Deterioration of the liver function after open heart surgery

Поражение печени – сравнительно частая причина послеоперационных нарушений биохимических показателей ее функции [3]. При лабораторных исследованиях отмечается значительное повышение активности трансаминаз сыворотки и увеличение протромбинового времени. Большинство исследователей связывают это состояние со снижением печеночной перфузии и гипоксией [1, 7, 9]. Как следствие, возникает прогрессивная холестатическая желтуха, гипогликемия, энцефалопатия, расстройство коагуляции, прекращение окислительного фосфорилирования в митохондриях в условиях дефицита кислорода, нарушение функции мембран и синтеза белка, ионного баланса гепатоцитов [6]. Общее обезболивание, интенсивная терапия синдрома полиорганной недостаточности вызывают другую проблему – лекарственное поражение печени. К настоящему времени зарегистрировано около 1000 препаратов, обладающих способностью вызывать поражение печени, причем 40 из них могут провоцировать острую печеночную недостаточность (ОПН). Отмечено, что ОПН протекает с высокой летальностью (58,6%) [1]. Механизм действия прямых гепатотоксинов заключается в непосредственном повреждении клеточных структур, денатурации белков, активации перекисного окисления липидов. Следствием этих повреждений является некроз гепатоцитов и/или жировая дистрофия печени. [8]. Лекарственные поражения печени не имеют характерной клинической картины. Тяжесть течения варьирует от бессимптомного до тяжелого, с развитием ОПН. Таким образом, дисфункция печени у больных в раннем послеоперационном периоде является клинической проблемой, оказывающей существенное влияние на исход хирургического лечения. Это диктует необходимость дальнейшего изучения причин ее возникновения, вопросов профилактики и лечения.

Цель работы

Изучить частоту и причины возникновения нарушения функции печени у больных, перенесших операцию на сердце, провести анализ детерминант, клинической значимости этого осложнения и наметить пути профилактики.

Материал и метод

Проведено исследование, включавшее ретроспективный анализ историй болезни 663 больных, оперированных в Национальном медико-хирургическом Центре им. Н.И. Пирогова в 2008–2010 годах по поводу хронической ишемической болезни и другой патологии сердца. Операции выполняли с использованием ИК и антеградной фармако-холодовой или тепловой кровяной кардиоплегией. В зависимости от вида операции пациенты были разделены на 3 подгруппы. В подгруппу А вошли 397 (60%) больных, перенесших АКШ, в подгруппу В – 152 пациента (23%), которым проводили различные операции по поводу порока сердца, и подгруппу С составили 114 пациентов (17%), которым были выполнены комбинированные операции, сочетающие операцию на двух клапанах, реваскуляризацию миокарда и другие операции на сердце. Большинству пациентов устанавливали механический клапан. Время операций составляло от 2 часов 05 минут до 6 часов 20 минут. Время ИК – от 27 до 206 минут. Время пережатия аорты – от 16 до 147 минут. Всем больным перед

операцией определяли уровень креатинина, мочевины, глобулина, альбумина, АсАТ, АлАТ, ЛДГ, гамма-глута-милтранспептидазы (γ-ГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), общий билирубин, неконъюгированный и конъюгированный билирубин, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинфосфокиназы (КФК). Из исследования исключались пациенты с дисфункцией печени и гипербилирубинемией в предоперационном периоде. Под дисфункцией печени подразумевали гипербилирубинемию вместе с повышением печеночных ферментов, удлинение протромбинового времени (ПТ), снижение белка сыворотки (альбумина). Желтухой считали повышение уровня билирубина более 3 мг/дл. В первый день послеоперационного периода и в последующие дни проверяли уровень трансаминаз (АсАТ, АлАТ), билирубина (общего, неконъюгированного и конъюгированного), γ-ГТ, ЩФ, ЛДГ, КФК.

