Нарушения липидного обмена у больных с нефротическим синдромом и методы их коррекции

Патология почек нередко приводит к гиперлипидемии, выраженность которой многократно превосходит подобные нарушения у больных с кардиоваскулярной патологией. Получены данные, доказывающие, что гиперлипидемия оказывает неблагоприятное влияние не только на сердечно-сосудистую систему, но и на течение болезней почек [1, 2]. Наиболее ярко нарушения липидного обмена выражены при формировании нефротического синдрома [3]. Нефротический синдром представляет собой гетерогенную группу заболеваний, этиопатогенез которых различен, но в клинике все они проявляются отечным синдромом, нередко достигающим степени анасар-ки, массивной протеинурией, гипопротеинемией, дислипидемией. Объединяет их то, что ведущую роль в патогенезе занимают иммун- ные механизмы. В то же время все большее внимание стали привлекать данные о важной роли не иммунных факторов прогрессирования заболевания – гемодинамических и метаболических нарушений, среди которых особое значение придается гиперлипидемии.

Нарушения липидного обмена свойственны всем больным хроническим гломерулонефритом (ХГН), а их выраженность зависит от клинического варианта течения заболевания и наличия хронической почечной недостаточности (ХПН). Они возникают на ранних стадиях развития заболевания и могут выявляться даже при ХГН с изолированным мочевым синдромом (у 24%), а при наличии артериальной гипертензии становятся более выраженными и достигают максимума развития при нефротическом синдроме и при ХПН [3].

В самом начале формирования нефротического синдрома наблюдается изолированная гиперхолестеринемия. По мере прогрессирования нефротического синдрома повышается уровень триглицеридов (ТГ) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) чаще нормально или снижено [4]. При отсутствии ремиссии выраженные липидные нарушения сохраняются месяцы и годы.

Galle J. в 1999 г. показал, что при гиперлипидемии ухудшение прогноза нефрологических больных идет по двум путям, первый из которых – ускорение гломерулосклероза и темпов прогрессирования ХПН, второй – возможное ускорение атерогенеза с развитием сердечно-сосудистых осложнений [5].

J. Moorhead и соавт. в 1982 г. была предложена теория о так называемом «нефротоксическом» действии липидов, которая состоит в том, что гиперлипидемии приводит к повреждению эндотелиальных клеток капилляров клубочков, отложению липидов в мезангии, а также стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток; фильтрующиеся в клубочках ЛПВП затем преципитируются в канальцах, индуцируя тубуло-интерстициальные процессы, склерозирование и развитие почечной недостаточности [6]. В последующем эта теория была поддержана и дополнена ведущими исследователями проблемы нарушений липидного обмена при заболеваниях почек [1, 7-10].

Изучение гиперлипидемии как одного из не иммунных факторов прогрессирования ХГН крайне актуально в связи с высокой стоимостью заместительных методов лечения ХПН.

В настоящее время основным способом лечения ХГН является активная комплексная патогенетически обоснованная терапия (КПТ), основой которой являются иммуносупрессивные препараты. Несмотря на определенные успехи применения КПТ, результаты лечения больных ХГН по-прежнему нельзя считать удовлетворительными, что влечет за собой использование «пульс-терапии» иммуносупрессорами, увеличение доз или замены используемых препаратов из-за роста числа осложнений.

Учитывая нефротоксический эффект гиперлипидемии, всегда сопровождающей нефротический синдром, а также высокий риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца у этих больных, очевидна необ- ходимость включения в состав КПТ гиполи-пидемических препаратов [11]. В настоящее время для лечения нарушений липидного обмена в терапевтической практике наиболее широкое использование получили препараты из группы ингибиторов 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзимА-редуктазы (статины) [12, 13]. На примере одного из препаратов этого класса, розувастатина, мы оценили эффективность применения статинов в комплексной терапии нефротического синдрома [14, 15].

