Натрийурез и проба с диувером у больных артериальной гипертонией

Конец ХХ века ознаменовался не только интенсивным развитием фундаментальных представлений об артериальной гипертонии (АГ), но и критическим пересмотром ряда положений о причинах, механизмах развития этого заболевания. Одним из основных звеньев в патогенезе АГ является дефект экскреции натрия почками [4]. Баланс натрия в организме регулируют почки. У пациентов с АГ существует длительный период латентно протекающей почечной дисфункции. Ряд исследователей полагают, что первым обнаруживаемым изменением функции почек при АГ является нарушение натрийуреза. В литературе встречаются данные, что выявить скрытые нарушения натрийуретической функции почек возможно за счет солевой нагрузки [1].

Говорить о натрийурезе и не сказать о диуретиках невозможно. Диуретики занимают важное место в лечении АГ. Их широкое применение началось более 50 лет назад. По определению, диуретики являются классом препаратов, увеличивающих количество выделяемой мочи, но в клинической практике более важное их свойство – вызывать отрицательный баланс натрия в организме [2]. Существуют многочисленные публикации об эффективности использования в схемах лечения АГ тиазидных и близких к ним диуретиков – гидрохлортиазида [5, 10] и индапамида [8]. Тем не менее, в XXI веке интерес к применению петлевых диуретиков (ПД) в лечении больных АГ возрождается. На сегодняшний день внимание исследователей привлекает петлевой диуретик пролонгированного действия – торасемид, который появился на российском фармацевтическом “рынке” в 2006 г. под названием “Диувер”. В доступной нам литературе встречаются единичные работы по изучению натрийуреза на фоне приема диувера у больных АГ [12]. Ряд авторов утверждают, что объем выделенной жидкости, а также экскреция натрия возрастают линейно в зависимости от дозы диу-вера [14]. Однако в литературе нам не встретились работы по изучению действия диувера у натрийзадерживаю-щих и натрийнезадерживающих пациентов, страдающих АГ, что и послужило стимулом к проведению данного исследования.

Цель исследования: оценить натрийуретический и гипотензивный эффекты диувера у больных артериальной гипертензией, задерживающих и не задерживающих натрий.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе Центральной клинической больницы № 1 ОАО “РЖД”, Москва. Обследовано 50 пациентов с АГ 2 и 3-й степени с отсутствием нарушения функций почек (азотвыделительной, фильтрационной, реабсорбционной и концентрационной). Средняя длительность гипертонии – 11,6±5,9 лет. В исследование вошли 40 женщин в возрасте от 37 до 70 лет (средний возраст 56,0±7,1) и 10 мужчин – от 30 до 59 лет (средний возраст – 47,5±8,8), госпитализированных для подбора антигипертензивной терапии. У 52% больных зарегистрирована 2-я степень АГ, у 48% – 3-я степень.

В исследовании использовался метод опроса, позво- ляющий косвенно судить о количестве потребляемой поваренной соли (ПС) с пищей [3]. Каждый пациент отвечал на следующие вопросы: 1. После пробы он не досаливает ли готовую пищу? 2. Досаливает или досаливает всегда? Всем обследованным проводилось биохимическое исследование крови для оценки функционального состоянии почек и уточнения электролитного, пуринового, липидного, углеводного обменов, а также оценивалась концентрационная и выделительная функции почек пробами по Зимницкому и Нечипоренко. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась по клиренсу эндогенного креатинина (метод Реберга), по Кокрофту–Гольту.

Для выявления натрийзадерживающих пациентов с АГ определялась суточная экскреция натрия с мочой, проводилась проба с солевой нагрузкой. Для этого в день поступления в стационар больным предлагалось в течение суток собирать всю выделенную мочу, в которой определялась исходная концентрация ионов натрия с помощью ионоселективного анализатора ABL800 Flex фирмы Radiometer Copenhagen. Тест с поваренной солью заключался в однократном приеме утром натощак ПС (из расчета 0,12 г на 1 кг веса), разведенной в 150 мл дистиллированной воды. После солевой нагрузки за первые сутки определялась суточная экскреция натрия в моче с помощью того же анализатора.

Для изучения эффективности мочегонных препаратов нами проведена проба с диувером, позволяющая оценить натрийурез и гидрурез у обследованных пациентов. Проба с диувером заключалась в однократном приеме препарата в дозе 10 мг утром. В последующем в первые сутки определялась суточная экскреция натрия в моче ионоселективным анализатором ABL800 Flex фирмы Radiometer Copenhagen. Исходно и через 2 ч после приема лекарственного средства измерялось артериальное давление (АД) аускультативным методом Н.С. Короткова с помощью механического мембранного тонометра BP AG1-20 Microlife Corparation [6]. Для оценки водного баланса измерялось количество выпитой и выделенной жидкости исходно, после пробы с хлоридом натрия, на фоне приема диувера.

