Наследственные тромбофилии как риск развития ишемических инсультов у детей

Ишемический инсульт у детей является мультифакторным расстройством. Более 100 факторов риска могут привести к развитию этого опасного заболевания, наиболее часто встречаемые из них — пороки сердца, гемолитические анемии, заболевания соединительной ткани, инфекции, травмы. В настоящее время наследственные тромбофилии также рассматриваются как состояния, повышающие риск ишемического инсульта у детей в 2–7 раз больше в сравнении с популяцией [1]. На сегодня в основном упоминаются 4 точковые мутации в кандидатных генах, ответственные за повышенное тромбообразова-ние: мутации фактора V Лейден, G20210A гена протромбина, полиморфизмы С677Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазе (МТГФР) и 4G/5G в гене ингибитора плазминогена-1 (ИАП-1).

Целью данного исследования явилось изучение носительства генов, ответственных за повышенное тромбообразование у детей, перенесших ишемиче- ский инсульт, и их родителей, и оценить вклад полиморфизмов кандидатных генов тромбофилий в развитие ишемических инсультов (ИИ) в детском возрасте.

Материалы и методы исследования. В исследование включено 37 детей, перенесших ИИ, из них 19 девочек и 18 мальчиков. Средний возраст на момент исследования составил 11,1±5,3 лет. По национальному признаку: русские — 22, буряты — 10, иные — 5.

Было изучено генеалогическое древо пациентов, проведены иммунофер-ментный анализ на наличие антител к фосфолипидам (аФЛ), коагуляционнозависимые тесты на циркуляцию волчаночного антикоагулянта (ВА), исследование системы гемостаза. Для определения топики очага проводилась МРТ головного мозга. Генетическое обследование выполнялось с помощью полимеразной цепной реакцией на определение следующих полиморфизмов: фактора V Лейден, G20210A гена протромбина, С677Т МТГФР, 4G/5G гена ИАП-1.

Результаты. Средний возраст на момент первого острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу составил 10,5±5,6 лет. Ассоциация инсульта с инфекциями выявлена у 5 пациентов, с метаболическими нарушениями (АГ, ожирение, дислипидемия) — у 7, с врожденными аномалиями сосудов головного мозга — у 3%, с пороками сердца — у 2, с эпилепсией — у 1 и 17 (48,6%) детей не имели предшествующего фактора риска развития ИИ. Наиболее часто встречаемая локализация церебрального тромбоза — средняя мозговая артерия справа.

Как одну из причин развития ИИ рассматривали циркуляцию аФЛ класса IgG, при этом выявлено, что 16 (43,2%) детей имели положительные их титры, причем у 2 пациентов имело место сочетание различных видов аФЛ (табл. 1).

Таблица 1

Типы аФЛ у детей с ИИ

Типы аФЛ	n(%)
анти-β2 гликопротеин-1 (а-β2 ГП-1)	10 (27%)
антитела к кардиолипину (аКЛ)	4 (11%)
ВА	6 (16%)
сочетание аФЛ	2 (5%)

Изучение генеалогического древа показало, что 30 (81%) детей имели отягощенную наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям: I линии родства — 21 (57%), II линии родства — 20 (54%). При этом у 5 родителей и у 11 представителей II линии родства в анамнезе были тромботические случаи (табл. 2).

Таблица 2

Диагноз	Отцовская линия			Материнская линия			Итого
	Отец	Дедушка	Бабушка	Мать	Дедушка	Бабушка
Инфаркт миокарда	1	5	0	0	1	0	7
Ишемический инсульт	4	2	2	0	0	1	9
ИТОГО	5	7	2	0	1	1	16

Тромботические ситуации у родственников детей с ИИ

Как видно из таблицы 2, высокая степень отягощенности по тромбозам прослеживается по отцовской линии.

Генетическое обследование детей показало, что 32 (86,5%) обследуемых имели различные виды полиморфизмов генов тромбофилий, а 15 (40,5%) — их сочетания (табл. 3).

Таблица 3

Варианты полиморфизмов кандидатных генов тромбофилий у детей с ИИ

Вид полиморфизма	Гетерозиготный вариант	Гомозиготный вариант	Итого
4G/5G ИАП-1	14	11	25 (67,6%)
С677Т МТГФР	13	8	21 (56,7%)
Фактор V Лейден	2	0	2 (5,4%)
Фактор II G20210A	1	0	1 (2,7%)

Подобные обследования у родителей этих детей показали, что полиморфизмы генов ИАП-1 и МТГФР одинаково часто определялись как у матерей, так и у отцов (табл. 4).