Из 663 оперированных больных ранний послеоперационный период осложнился нарушениями функции печени у 120. Эти больные сформировали основную группу исследования, их возраст составлял от 28 до 69 лет (средний 59 лет). Контрольную группу 120 человек отобрали из больных, у которых послеоперационный период протекал без нарушений функции печени, и которые по возрасту и видам хирургического лечения соответствовали основной группе. Таким образом, возраст больных контрольной группы составил от 44 до 68 лет (средний 57 лет). При анализе историй болезни основной и контрольной групп изучали анамнез, сопутствующую патологию, осложнения основного заболевания, особенности операции, время операции, ИК и пережатия аорты, течение и ведение послеоперационного периода, сроки возникновения осложнений, данные лабораторных и инструментальных исследований до и после операции, прослеженные в динамике, особенности лечения. Перечисленные выше сведения сопоставляли между двумя группами больных, с учетом их репрезентативности. Для оценки статистической значимости различий репрезентативных показателей использовали критерий Стьюдента (t-критерий). При t ≥ 2 различие показателей считали достоверным. Степень вероятности безошибочного прогноза составляла 95%.

Полученные результаты

Нарушение функции печени в раннем послеоперационном периоде проявлялись повышением трансаминаз (АсАТ, АлАТ) от трех и более норм, билирубина (обще-

Табл. 1. Частота нарушений функции печени в зависимости от вида оперативного лечения

Количество больных Виды операций по подгруппам Всего А В С Общее количество больных 397 152 114 663 Количество больных с осложнени- 43 47 30 120 ями абс. (%) (10,8%) (30,9%) (26,3%) (18%) Репрезентативность показателя (m) 1,6 3,7 4,1 – го – от 40 мкмоль/л и выше и конъюгированного – от 15 мкмоль/л и выше), γ-ГТ выше трех норм, ЩФ выше полутора норм, ЛДГ более полутора норм, снижением сывороточного белка (альбумина) до 30 г/л и менее. Распределение больных с нарушениями функции печени в зависимости от вида выполненных операций показано в таблице 1.

Как видно из таблицы, нарушения функции печени развилась у 120 пациентов. Их общая частота составила 18% и была выше в подгруппах В и С. Этим больным выполнялись различные операции на клапанах, стенке желудочков, комбинированные операции, включающие коррекцию порока и реваскуляризацию миокарда, в отличии от группы А, больным которой проводились операции только по реваскуляризации миокарда. Различия репрезентативных показателей оказались статистически значимыми между подгруппами А-В и А-С. (t А-В = 4,96; t А-С = 3,95). Аналогичные показатели между подгруппами В-С не показали значимых различий (t В-С = 0,83).

Для определения влияния ИК на частоту развития нарушений функции печени мы провели сравнительный анализ основных временных показателей оперативного вмешательства на открытом сердце. Продолжительность операций, время ИК и пережатия аорты в основной и контрольной группах представлены в таблице 2. Средняя продолжительность операций, среднее время ИК и зажима на аорте у больных всех трех подгрупп существенно отличались от аналогичных показателей контрольной группы. Наименьшие отличия от контрольной группы по приведенным показателям наблюдались в подгруппе «А». Однако и они имели статистически значимые различия. Причина продолжительного периода операции и соответствующего увеличения остальных показателей заключалась в возникновении осложнений со стороны

Табл. 2. Временные показатели операций и их продолжительность в подгруппах

Временные показатели операций (в минутах)		Подгруппы
		А (n = 43)	В (n = 47)	С (n = 30)	Контрольная (n = 120)
Продолжительность	Временной интервал	165–405	205–435	230–415	120–355
	Среднее время	239	277	302	206
Время ИК 103	Временной интервал	65–201	168–256	154–268	37–135
	Среднее время	96	103	117	82
Время пережатия аорты 72	Временной интервал	30–90	40–105	132	14–97
	Среднее время	75	73	83	53

сердечной деятельности, выполнения решунтирования или же в необходимости выполнения рестернотомии для остановки кровотечения. Увеличение времени операции влекло использование интрааортального ретроградного кровотока, дополнительного введения инотропов, увеличения объема перелитой крови и плазмы.

Развитие нарушений функции печени по времени после операции представлено в таблице 3.

Из таблицы видно, что в течение первых четырех суток после операции нарушения функции печени наблюдались у 55 больных. Анамнез свидетельствует, что часть этих больных (9), длительное время страдала хронической сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса, следствием чего явилось развитие стеатогепатита. У другой части (29) наряду с существующей в анамнезе хронической сердечной недостаточностью имело место существенное повышение длительности операции, что было вызвано или увеличением объема операции (протезирование двух клапанов или выполнением других сочетанных операций), или развитием осложнений во время операции в виде развития инфаркта миокарда, остановки сердца, возникновения аритмии, кровотечений. В ряде случаев (12) возникала необходимость выполнения рестернотомии. Все это значительно увеличивало время операции и утяжеляло операционную травму. Наименьшую часть (5) составили больные, которые имели отягощенный анамнез (вирусный или алкогольный гепатит).