Альтернативой может стать применение современных эфферентных методов лечения, которые успешно используются в клинике внутренних болезней [16]. Они обеспечивают сохранение и восстановление гомеостаза путем удаления экзо- или эндогенных метаболитов. Наиболее перспективным из методов эфферентной терапии является плазмосорб-ция (ПС), благодаря максимальной результативности – сочетанию эффектов гемосорбции и плазмафереза при отсутствии отрицательного влияния на гемодинамику и травматиза-цию форменных элементов крови. Одним из возможных способов усиления КПТ и коррекции гиперлипидемии является применение лечебной ПС. При ПС через углеродный сорбент экстракорпорально происходит перфузия плазмы, свойства которой положительно меняются. Применение эфферентных методов в комплексной терапии нефротического синдрома имеет большие перспективы [17]. ПС как один из них нуждается в дальнейшем научном исследовании. Требуются отработка методики, определение показаний к назначению, выработка тактики ведения больных и оценка отдаленных результатов, что явилось целью настоящего исследования.

Материалы и методы

В соответствии с поставленными задачами мы наблюдали 68 человек с нефротическим синдромом различной этиологии. В группу обследованных пациентов входили 30 (44,1%) мужчин и 38 (55,9%) женщин в возрасте от 21 до 71 года, средний возраст составлял 44,6 ± 0,9 года.

У всех пациентов причиной нефротического синдрома являлся ХГН. Стаж заболевания колебался от 2 мес. до 2 лет и в среднем составлял 5,2 ± 2,4 мес. Все пациенты имели первично-хроническую форму течения болезни, до включения в исследование не получали иммуносупрессивную терапию. Среди 68 обследованных больных ХГН диагноз был подтвержден морфологически у 43 пациентов – им была выполнена чрескожная пункционная биопсия почки с проведением иммунофлюорес-центной, электронной и иммуноэлектронной микроскопии. У 18 человек (41,9%) выявлен фокально-сегментарный гломерулосклероз, у 7 больных (16,3%) – мембранозная нефропатия, у 5 (11,6%) – фокальный пролиферативный гломерулонефрит, у стольких же – минимальные изменения, у 4 (9,3%) – мезангиопро-лиферативный гломерулонефрит, у 2 (4,65%) – мембранопролиферативный гломерулонефрит и у стольких же – Ig М-нефропатия.

При объективном обследовании у больных выявляли отеки лица, голеней, стоп, передней брюшной стенки, в 18,2% случаях отеки достигали степени анасарки. В биохимических анализах крови отмечали гипопротеинемию, ги-поальбуминемию. Гиперлипидемия в дебюте нефротического синдрома наблюдалась у 97,4% больных, а в развернутой стадии болезни – в 100% случаев. Суточная потеря белка колебалась от 2,55 до 9,2 г/сут.

После проведения обследования и уточнения диагноза идиопатического ХГН всем больным назначали КПТ по модифицированной схеме Kincaid-Smith, включавшую глюкокортикоиды в дозе 1 мг/кг сут, цитостатики (пульс-терапия циклофосфаном по 1000 мг ежемесячно в/в капельно), дезагреганты (ку-рантил в дозе 225 мг/сут), антикоагулянты (фраксипарин). В зависимости от вида проводимой терапии пациенты были разделены на 4 группы: первую группу составили 17 пациентов, которым проводили КПТ в сочетании с гиполипидемическим препаратом (розуваста-тин) в дозе 20 мг/сут; вторую – 18 больных, получавших 4-компонентную КПТ с включением 3 сеансов ПС; в третью группу вошли 12 больных, у которых применяли 4-компонентную КПТ в сочетании с розувастатином в дозе 20 мг/сут и ПС; и, наконец, четвертую составили 21 человека, получавших 4-компонентную КПТ, эта группа являлась контрольной. Все группы были сопоставимы по полу, возрасту больных и структуре нефротического синдрома. У всех оценивали динамику клинических проявлений болезни и лабораторных показателей. Критериями оценки эффективности лечения были динамика концентраций общего холестерина (ОХ), ЛПНП, ЛПВП, ТГ в плазме крови. Клинико-лабораторная динамику нефротического синдрома контролировали по уровню общего белка, альбумина, протеинурии, выраженности периферических отеков. Анализ течения заболевания проведен на момент начала лечения, на 10-, 20-, 30-й день, через 3, 6 и 12 мес.