Таблица 4

Варианты полиморфизмов кандидатных генов тромбофилий у родителей

Вид полиморфизма	Отец	Мать
4G/5G ИАП-1 Гетерозиготный вариант Гомозиготный вариант	17	16
	6	5
	11	11
С677Т МТГФР Гетерозиготный Гомозиготный	22	18
	4	9
	18	9
Фактор V Лейден гетерозиготный вариант	1	0

При этом отмечено, что носительство различных полиморфизмов генов тромбофилий в анамнезе у родителей не ассоциировалось с наличием каких-либо сосудистых заболеваний, но все отцы, перенесшие тромботические случаи, имели гомозиготные варианты С677Т МТГФР. Сравнительный анализ показал, что сердечно-сосудистые заболевания чаще встречались у родствен- ников II линии в семьях отцов-носителей генов тромбофилий 14 ver 1 (χ2 3,39 р=0,03).

Обследована 31 пара родственников I линии родства на полиморфизм С677Т МТГФР. В 21 семье носителем С677Т МТГФР был один родитель, в 10 семьях — оба родителя. Частота наследуемости детьми полиморфизма С677Т МТГФР составила 11 (52,3%) в семье с одним родителем-носителем и 9 (90%) в семье, где оба родителя-носителя (χ2 4,19 р=0,04). У 24 родителей встречались гомозиготные варианты данной генной мутации, 16 их детей унаследовали этот полиморфизм. В семьях, где у 13 родителей обнаружены гетерозиготные варианты, 4 детей также имели мутантный ген С677Т МТГФР. Таким образом, нами не было отмечено статистической разницы наследуемости полиморфизма С677Т МТГФР детьми между семьями с гомозиготными родителями и с гетерозиготными родителями.

Обследовано 23 семьи на полиморфизм 4G/5G ИАП-1. 7 детей унаследовали этот полиморфизм в 8 семьях, где оба родителя имели данный мутантный ген. Все дети из 15 семей с одним родителем-носителем имели данный полиморфизм. Отмечено, что частота наследуемости полиморфизма 4G/5G составила 95,7% (22 ребенка), лишь 1 ребенок не имел этой мутации, родители которого были гетерозиготными.

Мы провели сравнительный анализ факторов риска развития ИИ у детей (табл. 5).

Таблица 5

Отношение рисков развития ИИ у детей

Фактор риска	Количество n (%)	Сравниваемые группы	ОR
Мутации	7 (18,9)	Мутации ver ТФ	8,4 (χ25,05 р=0,02)
Традиционный фактор (ТФ)	1 (2,7)	–	–
аФЛ	2 (5,4)	Мутации ver аФЛ	χ23,16 р=0,07
Мутации+аФЛ	8 (21,6)	Мутации+аФЛ ver аФЛ	4,83 (χ24,16 р=0,04)
Мутации+ТФ	12 (32,4)	Мутации+ТФ ver ТФ	17,28 (χ211,29 р<0,001)

Как видно из таблицы 5, наличие полиморфизма генов тромбофилий сопровождается повышенным риском развития ИИ в детском возрасте и увеличивает его в 8 раз по сравнению с традиционными факторами.

Таким образом, на сегодня неоспоримым является то, что в развитие ИИ в детском возрасте большую роль играют тромботические состояния, такие как циркуляция аФЛ и наследственные тромбофилии, которые увеличивают риск церебрального тромбоза самостоятельно или в сочетании с иными рисками.

Наше видение на профилактику ИИ у детей как серьезного заболевания, ведущего к смертности или инвалидизации, основывается на генетическом исследовании детей в семьях с ранними тромботическими случаями. При об- наружении кандидатных генов профилактика должна осуществляться путем оптимизации питания, вакцинации против возможных инфекций и формирования здорового образа жизни. Мы не исключаем, что наличие эпизода ИИ у детей-носителей мутантных генов, ответственных за повышенное тромбооб-разование, для профилактики повторных случаев потребует в дальнейшем длительной антикоагулянтной терапии.

HEREDITARY THROMBOPHILIA AS A RISK FOR THE DEVELOPMENT

OF ISCHEMIC STROKE IN CHILDREN

Larisa V. Zhdanova

Cand. Sci. (Medicine), Buryat State University

36a Oktyabrskaya St., Ulan-Ude 670002, Russia

Lev I. Patruchev

Dr. Sci. (Biol.), Shemyakin and Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemestry, RAS 16/10 Miklukho Maklaya St., Moscow 117997, Russia