Дисфункцию печени с пятого по четырнадцатый день после операции наблюдали у 65 больных. У них осложнение развилось в ответ на интенсивную терапию антимикробными, нестероидными противовоспалительными, антиэпилептическими, инотропными и другими препаратами. Наряду с токсическим действием лекарственных препаратов, у этих больных на развитии гепатита также оказывали влияние ишемия, операционная травма, легочная, сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность.

У 12% больных наблюдали послеоперационную желтуху. Она развивалась, главным образом, за счет повышения уровня конъюгированного (прямого) билирубина и сопровождалась повышением печеночных ферментов. Частота послеоперационной желтухи в зависимости от вида операций показана в таблице 4.

Сравнение репрезентативных показателей позволило заключить, что между подгруппами А-В и А–С имелась статистически значимая разница в количестве больных с увеличенными значениями билирубина: t для А-В = 3,6;

Табл. 4. Частота послеоперационной желтухи в зависимости от вида операций

Количество больных Виды операций по подгруппам Всего А В С Общее количество больных 397 152 114 663 Количество больных с осложнениями абс. (%) 6 19,7 22,8 11,9 Репрезентативность показателя (m) 1,2 3,2 3,9 – t для А-С = 4,1. Разница между подгруппами В и С не имела статистически значимого различия (t для В-С = 0,6). В течение первой недели после операции желтуха развивалась у 17% пациентов, обычно на 2-ой день после операции, нарастала на 4–10 день (24–40 мг/дл) и снижалась на 14–18 дни. Билирубин повышался вследствие внутрипеченочного холестаза; также повышались трансаминазы. Щелочная фосфатаза оставалась нормальной. Если повышение прямого билирубина сопровождалось повышением щелочной фосфатазы и γ-ГТ, это указывало на холестаз (5 больных). Причинами его являлись сепсис, переход на полное парентеральное питание, травма, синдром Мирризи, холелитиаз, панкреатит. Пожилые пациенты в большей степени были подвержены риску развития послеоперационной желтухи. Среди остальных факторов, также оказывающих влияние на повышение билирубина, следует указать количество протезированных клапанов, объем гемотрансфузий, хроническое венозное полнокровие печени, низкую фракцию выброса, интраоперационную гипотермию, сепсис, гемолиз, почечную недостаточность и обширную гематому.

Обсуждение полученных результатов

В нашем исследовании возникновение дисфункции печени в раннем послеоперационном периоде встретилось у 18% больных и проявлялось повышением уровня трансаминаз в крови (более трех норм) и в ряде случаев повышением уровня общего и конъюгированного билирубина. У большинства больных эти показатели нормализовались в течение 7–21 дней после операции. На повышение уровня билирубина и печеночных ферментов сыворотки у небольшого числа пациентов после открытых операций на сердце уже обращалось внимание в самых первых исследованиях. Однако ретроспективные исследования последних лет обнаружили, что эти осложнения развиваются в гораздо большем числе случаев и их частота достигает 20–26% [1, 10, 14]. Хотя дисфункции печени имеет многообразный и сочетанный характер, проведенное нами

Табл. 3. Время развития нарушений функции печени после операций на сердце

Подгруппы	Количество осложнений и время после операции										Всего
	1 сутки	2 сутки	3 сутки	4 сутки	5 сутки	6 сутки	7 сутки	9 сутки	12 сутки	14 сутки
А	5	9	4	1	2	4	11	3	1	1	43
В	4	13	4	2	4	5	8	5	2	2	47
С	4	6	3	1	4	4	5	2	1	–	30
Всего	13	28	11	4	10	13	24	10	4	3	120

исследование позволило выделить несколько основных факторов, способствующих ее развитию.