Результаты

У пациентов 1-й группы с целью коррекции гиперлипидемии при нефротическом синдроме использовали розувастатин, который назначали в дозе 20 мг/сут в дополнение к КПТ. До начала лечения у больных 1-й группы уровень ОХ составлял 9,3 ± 1,5 ммоль/л; ТГ – 6,9±0,7 ммоль/л; ЛПНП – 7,9±0,7 ммоль/л; ЛПВП – 1,28±0,3 ммоль/л; у больных контрольной (4й) группы – 9,5±1,8; 6,8±0,6; 7,7±0,6 и 1,25±0,4 ммоль/л соответственно. На фоне терапии достоверные изменения липидного спектра крови отмечены к 20-му дню наблюдения: констатировано снижение уровня ОХ, ТГ, ЛПНП в обеих группах. В группе пациентов, принимавших розувастатин, величина этих показателей составила 7,8 ± 1,3; 5,2 ± 0,6 и 6,5 ± 0,6 ммоль/л, а в группе контроля – 8,5 ± 1,5; 5,8 ± 0,6 и 6,9±0,6 ммоль/л соответственно. Уровень ЛПВП в обеих группах достоверно не отличался от исходных показателей. К завершению 3-го мес. лечения у 78,9% пациентов 1-й группы и у 70,8% больных контрольной группы была получена клинико-лабораторная ремиссия нефротического синдрома. Концентрация ОХ, ТГ и ЛПНП в 1-й группе снизилась на 34,4; 60,9 и 36,7%, в то время как в контрольной группе данные величины составили 29,4; 52,9 и 29,9% соответственно. В группе контроля не было достоверных изменений уровня ЛПВП, при этом в 1-й группе отмечено дополнительное достоверное повышение ЛПВП с 1,28 ± 0,3 до 1,4 ± 0,5 ммоль/л. К завершению периода наблюдения показатели липидного обмена в обеих группах снизились до нормальных значений, однако нормализация в группе больных, принимавших розувастатин, произошла на 24 ± 3,7 дня быстрее, чем в группе сравнения.

Во 2-й группе пациентов, состоявшей из 18 человек, наряду с КПТ применяли ПС. Курс ПС на сорбенте «Симплекс-Ф» состоял из 3 сеансов с интервалом 2-3 дня и предшествовал началу пульс-терапии циклофосфаном. На фоне терапии с применением ПС отмечено достоверное снижение уровня ОХ с 9,6 ± 1,4 моль/л

Динамика показателей липидного обмена

Таблица 1

Показатель	Группа	ОХ, ммоль/л	тг, ммоль/л	хс лпнп, ммоль/л	ХС лпвп, ммоль/л
>s S	1-я	9,3 ± 1,5	6,9 ±0,7	7,9 ± 0,7	1,28 ±0,3
	2-я	9,6 ± 1,4	6,7 ± 1,0	8,1 ± 1,0	1,26 ±0,3
	3-я	9,4 ± 1,6	6,9 ±0,7	7,8 ±0,7	1,23 ±0,4
	4-я	9,5 ± 1,8	6,8 ±0,6	7,7 ±0,6	1,25 ±0,4
)Д о> Д ct о	1-я	8,9 ± 1,55	6,2 ± 0,6	7,4 ± 0,6	1,28 ±0,4
	2-я	7,4 ± 1,3***	5,1 ±0,9***	6,5 ± 0,9***	1,25 ±0,4
	3-я	7,3 ± 1,5***	5,0 ± 0,8***	6,4 ± 0,8***	1,24 ±0,4
	4-я	9,1 ± 1,7	6,4 ± 0,6	7,5 ± 0,6	1,26 ±0,30
=8 о ri	1-я	7,8 ± 1,3*	5,2 ±0,6*	6,5 ±0,6*	1,27 ±0,5*
	2-я	6,7 ± 1,Г**	4,6 ± 0,8**	6,0 ± 0,8**	1,28 ±0,5**
	3-я	6,2 ± 1,3***	4,4 ± 0,9**	5,4 ± 0,9**	1,27 ±0,30**
	4-я	8,5 ± 1,5*	5,8 ±0,6*	6,9 ± 0,6*	1,25 ±0,60
Д' ЕЯ о £	1-я	7,0 ± 1,1**	4,6 ± 0,6**	5,8 ± 0,6**	1,3 ±0,4**
	2-я	6,3 ± 1,0***	4,0 ± 0,7***	5,2 ± 0,7***	1,27 ±0,40***
	3-я	5,8 ± 1,0***	3,8 ± 0,9***	4,7 ± 0,9***	1,32 ±0,40***
	4-я	7,8 ± 1,3**	5,3 ± 0,6**	6,4 ± 0,6**	1,27 ±0,60**
к о S m	1-я	6,1 ±0,8***	2,7 ± 0,5***	5,0 ±0,5***	1,4 ±0,5***
	2-я	5,7 ± 0,6***	2,2 ± 0,6***	4,6 ± 0,6***	1,29 ±0,60***
	3-я	5,5 ± 0,6***	1,8 ±0,4***	4,0 ± 0,4***	1,38 ±0,40***
	4-я	6,7 ± 1,0***	3,2 ± 0,6***	5,4 ± 0,6***	1,28 ±0,50***
Ю ЕЯ О о	1-я	5,5 ± 0,8***	2,0 ± 0,4***	4,4 ± 0,4***	1,34 ±0,4***
	2-я	5,2 ± 0,4***	1,7 ±0,3***	4,0 ±0,3***	1,27 ±0,30***
	3-я	4,8 ± 0,3***	1,4 ±0,1***	3,8 ±0,1***	1,35 ±0,10***
	4-я	5,9 ± 0,5***	2,3 ± 0,5***	4,7 ±0,5***	1,27 ±0,50***
ct о	1-я	5,3 ±0,3	1,9 ±0,4	4,3 ± 0,4	1,3 ±0,4
	2-я	5,1 ±0,2	1,6 ±0,1	4,1 ±0,1	1,28 ±0,20
	3-я	4,7 ± 0,3	1,4±0,1	3,7 ±0,1	1,27±0,10
	4-я	5,8 ±0,4	2,0 ± 0,2	4,5 ± 0,2	1,28 ±0,20

