Нарушения липидного спектра в рамках метаболического синдрома на разных этапах формирования эссенциальной артериальной гипертензии в подростковом возрасте

В последние годы все чаще приходится слышать об эпидемии метаболического синдрома (МС), распространенность которого среди детей и подростков, по разным критериям диагностики, колеблется от 0,4 до 25% [1, 2].

АГ является не только одним из маркеров данного синдрома, но и может определять его формирование [3]. В детской и подростковой популяции сформировавшийся МС встречается гораздо реже, чем его отдельные компоненты [4]. По данным L. Вarkai, G. Paragh [4], распространенность МС у детей и подростков составляет 4,2%, в то же время встречаемость его отдельных компонентов намного выше. Так, абдоминальное ожирение выявлено у 9,8– 17,9% пациентов, в зависимости от возраста и пола, повышенный уровень триглицеридов определен у 21,0– 23,4%, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) – у 18,3–23,3%, нарушение теста толерантности к глюкозе – у 0,8–1,7%, повышенный уровень АД – у 4,9–7,1% обследованных. Аналогичные данные прослеживаются и в ряде других работ [5, 6].

Первичная инсулинорезистентность (ИР) составляет патофизиологическую основу последующих метаболических нарушений. Наиболее типичными нарушениями при синдроме ИР являются нарушения липидного спектра [7]. Липопротеиды в настоящий момент рассматриваются не только как система транспорта холестерина, но и как участники в метаболизме эндотелия, моноцитов, макрофагов, лимфоцитов, внеклеточного матрикса, гладкомышечных клеток [7]. Они могут регулировать работу вторичных мессенджеров клеток, менять чувствительность к катехоламинам, инсулину, простоциклину, поэтому целесообразно исследовать не только отдельные компоненты липидного спектра, но и их сочетания, что позволит своевременно начать профилактические мероприятия по предупреждению как формирования МС в целом, так и дальнейшего прогрессирования АГ.

Цель работы: установить характер дислипидемий у подростков с ЭАГ на разных этапах ее становления и выявить их взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и показателями суточного профиля АД.

Материал и методы

Было обследовано 230 подростков с ЭАГ в возрасте от 12 до 18 лет (средний возраст – 14,9±2,0 лет), из них 166 (72%) юношей и 64 (28%) девушки. На амбулаторном этапе у всех пациентов было зарегистрировано повышение уровня АД выше 95-го перцентиля для соответствующего пола, роста и возраста не менее чем на трех врачебных приемах с интервалом 10–14 дней [8]. Средний возраст регистрации повышенного уровня АД у подростков с АГ составил 13,47±2,22 лет. Давность регистрации повышения АД у пациентов с АГ была в среднем 1,47±2,05 года. Бессимптомный характер течения АГ имели 25,2% больных. Контрольную группу составили 16 практически здоровых подростков, сопоставимых с группами наблюдения. Всем подросткам было проведено СМАД с помощью монитора АД (Schiller AG, Швейцария) по общепринятой методике [9]. Анализировали следующие параметры: средние цифры систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), среднего гемодинамического и пульсового АД во все временные интервалы. Полученные данные соотносили с показателями перцентильных таблиц показателей АД у детей и подростков в зависимости от роста, пола и возраста [8]. Индекс времени (ИВ) АД рассчитывали по проценту измерений, превышающих 95o/oo за 24 ч и отдельно для каждого времени суток: ИВ АД до 25% считался нормальным, в пределах 25–50% – рассматривался как признак ЛАГ, а выше 50% – ст. АГ.

По результатам СМАД подростки с ЭАГ были разделе- ны на три группы наблюдения: 1-я группа – пациенты с феноменом ГБХ – 68 человек (29,6%) – ИВ САД/ДАД не превышал 25%, при этом показатели “офисного” АД были выше 95-го перцентиля распределения для соответствующего возраста, роста и пола; 2-я группа – подростки с ЛАГ – 82 человека (35,6%) – ИВ САД/ДАД находился в пределах 25–50%; 3-я группа – подростки со ст. АГ – 80 человек (34,8%) – ИВ САД/ДАД был выше 50%.

