Известно, что активированные МЛТ-рецепторы как компоненты МЛТС запускают различные сигнальные и транскрипционные пути и оказывают нейро-протекторный эффект при многих заболеваниях ЦНС [16, 20]. Сам МЛТ может непосредственно проникать через гематоэнцефалический барьер и защищать от повреждения головного мозга при нейродегенера-тивных заболеваниях, травмах и гипоксических состояниях [21].

Показано, что в основе нейропротективного и про-когнитивного эффекта МЛТ могут лежать механизмы уменьшения ОС, МД и воспаления, предотвращении апоптоза нейронов и активации пути передачи сигналов инсулина [2]. В связи с этим именно данные патофизиологические процессы могут вызывать нарушения в МЛТС и дефицит выработки самого МЛТ, что и может являться одной из причин развития ДЭ [2].

Основные патофизиологические механизмы, приводящие к дисфункции мелатонинергической системы при диабетической энцефалопатии. Оксидативный стресс. ОС рассматривается как один из главных патофизиологических механизмов развития ДЭ [4, 7, 11, 22]. ОС представляет собой дисбаланс между производством активных форм кислорода (АФК) и/или активных форм азота (АФА), и параллельным снижением ферментативных и неферментативных антиоксидантных систем организма [7]. Избыточное образование АФК и/или АФА вызывает окислительное повреждение клеточных белков, липидов или ДНК, что нарушает гомеостаз внутри нейронов и в конечном итоге приводит к апоптозу клеток головного мозга [11]. Усиление ОС при СД способствует окислительному повреждению во многих областях головного мозга, в первую очередь в гиппокампе, который напрямую задействован в процессах формирования памяти [4]. Показано, что ОС провоцирует дефицит МЛТ и вызывает нарушения МЛТС, что приводит к мозговой дисфункции и клиническим проявлениям церебральной недостаточности [23, 24].

Известно также, что МЛТ — очень мощный антиоксидант, частично из-за структуры его молекулы, которая одновременно липо- и гидрофильная, поэтому может легко преодолевать все биобарьеры и накапливаться в больших количествах в субклеточных органеллах, включая митохондрии, которые являются основными местами для производства АФК [4]. В связи с этим МЛТ уменьшает проявления ОС, нейтрализуя свободные радикалы и индуцируя производство основных антиоксидантных ферментов, включая глутатионпероксидазу, глутатионредуктазу, каталазу и супероксиддисмутазу [25].

МЛТ также ингибирует экспрессию прооксидант-ных ферментов, таких как синтаза оксида азота, циклооксигеназа-2, миело- и пероксидаза и др. [26]. Ингибирование вызванной ОС активации каскада поли (АДФ-рибоза) — полимеразы — фермента, катализирующего поли-АДФ-рибозилирование, один из видов посттрансляционной модификации белков, является еще одним механизмом, с помощью которого МЛТ может улучшать вызванные высоким уровнем глюкозы изменения уровней глутамата и снижать проявления эксайтотоксичности [27].

Таким образом, нарушения в МЛТС, снижение синтеза МЛТ в результате ОС может являться триггером ДЭ, в то время как сам МЛТ обладает выраженной антиоксидантной активностью, способствуя повышению уровня антиоксидантов в мозге, снижению АФК/АФА, а также ингибированию апоптоза астроцитов, играющему важную роль в гомеостазе ЦНС [16, 28].

Митохондриальная дисфункция. «Здоровые» митохондрии имеют решающее значение для обеспечения необходимой энергии при поддержании эндогенных нейропротекторных механизмов в головном мозге, в то время как МД характеризуется нарушением работы нейронов, связанными в первую очередь с избыточной продукцией свободных радикалов на фоне ОС [29], то есть ОС еще больше усугубляет МД, что в конечном итоге ускоряет дисфункцию нейронов, нейродегенерацию и когнитивные нарушения, в том числе и при СД [29]. Показано, что проявления МД снижают концентрацию МЛТ в митохондриях, что усиливает дисфункцию МЛТС [30].