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием программы Excel 2000 фирмы Microsoft, STATISTICA 7.0. Сравнение групп по количественному признаку осуществлялось с помощью параметрического метода (t-критерия Стьюдента) и непараметрических критериев Манна–Уитни и Колмогорова–Смирнова. Количественные данные в работе представлены в виде М±SD, где М – среднее значение, SD – стандартное отклонение среднего. Из методов многомерного статистического анализа использовали корреляционный анализ. При сравнении 2 однородных величин различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

Исходно в исследование включили больных АГ с отсутствием нарушения функции почек (азотвыделитель-ной, фильтрационной, реабсорбционной и концентрационной). По результатам пробы с ПС, из 50 обследован- ных пациентов у 10 человек (20%) исходная суточная экскреция натрия с мочой составляла менее 100 ммоль/сут, и лиц с задержкой натрия не было. При этом 12 больных (24%) – с суточным выведением натрия более 200 ммоль/сут – относились к натрийза-держивающим. В то же время среди пациентов с суточной экскрецией натрия от 100 до 200 ммоль/сут выявлено 18 (36%) человек натрийзадерживающих и 10 (20%) – натрийнезадерживающих. При оценке результата натрийуреза на 1-е сут солевой нагрузки учитывалось суммарное количество хлорида натрия, включая его исходную суточную экскрецию, солевую нагрузку в г/сут, а также внепочечные потери.

Принимая во внимание полученные результаты исходной суточной экскреции натрия с мочой и пробы с солевой нагрузкой, всех обследованных лиц разделили на 2 группы пациентов: I группа – натрийзадер-живающих – группа “натрий+” – 30 чел. (60%), и II

■ прирост диуреза прирост натрийуреза

Рис. 1. Прирост гидруреза и натрийуреза от исходных показателей на фоне пробы с “диувером”

группа – пациентов натрийнезадерживающих – группа “натрий–” – 20 чел. (40%). Группы оказались сопоставимы по полу – I гр. – 5 мужчин и 25 женщин (т.е. 16,7% и 83,3% соответственно), II гр. – 5 и 15 (25% и 75%) соответственно (р1-2>0,05) и возрасту (55,8±7,0 лет и 52,7±9,1 лет соответственно, р1–2>0,05).

Данные опроса по соблюдению солевого “режима” выявили, что среди пациентов, задерживающих натрий, преобладали лица, досаливающие готовую пищу всегда – 17 (56,7%) человек, досаливали по требованию – 13 (43,3%). Среди них не встречались больные, не досаливающие пищу. Лица “натрий–” распределились следующим образом: 4 (20%), р1–2<0,01, 10 (50%), р1–2>0,05 и 6 (30%), р1–2<0,003 соответственно. Динамика изменения натрий-уреза и диуреза на фоне пробы с диувером у пациентов I и II групп представлена в таблице 1.

У всех обследованных больных на фоне однократного приема диувера наблюдалось статистически значимое увеличение диуреза и натрийуреза. Однако у натрийне-задерживающих пациентов гидрурез в ответ на пробу с диувером был в 2,5 раза больше, чем у натрийзадержива-ющих и составил +1,3 л и +0,55 л соответственно. На-трийурез оказался в 3 раза больше у больных “натрий–”, чем в группе “натрий+” и составил +121,3 ммоль/сутки и +38,4 ммоль/сутки соответственно. У больных “натрий+” наблюдался статистически значимо (р<0,001) меньший прирост диуреза и натрийуреза в сравнении с исходными значениями, чем в группе “натрий–” (рис. 1).

Среди лиц, задерживающих натрий, у 7 (23,3%) человек прирост натрийуреза на фоне приема диувера отсутствовал, а исходная суточная экскреция натрия с мочой была более 200 ммоль/сут и составила 245,4±46,0 ммоль/ сут. Корреляционный анализ показателей в обеих группах показал положительные связи между диурезом и на-трийурезом в ответ на пробу с диувером и составил r=0,8 и r=0,7 соответственно, р<0,001.