* -р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001

до начала лечения до 7,4 ± 1,3 ммоль/л к 10-му дню, что соответствовало завершению курса ПС. В дальнейшем продолжилось снижение концентрации ОХ: его уровень к 20-му дню составил 6,7 ± 1,1 ммоль/л, к 30-му дню – 6,3 ± 1,0 ммоль/л, к 3-м мес. – 5,7 ± 0,6 ммоль/л, к 6 мес. – 5,2 ± 0,4 ммоль/л и к завершению наблюдения – 5,1 ± 0,2 ммоль/л. Сеансы ПС привели также к изменению уровней ТГ и ЛПНП (динамика в ходе лечения представлена в табл. 1). Уровень ЛПВП до и после проведения сеансов ПС достоверно не изменялся, составляя исходно 1,26 ± 0,03 ммоль/л, после курса ПС – 1,25 ± 0,04 ммоль/л (р >0,05), к месяцу наблюдения – 1,27 ± 0,04 ммоль/л, к 3 мес. – 1,29 ± 0,06 ммоль/л и к году – 1,28 ± 0,02 ммоль/л.

У пациентов 3-й группы применяли КПТ в сочетании с розувастатином в дозе 20 мг/сут и ПС. До начала лечения в этой группе уровень ОХ составлял 9,4 ± 1,6 ммоль/л, ТГ – 6,9±0,7 ммоль/л, ЛПНП – 7,8±0,7 ммоль/л, ЛПВП – 1,23±0,04 ммоль/л. После курса ПС уровень ОХ снизился до 7,3 ± 1,5 ммоль/л, ТГ – до 5,0 ± 0,8 ммоль/л, ЛПНП – до 6,4 ± 0,8 ммоль/л, а содержание ЛПВП существенно не изменилось и составило 1,24 ± 0,04 ммоль/л.

С 20-го дня наблюдения появились статистически значимые отличия между показателями липидного обмена у пациентов, получавших стандартную КПТ с ПС и группой больных, получавших КПТ с ПС и розувастатином. Так, к 20-му дню наблюдения продолжилось дальнейшее снижение содержания в плазме атерогенных фракций липопротеидов (табл. 1). К 3 мес. лечения концентрация ОХ в крови больных составляла 5,5 ± 0,6 ммоль/л, ТГ – 1,8 ± 0,4 ммоль/л, ЛПНП – 4,0±0,4 ммоль/л, уровень ЛПВП повысился до 1,38±0,4 ммоль/л. Достоверные отличия всех показателей между пациентами 2- и 3-й групп свидетельствуют о более ранних сроках наступления лабораторной ремиссии нефротического синдрома в 3-й группе.