Как мы уже указывали выше, МЛТ очень легко проникает в клетки головного мозга, особенно в митохондрии, и достаточно активно участвует в митохондриальном энергетическом метаболизме, чтобы уменьшить повреждение митохондрий, вызванное ОС [31]. Некоторые исследования показали, что МЛТ может напрямую взаимодействовать с митохондриями и индуцировать выработку антиоксидантных ферментов, чтобы уменьшить повреждение окислительной дыхательной цепи, улучшить функцию митохондрий и уменьшить ОС и клеточный апоптоз [32]. Следовательно, МД может являться одной из причин нарушения МЛТС и снижения выработки МЛТ, что провоцирует развитие ДЭ, в то время как сам МЛТ способствует улучшению функций митохондрий.

Воспаление. Воспаление (а в первую очередь — нейровоспаление) может лежать в основе патогенеза когнитивного дефицита, связанного с СД [22]. Фактически хроническая гипергликемия может активировать основной воспалительный сигнальный путь транскрипционного фактора NF-κB и приводить к развитию ДЭ [33]. Показано, что именно путь NF-κB участвует в патологическом воспалении головного мозга и связан с экспрессией провоспалительных цитокинов [34]. Так, провоспалительные цитокины были повышены у пациентов с СД 2-го типа с проявлениями ДЭ, включая С-реактивный белок [35]. По данным некоторых авторов, именно низкие уровни МЛТ могут быть связаны с повышенными показателями хронического воспаления [36], следовательно, воспалительная реакция может усугублять дисфункцию МЛТС.

МЛТ имеет функцию ингибирования активации провоспалительных цитокинов в путях MAPK и NF-kB [4], а также может улучшать противовоспалительную активность, снижая, например, экспрессию циклооксигеназы-2 [37]. МЛТ ингибирует экспрессию мРНК фактора некроза опухоли α и ядерного фактора, связанного с эритроидом-2, фактора 2 (Nrf2) [9, 38, 39]. Это указывает на то, что МЛТ является эффективным противовоспалительным нейропептидом и потенциально может бороться с систематической воспалительной реакцией при СД, в то время как снижение его выработки усиливает воспалительную реакцию и дисфункцию МЛТС [40, 41]. Таким образом, ингибирование нейровоспаления со стороны МЛТ может ослаблять когнитивные нарушения, вызванные различными патологическими состояниями, в том числе и при СД [42, 43].

Нарушение активации пути передачи сигналов инсулина. Инсулин секретируется периферически β-клетками поджелудочной железы, при этом он играет важную роль в регуляции когнитивной функции [44]. Все больше данных свидетельствует о том, что передача сигналов инсулина в головном мозге необходима для поддержания физиологии нейронных клеток, улучшения обучения и памяти, снижения ОС и, как следствие, повышения выживаемости нейронов [44]. Обнаружено, что нарушение передачи сигналов инсулина имеет отношение к патофизиологическим механизмам ДЭ [44]. У пациентов с данной эндокринопатией наблюдалось снижение уровня МЛТ и функциональная взаимосвязь между низким содержанием этого нейропептида и инсулиновой недостаточностью, что указывает на то, что нарушения в пути передачи инсулина могут быть триггером дисфункции МЛТС [45].

В доклинических исследованиях авторами представлено то, что МЛТ может уменьшить нарушение нейро- и синаптогенеза в гиппокампе с сопутствующим нарушением памяти, пусковым механизмом которых являлись нарушения в пути передачи инсулина [46]. Недавно доказано, что введение МЛТ улучшает нарушения памяти у крыс с СД за счет восстановления передачи сигналов инсулина [47]. В целом это указывает на то, нарушения индукции пути передачи сигналов инсулина может вызывать дисфункцию МЛТС и что МЛТ может обладать потенциалом предотвращения когнитивных нарушений, вызванных СД [22].