Всем пациентам проводилось антропометрическое исследование с измерением массы тела и роста. Индекс массы тела (ИМТ) был рассчитан как соотношение веса в килограммах к росту в м2. Данный показатель оценивался в зависимости от возраста и пола, за основу приняты значения индекса Кетле (ИК), соответствующие критериям ИМТ (более 25 кг/м2) и ожирения (более 30 кг/м2) у взрослых [8]. У большинства подростков (79,1%) групп наблюдения масса тела была в пределах нормы. В исследование были включены 20,6% пациентов с избыточной массой тела: в группе с феноменом ГБХ данный фактор риска присутствовал в 16,3% случаях, с ЛАГ – в 12,9%, со ст. АГ – в 39,8% случаев. Пациенты с ожирением в данное исследование включены не были. На момент включения в исследование подростки с АГ не принимали гипотензивные препараты, немедикаментозные методы коррекции повышенного АД не использовались.

0тягощенная наследственность по гипертонической болезни (ГБ) фиксировалась при наличии ее у кого-либо из родителей в возрасте до 55 лет.

Курение регистрировалось, если школьник выкуривал 1 сигарету и более в неделю [8].

Уровень общего холестерина (ОХС), ХС-ЛПВП и ТГ в сыворотке крови определяли ферментативным методом на автоанализаторе FP-901 (Labsystems, Финляндия) с использованием реактивов фирмы “Biocon” (Германия). В качестве контрольного материала использовали реактивы той же фирмы. Содержание ХС ЛПОНП рассчитывали по формуле: ТГ/5х2,29, если ТГ плазмы были не более 4 ммоль/л. Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) определяли по формуле W. Friedwald [10].

Для выявления гиперлипидемий использовали критерии Национальной образовательной программы по холестерину в редакции 1992 г. (National Cholesterol Educational Program –NCEP-peds), основанных на перцентильных распределениях ОХС и ХС ЛПНП у детей и подростков [11]. Критерием гипертриглицеридемиии у подростков служили показатели ТГ, превышающие 100 мг/дл (1,1 ммоль/л) [12].

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакетов программ SAS, версия 9.1 и R версия 2.7.0. Использовались методы многомерного моделирования [13].

При описании количественных параметров использовали средние величины (Mеаn), их стандартные отклонения (SD), медиану (Mediana), верхний и нижний квартиль (Q1-Q3). Для оценки различий между количественными показателями был использован ковариационный анализ, результаты представлены в виде разницы средних между группами и ее 95% доверительные интервалы (ДИ). Использование такого показателя, как разница сред- них обусловлено тем, что ее можно поправить на другие факторы (пол, возраст), и она выражает клиническую значимость. Сравнения групп проводились на основании анализа 95% ДИ. Различия считались статистически значимыми при р=0,05 [14].

Результаты и обсуждение

Наиболее типичными нарушениями при синдроме ИР являются такие дислипидемии, как гипертриглицеридемия, снижение ХС ЛПВП, увеличение ХС ЛПНП [15], причем дислипидемии относят к наиболее ранним проявлениям МС [7]. В данном исследовании не выявлено выраженных изменений липидного спектра у подростков с ЭАГ, о чем свидетельствовали показатели его средних значений, которые представлены в таблице 1. Обращает на себя внимание незначительное повышение как средних цифр, так и медианы уровня ТГ с учетом норматива, взятого за основу в данном исследовании, у пациентов с ЛАГ и ст. АГ.

Как видно из представленной таблицы 1, межгрупповые различия были выявлены только по отношению к уровню ТГ и ХС ЛПОНП. Самые высокие средние цифры данных показателей были зарегистрированы в группе пациентов со ст. АГ (межгрупповая р=0,04 для ТГ и р=0,045 для ХС ЛПОНП).

Аналогичная картина была выявлена и при анализе разницы средних показателей липидного спектра между группой контроля и группами наблюдения с поправкой на пол и возраст (табл. 2).

Гипертриглицеридемия является одним из основных маркеров МС [16]. Она способствует понижению уровня ХС ЛПВП, образованию мелких плотных частиц ЛПНП, нарушению гомеостатической системы и реологических свойств крови [7]. В нашем исследовании клинически значимая разница средних цифр уровня ТГ в группах наблюдения по отношению к контролю с поправкой на пол и возраст была обнаружена только в группе подростков со ст. АГ.