Преимущественно гипоксический гепатит . Возникал у лиц с хронической сердечной недостаточностью на фоне существовавшего ишемического стеатогепа-тита. Проявлялся резким повышением лабораторных тестов в первые дни после операции. Было характерно значительное повышение трансаминаз (более 1000 ед/ л), аналогичное повышение ЛДГ (АлАТ/ЛДГ менее 1.5) и незначительное повышение билирубина и щелочной фосфатазы. Картина напоминала вирусный гепатит. При коррекции гемодинамических нарушений через 7–10 дней происходило быстрое и полное восстановление. Пусковым моментом являлась ишемия, вызванная ИК. У умерших больных на вскрытии обнаруживали центральный некроз печеночной дольки – зона 3. В развитии гепатита после открытых операций на сердце участвуют многие факторы. В период до операции наиболее важным способствующим фактором является повышение давления в правом предсердии, отражающее степень печеночного полнокровия. Очевидно, что именно наличие тяжелой сердечной недостаточности предрасполагает к развитию ОПН после ИК. C.M. Chu и соавт. [7] подтверждают, что среди пациентов с полнокровием печени вследствие сердечной недостаточности или недостаточности трехстворчатого клапана, частота послеоперационной ОПН существенно выше. M.J. Wang и соавт. [13] выдвигают идею, что у больных с тяжелой сердечной недостаточностью в предоперационном периоде повышается давление в правом предсердии, и способность полнокровной печени выводить билирубин снижается. Эту же точку зрения разделяют и другие авторы [9, 12].

Гепатит смешанный (гипоксический + токсический). Развивался у больных с тяжелой операционной травмой, обусловленный длительной операцией, медикаментозными вливаниями, ишемией, вызванной ИК. Возникал в первые сутки после операции. Для больных с ОПН было характерно нарушение функции печени с высокой летальностью, которая определялась не повреждением печени, а вызвавшей его причиной. Печеночная дисфункция обычно возникала после сердечно-сосудистой, легочной и почечной недостаточности. Выявлялось снижение печеночной перфузии, гипоксия, лактат-ацидоз, повышение уровней сывороточных АлАТ и AсАT. Как следствие, возникала прогрессивная холестатическая желтуха, гипогликемия, энцефалопатия, расстройства коагуляции, прекращение окислительного фосфорилирования в митохондриях в условиях дефицита кислорода, нарушение функции мембран и синтеза белка, ионного баланса гепатоцитов. Другой фактор, ответственный за развитие дисфункции печени – количество перелитой крови. Послеоперационная желтуха развивалось вследствие того, что печень, подвергнутая артериальной гипотензии (шок), гипоксии, гипотермии или хроническому венозному полнокровию неспособна связать и вывести из организма билирубин, поступающий извне при обильной гемотрансфузии. В возникновении послеоперационной желтухи участвует, в основном, конъюгированный билирубин. Снижение способности печени контролировать уровень билирубина, наряду с повышением уровня непрямого билирубина вследствие гемолиза эритроцитов, объясняет высокую частоту гипербилирубинемии после операции [5, 10, 12]. Нами замечена четкая взаимосвязь между развитием желтухи и видом операции, поскольку тяжелая дисфункция печени наступала гораздо чаще после протезирования митрального клапана или протезирования нескольких клапанов, что, разумеется, требовало больше времени и объема гемотрансфузии, чем при АКШ .

Гепатит преимущественно токсический (лекарственный). Возникал на 5–9 сутки на фоне интенсивной медикаментозной терапии в послеоперационном периоде. Интенсивная фармакотерапия – обычное явление в реанимации. В то же время, тяжело больные не имеют достаточных физиологических резервов для сопротивления побочным эффектам некоторых препаратов. Лекарственный гепатит может развиться в ответ на терапию антимикробными препаратами, нестероидными противовоспалительными, антиэпилептическими и иммуносупрессивными, инотропными и другими. Сердечные препараты сопряжены со многими типами повреждения печени вследствие изменений, которые они оказывают на системный артериальный кровоток. К таким повреждениям относится: гранулематозный гепатит (квинидин, метилдопа, гидралазин), фиброз (амиодарон), острый гепатит (амиодарон, верапамил, дилтиазем, лабеталол, атенолол, пропранолол, лизиноприл, эналаприл, каптоприл, квинидин, гидралазин), хронический гепатит (метилдопа, статины), холестаз (нифедипин, хлорталидон, дизопирамид) или смешанные изменения (тиклодипин, прокаинамид). Среди антимикробных препаратов эритромицин, клиндамицин, сульфаниламиды, оксациллин, амфотерицин В, кетоконазол и нитрофурантоин обладают гепатотоксичным эффектом. Смешанное холестатическое и цитотоксическое воздействие на печень замечено у фенитоина, галотана, циклопропана. Наконец, известны случаи острого жирового гепатоза при избыточном вливании глюкозы после передозировки инсулина (гипогликемический шок). Это осложнение обратимо, если инфузия глюкозы прекращается [4].