Апоптоз. Апоптоз — морфологическая, запрограммированная и генетически кодируемая форма гибели клеток [6]. Апоптоз может произойти как при нормальных физиологических условиях, так и при патологических состояниях, в том числе и при СД [6]. Увеличение апоптоза играет ключевую роль в прогрессировании ряда неврологических заболеваний с когнитивным дефицитом, таких как болезни Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона и боковой амиотрофический склероз [48]. Показано увеличение уровня апоптоза в нейронах гиппокампа головного мозга, что частично отражает влияние СД на нарушения обучения и памяти, наблюдаемые у пациентов с данной эндокринопатией и экспериментальных животных [6]. Недостаточность МЛТ может быть связана с активацией процессов апоптоза, что еще больше усиливает дисфункцию МЛТС [17].

Текущие данные показывают, что МЛТ может защищать целостность и функционирование митохондрий и модулировать белки, регулирующие апоптоз, благодаря антиоксидантным и антиапоптотическим свойствам [49]. МЛТ может улучшить обучение и память у экспериментальных животных с СД 2-го типа, активируя аутофагию через путь TLR4/Akt/mTOR, тем самым подавляя нейровоспаление и апоптоз микроглии, что свидетельствует о том, что блокирование данного пути может лежать в основе противовоспалительных и антиапоптозных эффектов МЛТ [22].

Основные патофизиологические механизмы в дисфункции мелатонинергической системы при диабетической энцефалопатии и возможная эффективность мелатонина

Патофизиологический механизм	Оксидативный стресс	Митохондриальная дисфункция	Воспаление	Нарушение активации пути передачи сигналов инсулина	Апоптоз
Вовлечение в формирование ДЭ	ОС провоцирует дефицит МЛТ и вызывает нарушения МЛТС, что приводит к мозговой дисфункции	МД снижает концентрацию МЛТ в митохондриях, что усиливает дисфункцию МЛТС	Низкие уровни МЛТ связаны с повышенными показателями хронического воспаления, а воспалительная реакция усугубляет дисфункцию МЛТС	Функциональная взаимосвязь между низким содержанием МЛТ и инсулиновой недостаточностью	Недостаточность МЛТ связана с активацией процессов апоптоза, что играет ключевую роль в прогрессировании ДЭ
Эффективность МЛТ	МЛТ индуцирует производство основных антиоксидантных ферментов и ингибирует экспрессию прооксидантных ферментов	МЛТ индуцирует выработку антиоксидантных ферментов, за счет чего уменьшается повреждение окислительной дыхательной цепи и улучшается функция митохондрий	МЛТ ингибирует активацию провоспа-лительных цитокинов и улучшает противовоспалительную активность	МЛТ уменьшает нарушение нейро-и синаптогенеза, восстанавливает нарушение передачи инсулина в головном мозге	МЛТ модулирует белки, регулирующие апоптоз, за счет антиоксидантных и антиапоптоти-ческих свойств

Кроме того, МЛТ повышает уровни антиапоптотиче-ского белка Bcl-2 в головном мозге крыс с СД, что указывает на его способность стабилизировать мембраны митохондрий [50]. Интересно, что Bcl-2 играет защитную роль против развития апоптоза, регулируя окислительно-восстановительный потенциал клеток и высвобождение цитокина из митохондрий [49]. Таким образом, апоптоз может усиливать дефицит МЛТ и нарушения в МЛТС, что усиливает проявления ДЭ.

Основные патофизиологические механизмы в дисфункции МЛТС при ДЭ и возможная эффективность МЛТ, выявленные в результате анализа литературы, представлены в таблице.

Заключение. Проведенный анализ научной литературы показал, что в патогенезе ДЭ может лежать дисфункция МЛТС, в основе которой могут находиться ОС, МД, воспалительные реакции, усиление апоптоза в нейронах и нарушение в пути передачи сигналов инсулина. Данные механизмы могут быть обусловлены снижением продукции МЛТ на фоне СД. МЛТ обладает антиоксидантным и противовоспалительным эффектом, улучшает синапто- и нейрогенез, снижает проявления апоптоза. Описанные функции МЛТ могут приводить к уменьшению ДЭ при СД.

Вклад авторов: все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.