В таблице 2 отражена реакция АД на пробу с мочегонным препаратом у больных АГ, натрийзадерживающих и натрийнезадерживающих. При проведении пробы с диувером отмечалось статистически значимое снижение систолического АД (САД) как у “натрий+”, так и у “натрий–” пациентов. Статистически значимое снижение

Таблица 1

Динамика натрийуреза и диуреза при пробе с диувером у больных АГ натрийзадерживающих и натрий-незадерживающих

Показатели	“натрий+” n=30	“натрий–” n=20
Суточная экскреция натрия исходно,	193,5±61,0	123,3±47,0
ммоль/сут Суточная экскреция натрия при пробе,	231,4±69,0**	265,2±72,0**
ммоль/сут Количество введенной жидкости исходно, л	1,77±0,4	1,5±0,36
Суточный диурез исходно, л	1,65±0,4	1,4±0,3
Количество введенной жидкости при пробе, л	1,93±0,4	1,7±0,4
Суточный диурез при пробе, л	2,2±0,5**	2,7±0,9**
Примечание: ** – уровень статистической значимости различий р<0,03 по
сравнению с исходными показателями.

Таблица 2

Динамика АД в пробе с диувером

Показатели “натрий+” n=30 “натрий–” n=20 САД исходное, мм рт. ст. 140,0±13,5 130,6±12,6 ДАД исходное, мм рт. ст. 85,5±12,2 79,2±9,0 САД после приема “диувера”, мм рт. ст. 133,3±10,7** 122,8±9,5** ДАД после приема “диувера”, мм рт. ст. 80,4±9,8 73,6±8,6** Примечание: ** – уровень статистической значимости различий р<0,05 в сравнении с исходными показателями. диастолического АД (ДАД) выявлено только у натрийне-задерживающих больных.

Обсуждение

По результатам проведенной пробы с диувером прирост натрийуреза и диуреза составил 64,5 и 33,3% соответственно, т.е. оказался в 2,0 и 2,5 раза меньше у лиц, задерживающих натрий, чем у натрийнезадерживающих пациентов. По нашему мнению, это может быть связано с тем, что у натрийзадерживающих больных, возможно, имеются скрытые канальцевые изменения. Из данных литературы известно, что в этом процессе могут иметь зна- чения нарушение ионного транспорта через клеточные мембраны канальцевого эпителия [9], врожденная или приобретенная недостаточность активных факторов переноса электролитов через мембрану, подавление ионного транспорта избытком биологически активных веществ и гормонов [7]. У обследованных нами больных при пробе с диувером также была установлена положительная корреляция между диурезом и натрийурезом. Последнее согласуется с данными В.И. Харченко и соавт. (1983), которые изучали взаимосвязи между гипотензивным и салуретическим действием внутривенно вводимого лазик-са и исходным содержанием воды, натрия и калия в организме больных ГБ [11].

По нашим данным, у больных, задерживающих натрий, в 23,3% случаев натрийурез на фоне пробы с диуве-ром отсутствовал. Следует отметить, что именно у этих лиц исходная суточная экскреция натрия с мочой превышала 200 ммоль/сут, что косвенно могло свидетельствовать об избыточном потреблении ПС в рационе [3]. Полученные результаты согласуются с мнением ряда авторов, которые считают, что успех терапии диуретиками зависит от величины ежедневного потребления хлорида натрия – чем ниже последний, тем выше эффект диуретиков [11]. Таким образом, у натрийзадерживающих пациентов наблюдалось избыточное потребление ПС; натрийуретический и диуретический эффекты диувера оказались менее выражены, чем у натрийнезадерживающих.

Существует мнение, что диета с ограничением употребления хлорида натрия потенцирует гипотензивное действие диуретиков. Еще в 1973 г. J. Parijs et al. предложили способ применения диуретиков у больных АГ на фоне умеренного ограничения натрия в диете [13]. Позже C.V.S. Ram et al. (1981) подтвердили эффективность такого подхода [15]. По данным В.И. Харченко и соавт. (1983), гипотензивный эффект ПД статистически значимо выше у больных с высоким диуретическим и натрийуретическим ответом [11].

Результаты нашего исследования согласуются с вышеописанными. В проведенной нами работе на фоне пробы с диувером только у натрийнезадерживающих пациентов регистрировалось значимое снижение как систолического, так и диастолического АД, что свидетельствовало о важной роли в его гипотензивном действии уменьшения содержания натрия и воды в организме. По результатам опроса, именно среди этих пациентов преобладали лица, ограничивающие потребление ПС.

Заключение

Таким образом, на фоне однократного приема диуве-ра в дозе 10 мг более выраженный натрийуретический, диуретический и гипотензивный эффекты наблюдаются у больных АГ, не задерживающих натрий, в сравнении с натрийзадерживающими пациентами.