Активный гепатит у больных с отягощенным анамнезом (наличие в анамнезе вирусного, алкогольного гепатита). Наступал на 2–3-й сутки после операции. При неактивном ХВГ в фазе интеграции под воздействием стресса, гипоксии, токсического фактора (лекарства), вероятнее всего, происходит трансформация в фазу репликации вируса гепатита, нарастает виремия, прогрессивно увеличивается вероятность некроза гепатоцитов. К жировой перестройке гепатоцитов (жировая дистрофия печени или стеатоз печени), развившейся в свое время вследствие длительного употребления алкоголя, под воздействием выше перечисленных факторов присоединяется воспалительный процесс – стеатогепатит различной

степени активности, который может протекать как с сывороточным синдромом внутрипеченочного холестаза так и без него и обычно развивался на 3–4-е сутки.

Гепатит на фоне сепсиса. При сепсисе резкий рост числа бактерий в кишечнике, транслокация бактерий и токсинов через кишечную стенку в портальный кровоток вызывают активацию купферовских клеток с выбросом цитокина, воздействующего на РНК, группы провоспали-тельных цитокинов. Купферовские клетки, увеличиваясь в размерах, ведут к частичной обструкции синусоидов. Повышаются циркулирующие уровни эндотелина, эндотелиумза-висимого фактора вазоконстрикции, вызывая сокращение постсинусоидальных сфинктеров. В результате возрастает синусоидальное сопротивление и возрастает давление в портальной системе. В норме NO оказывает малое влияние на портальный кровоток, однако это влияние, по-видимому, резко возрастает в условиях эндотоксемии и ответа эндотелия портальной системы, когда NO играет центральную роль в поддержании печеночной синусоидальной микроциркуляции. В условиях сепсиса резко уменьшается сопротивление в системе печеночной артерии и в то же время повышается в венозной системе. Происходит перераспределение регионального объема кровотока с доминированием венозной его части. Главным проявлением этого является увеличение объема крови во внутренних органах, отек и возрастающие потери в третье пространство, что в немаловажной степени способствует возникновению септической гиповолемии. Несмотря на максимальное компенсаторное расширение печеночной артерии вследствие эндотоксемии, потеря механизмов активного контроля ведет к неполной компенсации уменьшенного портального и системного кровотока. Таким образом, при сепсисе, несмотря на компенсаторные механизмы сосудистой печеночной системы, возникает относительная ишемия печени в условиях повышенного печеночного метаболизма [1, 11]. Насыщение крови кислородом при этом снижено. При гистологическом исследовании печени обнаруживали неспецифический гепатит, сопровождающийся среднезональным и периферическим некрозом. Наблюдался выраженный холестаз, в тяжёлых случаях со сгущением жёлчи внутри расширенных и пролиферирующих портальных и перипортальных жёлчных протоков [2].

Выводы

• 1.    Поражение печени является серьезным послеоперационным осложнением у больных после кардиологических операций, ее частота составила 18%, что согласуется с данными других исследований. Успешный исход во многом зависит от своевременной диагностики.

• 2.    Среди причин развития нарушений функции печени можно выделить пять – это длительная гипоксия в предоперационном периоде и интраоперационные осложнения, сопровождающиеся длительной гипоксией, сепсис, токсическое воздействие медикаментов.

• 3.    Сроки развития дисфункции печени в большой степени зависят от ее причины. Гипоксический и активный

гепатит у больных с отягощенным анамнезом проявляются в первые 1–4 дня после операции и сопровождаются быстрым нарастанием и быстрым снижением активности трансаминаз. Токсический гепатит и гепатит на фоне сепсиса наступают на 5–9 сутки, для них характерно постепенное нарастанием и постепенное снижением активности трансаминаз.

• 4    Повышение прямого билирубина и трансаминаз более чем в 5 раз указывает на повреждение гепатоцитов. Повышение прямого билирубина, сопровождающееся повышением ЩФ и γ-ГТ, указывает на холестаз. Однако дифференциальную диагностику между ин-тра- и экстрапеченочным холестазом нельзя провести, полагаясь только на ферменты. Для этого требуется проведение УЗИ желчных протоков.

• 5.    Лечение должно быть направлено на устранение причинных факторов и восстановление перфузии печени путем восполнения объема циркулирующей крови.