Нарушения репродуктивной функции и гормонального профиля у пациенток с АКТГ-секретирующими аденомами гипофиза

ACTH SEKRETSIYASI GIPOFIZ ADENOMASI BOʻLGAN BEMORLARDA REPRODUKTIV FUNKTSIYA VA GORMONAL PROFILNING BUZILISHI

Kushing sindromi (KS) ogʻir neyroendokrin patologiya boʻlib, uning asoratlari xilma- xilligi tufayli koʻp yillar davomida turli mutaxassislarning diqqat markazida boʻlib kelgan. Giperandrogenizm va hayz davrining buzilishi, masalan, amenoreya va oligomenoreya, KS ning klinik koʻrinishini toʻldiradi.

Kalit soʻzlar: Kushing sindromi; ayollar; diagnostika; gormonal profil; reproduktiv kasalliklar.

Введение: Синдром Кушинга (СК) — тяжелая нейроэндокринная патология, которая уже многие годы находится под пристальным вниманием различных специалистов — эндокринологов, нейрохирургов, кардиологов, иммунологов, ревматологов, травматологов, психиатров, радиологов — вследствие разноплановости ее осложнений [1–4]. Гиперандрогения и нарушения менструального цикла, такие как аменорея и олигоменорея, дополняют клиническую картину СК. На этом фоне относительно часто встречается бесплодие, учитывая сложные патогенетические механизмы, которые различаются в зависимости от причины гиперкортицизма [5] Заболеваемость СК составляет в среднем один новый случай на 2–3 миллиона жителей ежегодно, из них с адренальной аденомой — один на 0,6 миллиона. Эта форма СК встречается редко, но является самой частой причиной СК [2, 4]. Избыточная продукция адренокортикотропного гормона (АКТГ) может наблюдаться и при его эктопической секреции. Аменорея или олигоменорея встречается примерно у 75 % женщин в пременопаузе с СК в результате подавления секреции гонадотропина, главным образом из-за избытка глюкокортикоидов [6]. Поскольку у женщин с СК выявляют симптомы избытка андрогенов, им часто диагностируется синдром поликистозных яичников (СПКЯ). У женщин с СК наблюдаются нарушения менструального цикла (НМЦ) и симптомы/признаки гиперандрогении, фенотип, сходный с таковым при СПКЯ [7]. Нарушения цикла у таких женщин, вероятно, больше связаны со степенью избытка кортизола, чем с фактической концентрацией циркулирующих андрогенов [8]. Гиперкортизолемия может привести к нарушениям менструального цикла, бесплодию, гирсутизму и появлению акне [9].

Ожирение и резистентность к инсулину, НМЦ, а также клинические и биохимические признаки гиперандрогении являются общими признаками у женщин с СПКЯ и СК [9]. Следует также учитывать СК, возникающий в результате макроаденомы гипофиза. Следовательно, тщательный анамнез, наблюдение, физикальное обследование и эндокринные исследования позволяют различать пациентов с СПКЯ и болезнью Кушинга [9]. У женщин с СК нарушается генеративная функция и менструальный цикл, вплоть до стойкой аменореи, первичного и вторичного бесплодия. Изменения яичников при СК характеризуются в большинстве наблюдений как инволютивно-атрофические. При АКТГ-зависимом СК в ряде наблюдений выявляется склерокистозная дегенерация яичников, что предполагает возможность сочетания АКТГ-зависимого СК с СПКЯ [10]. В период ремиссии СК наблюдается восстановление менструальной функции у женщин и потенции у мужчин уже в первые 3 месяца [13].

Повторное нарушение половой функции указывает на рецидив заболевания, а у женщин — и на возможную беременность. Резкое увеличение уровня пролактина в крови не служит прогностическим критерием развития рецидива АКТГ-зависимого СК, однако может указывать на беременность [10]. Следовательно, нормализация половой функции предполагает ремиссию заболевания, тогда как ее повторное нарушение указывает на очередной рецидив АКТГ-зависимого или АКТГ-независимого СК. В настоящее время отсутствуют результаты многоцентровых рандомизированных исследований по данной проблеме, несмотря на ее высокую актуальность. Особенно это касается вопросов нарушений и восстановления фертильной функции у женщин с СК. Все вышеуказанное послужило причиной для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: оценить состояние фертильной функции и гормонального профиля у пациенток с синдромом Кушинга.

Материалы и методы: Под наблюдением в отделе нейроэндокринологии и нейрохирургии Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра эндокринологии находились по поводу СК в период с 2000 по 2019 г. 163 пациентки фертильного возраста. Средний возраст обследуемых составил 27,58 ± 3,4 года (от 17 до 49 лет), длительность заболевания — 4,2 ± 0,2 года. 20 здоровых женщин соответствующего возраста составили группу контроля. Всем больным выполнялся комплекс исследований, включавший общеклинические, биохимические и гормональные (АКТГ, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, пролактин, свободный тестостерон, кортизол крови, эстрадиол, прогестерон, инсулин) анализы. Проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних и половых органов, а также магнитно-резонансная томография (МРТ) турецкого седла и компьютерная томография (КТ) надпочечников, рентгенография органов грудной клетки, рентгеновская денситометрия позвоночника. Кроме того, у пациентов исследовали ритм секреции суточного кортизола в крови, уровень свободного кортизола в суточной моче, а также выполняли большую пробу с дексаметазоном.

Результаты: Согласно классификации Американской ассоциации эндокринологов, все пациентки с СК были распределены следующим образом: первая группа — с АКТГ-зависимым СК — 130 (79,7 %), вторая группа — с АКТГ-независимым СК — 30 (18,4 %) и третья группа — с АКТГ-эктопированным СК — 3 (1,8).