Обсуждение

Важной задачей, стоящей перед врачами, занимающимися лечением нефротического синдрома, является не только купирование заболевания с помощью иммуносупрессии, но и достижение ремиссии в более короткие сроки, предупреждение развития гломерулосклероза, влекущего за собой снижение фильтрационной способности почек и формирование ХПН, а также атеросклеротического пораже- ния сосудов. Исход болезни часто зависит от видов применяемого лечения.

Применяя с целью коррекции гиперлипидемии ПС и статины, мы рассчитывали добиться коррекции нарушений липидного обмена в более сжатые сроки, чем при применении лишь КПТ, что через внутренние патогенетические механизмы должно привести к улучшению клинического течения нефротического синдрома, раннему регрессу отечного синдрома, способствуя наступлению клинико-лабораторной ремиссии заболевания.

Сравнительный анализ результатов лечения больных с нефротическим синдромом с включением розувастатина в КПТ показал более выраженную эффективность в этой группе, проявлявшуюся в динамике липидного спектра крови, сроках наступления ремиссии по сравнению с контрольной группой пациентов.

При сравнении полученных результатов лечения у больных 1- и 2-й групп наблюдения констатировано, что при использовании экстракорпорального метода раньше исчезали отеки (на 4,2 ± 0,8 дня быстрее по сравнению с группой контроля) и наступала клинико-лабораторная ремиссия. На фоне терапии с использованием ПС во 2-й группе положительная динамика липидного спектра появилась быстрее и была более выражена.

Интересна динамика лабораторных показателей у пациентов 2- и 3-й групп с 20-го дня наблюдения, когда появились статистически значимые отличия между показателями липидного обмена. Очевидно, что к положительному влиянию на клинико-лабораторную динамику экстракорпорального метода лечения добавилось гиполипидемическое действие розуваста-тина. Достоверные отличия всех показателей между пациентами 2- и 3-й групп, свидетельствующие о более ранних сроках наступления лабораторной ремиссии нефротического синдрома в 3-й группе, сохранялись до 1 года.

Положительный клинический эффект ПС в целом в группах нельзя рассматривать только как результат снижения уровня ЛП плазмы крови. Важную роль, несомненно, играет улучшение реологических свойств крови. Положительным свойством ПС является отсутствие адсорбции антиатерогенной фракции липопротеидов – ЛПВП. А в случае комбинации ПС со статинами отмечено увеличение содержания ЛПВП, что, очевидно, было обусловлено действием розувастатина, поскольку достоверно не отличалось от показателей динамики ЛПВП у пациентов 1-й группы.

Ни у одного из наблюдаемых пациентов не отмечено осложнений от экстракорпоральных процедур и применения розувастатина. Только в одном случае у пациента 1-й группы зафиксировано кратковременное повышение уровня трансаминаз, прошедшее самостоятельно и не потребовавшее коррекции дозы либо отмены препарата.

Заключение

Результаты нашего исследования показали, что розувастатин может с достаточной эффективностью использоваться для лечения вторичной гиперлипидемии у больных с нефротическим синдромом. Помимо непосредственного гиполипидемического действия, препарат за счет своих плейотропных свойств оказывает положительное влияние на другие маркеры нефротического синдрома: отеки, нарушение белкового обмена, протеинурию, сокращая тем самым сроки наступления ремиссии.

Применение ПС в комплексной терапии нефротического синдрома приводит к более раннему снижению уровня ОХ, атерогенных фракций липопротеидов, уменьшению протеинурии и наступлению клинико-лабораторной ремиссии по сравнению с группой контроля.

Настоящее исследование также демонстрирует преимущества сочетанного действия статинов и ПС перед монотерапией липидс-нижающим препаратом и ПС в комбинации с КПТ. Использование данных методов лечения для коррекции гиперлипидемии в составе комплексной терапии нефротического синдрома позволяет добиться улучшения показателей липидного обмена и ремиссии заболевания за более короткие сроки по сравнению со стандартной КПТ.

Таким образом, результаты настоящего исследования могут служить моделью эффективного терапевтического воздействия на липидный обмен, нарушение которого коррелирует с процессами атерогенеза, нефросклероза и прогрессированием хронической болезни почек.