Достоверных различий между группами наблюдения нами отмечено не было. S.R. Srinivasan et al. [17] в своих исследованиях показали, что повышенный уровень ТГ уже в детском и подростковом возрасте является прогностическим маркером формирования как АГ, так и МС во взрослой жизни. Наши данные согласуются с результатами М.К. Соболевой с соавт. [18], которые выявили у пациентов со стабильной формой ЭАГ более высокие цифры уровня ТГ, которые достоверно отличаются не только от аналогичных показателей группы контроля, но и от результатов, полученных в группе пациентов с АГ на фоне дисплазии соединительной ткани. Повышение уровня ТГ у подростков с ЭАГ было отмечено и рядом других авто-

Таблица 1

Показатели средних цифр липидного спектра в группах обследованных подростков

Показатели	Статистические параметры	Группа контроля, n=16	Группа ГБХ, n=68	Группа ЛАГ, n=82	Группа ст. АГ, n=80	Межгрупповая р
ОХС, ммоль/л	Mean(SD) Median[Q1:Q3]	4,7(0,6) 4,6[4:4,5]	4,5(0,8) 4,6[4,1:4,9]	4,7(0,8) 4,6[4,2:5,1]	4,8(0,7) 4,8[4,3:5,2]	0,06
ТГ, ммоль/л	Mean(SD) Median[Q1:Q3]	1,2(0,4) 1,1[0,8:1,5]	1,3(0,4) 1,1[1:1,6]	1,3(0,4) 1,2[1:1,5]	1,4(0,5) 1,4[1,1:1,6]	0,04
ХС ЛПНП, ммоль/л	Mean(SD) Median[Q1:Q3]	2,9(0,4) 2,7[2,7:3]	2,8(0,7) 2,7[2,4:3,2]	2,8(0,6) 2,8[2,4:3,1]	3,0(0,7) 3[2,5:3,4]	0,93
ХС ЛПВП, ммоль/л	Mean(SD) Median[Q1:Q3]	1,3(0,3) 1,3[1,1:1,5]	1,2(0,3) 1,2[1:1,4]	1,3(0,4) 1,2[1,1:1,4]	1,2(0,3) 1,1[1,1,3]	0,33
ХС ЛПОНП, ммоль/л	Mean(SD) Median[Q1:Q3]	0,5(0,2) 0,5[0,4:0,7]	0,6(0,2) 0,5[0,4:0,7]	0,6(0,2) 0,5[0,5:0,7]	0,7(0,2) 0,6[0,5:0,8]	0,045
ИА, ед.	Mean(SD) Median[Q1:Q3]	2,1(0,9) 2,1[1,8:2,9]	2,4(1,0) 2,5[2,1:3,7]	2,4(1,0) 2,5[2,2:3,3]	2,6(1,2) 2,7[2,1:3,9]	0,25

Примечание: ИА – индекс атерогенности; n – количество обследованных; p – достоверность значений.

Таблица 2

Разница средних показателей липидного спектра между группой контроля и группами наблюдения с поправкой на пол и возраст

Показатели	ГБХ-контр. (95%ДИ), р	ЛАГ-контр. (95%ДИ), р	Ст. АГ-контр. (95%ДИ), р
ОХС, моль/л ТГ, ммоль/л ХС ЛПНП, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л ХС ЛПОНП, ммоль/л ИА, ед.	–0,15(–0,6:0,3), p=0,51 0,09(–0,17:0,35), p=0,51 –0,14(–0,53:0,25), p=0,49 –0,01(–0,19:0,17), p=0,93 0,04(–0,08:0,16), p=0,51 –0,05(–0,67:0,57), p=0,88	0,03(–0,41:0,48), p=0,89 0,13(–0,13:0,38), p=0,33 –0,13(–0,52:0,26), p=0,51 0,07(–0,11:0,25), p=0,43 0,06(–0,06:0,18), p=0,33 –0,14(–0,76:0,47), p=0,65	0,2(–0,25:0,65), p=0,38 0,29(0,03:0,55), p=0,027 0,13(–0,26:0,52), p=0,51 –0,06(–0,24:0,12), p=0,54 0,13(0,02:0,25), p=0,029 0,43(–0,18:1,05), p=0,17

Примечание: р – достоверность различий с группой контроля.

ров [19, 20]. В условиях ИР избыточное поступление свободных жирных кислот в печень способствует усилению не только синтеза ТГ, но и увеличению секреции ХС ЛПОНП и аполипопротеина В [21]. В нашем исследовании самые высокие средние цифры уровня ХС ЛПОНП были обнаружены в группе пациентов со ст. АГ, о чем свидетельствовала достоверная разница средних цифр анализируемого показателя между данной группой и группой контроля с поправкой на пол и возраст, p=0,029. Отсутствие значимых изменений других показателей липидного спектра, характерных для МС, а именно, снижения уровня ХС ЛПВП – “хорошего холестерина”, увеличения уровня ХС ЛПНП – самого атерогенного, скорее всего, связано с достаточными резервными возможностями подросткового организма, небольшим стажем заболевания, что открывает перед нами большие возможности в плане коррекции липидных нарушений, используя только профилактические мероприятия по формированию здорового образа жизни, делая акцент на внедрении принципов рациональной диеты.