Распределение обследуемых больных СК по возрасту большинство пациенток — 124 (76 %) — находились в молодом, репродуктивном возрасте — от 20 до 44 лет.В различных репродуктивных нарушений у пациенток с СК преобладали нарушения менструального цикла и вторичная аменорея. Все эти нарушения утяжеляли общее состояние больных. Первой группы характерным на 14-й день менструального цикла было достоверное снижение базальных уровней ЛГ и ФСГ, снижение уровня овариальных гормонов (эстрадиол, прогестерон) на фоне гиперандрогенемии (свободный тестостерон, ДГЭА) и достоверное повышение уровня кортизола крови на фоне увеличения показателя АКТГ. У пациенток второй группы наблюдалась тенденция к снижению базальных уровней ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона на фоне достоверного повышения уровня кортизола крови при нормальном показателе АКТГ и гиперандрогенемии. Аналогичные показатели установлены у больных третьей группы. В табл. 4 представлены данные УЗИ половых органов у больных СК. Наиболее выраженные отклонения наблюдались в первой и третьей группах больных: гипоплазия матки, низкая толщина эндометрия, а также некоторое увеличение объема яичников. Согласно клиническим протоколам, следующим этапом диагностики СК была топическая и дифференциальная диагностика заболевания с помощью МРТ и КТ. Проведение визуализации турецкого седла позволило распределить больных следующим образом: микроаденомы (интраселлярные, диаметр < 10 мм) — 102; макроаденомы с супраселлярным ростом в пределах 10 мм — 12; в пределах 20 мм — 16; до 30 мм — 8; > 30 мм — 2 больных.

По данным КТ надпочечников диагностирована гиперплазия обоих надпочечников у 110 (84,6 %) больных с АКТГ-ЗСК, узелковая гиперплазия обоих надпочечников — у 13 (10 %), инциденталома — у 3 (2,3 %), узелковая гиперплазия одного надпочечника — у 2 (1,5 %). Не выявлено изменений у 2 (1,5 %) пациентов. Среди больных с АКТГ-НСК установлена кортикостерома у 27 (90 %), узелковая гиперплазия одного надпочечника — у 3 (10 %). У всех больных с АКТГ-Э наблюдалась выраженная гиперплазия надпочечников. 3 пациента с клинической картиной СК, нормальными характеристиками гипофиза на МРТ и двусторонней гиперплазией надпочечников были подвергнуты КТ брюшной и грудной полости. При этом обнаружены образования в легких, щитовидной железе, печени и средостении (по одному случаю), с которыми больные в последующем были направлены к онкологу для лечения.

Обсуждение: В течение последних десятилетий наблюдаются определенные изменения в популяционном составе и соматическом состоянии рожающих женщин: увеличивается возрастной порог для родов и растет число беременных старших возрастных групп, увеличивается соматическая отягощенность, частота сопутствующего метаболического синдрома, частота развития гестационного диабета и другой патологии. Указанная патология может сочетаться и даже быть следствием избыточной продукции кортизола. Под маской других заболеваний состояние гиперкортицизма может оставаться недиагностированным как до, так и во время беременности [10]. Полагают, что диагноз гиперкортицизма требует большого клинического внимания и особенно сложен при беременности в связи с изменениями в этот период гипоталамо-гипофизарно-адреналовой регуляции. Поскольку продукцию кортикостероидов в коре надпочечников обеспечивает гипофизарная секреция АКТГ, состояния гиперкортицизма разделяют на АКТГ-зависимые (связаны с его избыточной продукцией) и АКТГ-независимые. АКТГ-зависимые состояния развиваются при АКТГ-секретирующей аденоме гипофиза, реже — при эктопической продукции новообразований разной локализации [11]. Не исключено, что гендерные различия в частоте гиперкортицизма частично объясняются лучшим обследованием женщин, вынужденных раньше обращаться за помощью в связи с нарушением менструального цикла, проявлениями андрогенизации и бесплодием. Причины указанных симптомо —избыточная продукция кортизола, подавляющая функцию гонадотропного рилизинг-гормона и тем самым снижающая биосинтез эстрогенов, и продукция андрогенов при микро- и макронодулярной гиперплазии коры надпочечников.

По этим причинам нарушения менструального цикла встречаются у 75–80 % женщин с гиперкортизолемией и проявляются преимущественно олигоменореей [12].Нам представляется, что причина высокой частоты указанных нарушений у женщин может также заключаться в их репродуктивной функции: вынашивание беременностей, особенно повторных, сопровождается дополнительной стимуляцией коры надпочечников адренокортикотропным гормоном из плацентарного, то есть эктопического, источника. Эта дополнительная периодическая стимуляция может стать еще одним индуктором развития аденом.

Выводы: У пациенток с синдромом Кушинга наблюдались репродуктивные расстройства: нарушение менструального цикла — у 32,9 %, вторичная аменорея — у 20,4 %. Большая часть нарушений менструального цикла установлена в группе больных с АКТГ-зависимым синдромом Кушинга. Нарушения менструального цикла проявлялись в виде олигоменореи (30 % случаев), аменореи (35 %), полименореи (7,5 %) и вариабельности цикла (7,5 %). У пациенток с синдромом Кушинга установлено достоверное снижение базальных уровней ЛГ и ФСГ, снижение овариальных гормонов (эстрадиол, прогестерон) на фоне гиперандрогенемии (свободный тестостерон, ДГЭА) и достоверного повышения уровня кортизола крови на фоне увеличения показателя АКТГ.