Определенный интерес представляют результаты ковариационного анализа, демонстрирующие наличие определенных взаимосвязей показателей липидного спектра крови с рядом факторов риска развития АГ. Так, в группе пациентов с АГ в сочетании с избыточной массой тела уровень ТГ и значения ИА достоверно выше, чем аналогичные показатели в группе подростков с нормальной массой тела. Клинически значимая разница средних цифр уровня ТГ и значения ИА между двумя этими группами составила 0,34 ммоль/л (0,15:0,53), р=0,00048 и 0,57 (0,12:1,02), р=0,012 соответственно. Наши данные согласуются с результатами многих исследований, в которых приводятся убедительные данные, что лица с избыточным весом чаще имеют дислипидемии [16, 22]. Изменение состава липидов у этих пациентов связано со снижением активности липопротеинлипазы, которая контролируется инсулином [21].

Помимо связи ожирения с нарушениями липидного спектра, мы выявили, что наличие отягощенной наследственности по ГБ по линии обоих родителей способствует увеличению уровня ТГ на 0,44 ммоль/л (0,07:0,82), р=0,02) по отношению к лицам, не имевшим данного фактора риска. При анализе литературы нам встретились исследования, в которых представлены результаты, что у нормотензивных пациентов, имеющих отягощенную наследственность по ГБ, отмечается уменьшение чувствительности к инсулину, что ведет в дальнейшем к развитию МС. Вероятно, эти нарушения обусловлены генетическими факторами [23, 24].

Курение – один из главных независимых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Существуют работы, подтверждающие, что курение способствует нарушениям липидного спектра (повышению уровня ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, снижению ХС ЛПВП) не только во взрослой, но и в детской популяции [25, 26]. В нашем исследовании данный фактор риска оказал значимое влияние только на уровень ХС ЛПВП. В группе курящих подростков уровень ХС ЛПВП был значимо ниже, чем в группе некурящих обследованных, при этом разница средних значений данного показателя между двумя этими группами составила –0,56 ммоль/л (–1,16:–0,01), р=0,045. Курение способствует неконтролируемому образованию свободных радикалов кислорода и интенсификации перекисного окисления липидов (ПОЛ), что ведет к изменениям липидного спектра крови [27].

На состояние липидного спектра крови оказывает влияние повышение уровня АД [17]. При ковариационном анализе мы обнаружили значимые взаимосвязи только между показателями уровня средних цифр ДАД во все временные интервалы и значением ХС ЛПВП. Так, при увеличении средних цифр уровня ДАД за сутки, за день и за ночь на 1 мм рт. ст. уровень ХС ЛПВП понижается соответственно на –0,04 ммоль/л (–0,08:–0,01), р=0,011; –0,04 ммоль/л (–0,07:–0,01), р=0,016 и –0,04 ммоль/л (–0,08:–0,01), р=0,018. Диастолическое АД отражает состояние периферического сосудистого сопротивления [28], а липиды являются не только маркерами МС, но одними из плазменных факторов, потенцирующих вазоконстрикторные реакции [29]. Возможно, данная взаимосвязь является отражением именно этого аспекта – с увеличением общего периферического сопротивления мы наблюдаем ухудшение эндотелиальной функции, в механизме которой липиды, в частности снижение уровня ХС ЛПВП, играют определенную роль. Не исключено, что в данной взаимосвязи определенную роль играет интенсификация процессов ПОЛ. Модифицирующий эффект вторичных продуктов ПОЛ реализуется вазоконстрикцией артериол и повышением общего периферического сопротивления [29].

Выводы

Нарушения липидного спектра при ЭАГ в подростковом возрасте начинают возникать на разных этапах формирования заболевания, но только в группе подростков со ст. АГ мы констатировали более высокий уровень ТГ и ХС ЛПОН. Большое влияние на компоненты липидного спектра оказывают такие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, как избыточная масса тела, курение, отягощенная наследственность по ГБ у родственников первой линии родства, повышение средних цифр ДАД во все временные интервалы по данным СМАД. Нарушения липидного спектра могут быть ранними маркерами как МС, так и атеросклероза, что требует проведения своевременных профилактических мероприятий, направленных на изменение образа жизни подрастающего поколения.