Нефропротективный потенциал периоперационной инфузии смеси аминокислот при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением

Submitted 29.07.2025                       Accepted 03.02.2026               Published online 03.04.2026

ОБОСНОВАНИЕ

Кардиохирургически-ассоциированное острое почечное повреждение (ОПП) является одним из наиболее распространённых и опасных осложнений у пациентов, перенёсших операции на сердце. По данным современной мировой литературы, частота его возникновения варьирует от 8,9% до 50% в зависимости от популяции и критериев диагностики [1–3]. Особенно важно, что даже умеренно выраженное послеоперационное ОПП ассо- циировано с повышенным риском формирования хронической болезни почек (ХБП), необходимостью программного гемодиализа и увеличением отдалённой летальности [4]. Тяжёлые формы ОПП, требующие проведения заместительной почечной терапии, наблюдаются у 2–5% пациентов, но у лиц с ХБП могут достигать 15–30% [2, 3]. Внутрибольничная летальность при диализ-зависимом ОПП составляет 40–60%, и даже незначительное повышение концентрации креатинина после опера-

kV ГА

ции сопровождается 2–3-кратным увеличением риска смерти [4].

Ретроспективные исследования показывают, что развитие ОПП на фоне ХБП сопровождается увеличением госпитальной смертности в 3–8 раз по сравнению с пациентами без почечного повреждения [5]. Кроме того, для этих больных характерны увеличение эпизодов стойкой дисфункции почек, рост числа случаев повторных госпитализаций, а также более длительное пребывание в отделении реанимации. У 20–25% пациентов, перенёсших ОПП, отмечается ускоренное прогрессирование ХБП вплоть до терминальной стадии с необходимостью перехода на программный диализ [6].

Патофизиология кардиохирургически-ассоци-ированного ОПП сложна и многофакторна, включает ишемически-реперфузионное повреждение, воспаление, оксидативный стресс, гемолиз, микротромбоз и нарушения гемодинамики [5, 6]. Несмотря на значительные усилия в изучении фармакологических [6–8] и нефармакологических [9] стратегий нефропротекции, однозначного и универсального метода профилактики не существует, а клинические результаты часто бывают противоречивыми [6, 10].

В последние годы всё больше внимания уделяется ранней диагностике и профилактике ОПП, поскольку именно эти меры рассматриваются в качестве наиболее эффективного пути снижения заболеваемости и смертности [6–8]. Разработка алгоритмов ведения таких больных и мультидисциплинарный подход в реальной клинической практике демонстрируют обнадёживающие результаты, однако потребность в новых решениях сохраняется [9, 10].

Одним из перспективных направлений профилактики является использование функционального почечного резерва — способности почек увеличивать скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в ответ на метаболическую стимуляцию, например, при введении аминокислот [11]. Активация функционального почечного резерва обеспечивается за счёт вазодилятации афферентных артериол, стимуляции продукции оксида азота, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, секреции инсулина, глюкагона, простагландинов, а также подавления тубулогломерулярной обратной связи [12, 13]. У пациентов с сохранной функцией почек стимуляция функционального почечного резерва может способствовать улучшению почечной перфузии и снижению риска развития ОПП [11, 14], однако при ХБП эти компенсаторные механизмы зачастую могут быть истощены, что ограничивает адаптационный потенциал почек в условиях операционного стресса [15, 16].

Таким образом, проблема кардиохирургически-ассоциированного ОПП остаётся крайне актуальной. Любая, даже частичная оптимизация профилактики может привести к значимому снижению летальности и улучшению долгосрочного прогноза у этой сложной категории пациентов.

Цель исследования — оценить нефропротек-тивное влияние непрерывной внутривенной инфузии сбалансированной смеси аминокислот в периопера-ционном периоде у пациентов при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Рандомизированное слепое плацебоконтроли-руемое моноцентровое исследование, объединённый Post Hoc анализ.

Условия проведения исследования

Исследование проведено на базе отделения анестезиологии-реанимации и кардиохирургического отделения Университетской клинической больницы № 1 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России; Сеченовский Университет; Москва, Россия) с 26.01.2021 по 21.12.2024.

Первоначально исследование планировалось как параллельный анализ двух независимых когорт пациентов, различающихся по наличию или отсутствию ХБП. В соответствии с утверждённым протоколом первичной конечной точкой для каждой когорты являлась скорость клубочковой фильтрации как интегральный показатель функционального состояния почек.

Оценка таких бинарных показателей, как частота ОПП, основные неблагоприятные события с почками в течение 30 дней (major adverse kidney events within 30 days, MAKE 30) и др., предусматривалась в качестве вторичных конечных точек в пределах каждой когорты, однако по итогам набора пациентов и обработки данных частота развития ОПП оказалась ниже прогнозируемой, что не обеспечило достаточной статистической мощности для выявления статистически значимых различий при отдельном анализе когорт. В связи с этим был выполнен Post Hoc (в переводе с лат. — после этого ) объединённый анализ совокупной выборки.

Критерии соответствия

Критерии включения: пациенты в возрасте от 18 до 75 лет; кардиохирургическая операция с использованием искусственного кровообращения; время проведения пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии более 12 часов; наличие добровольного информированного согласия.

Критерии невключения: участие пациента в другом рандомизированном исследовании; наличие декомпенсированного сахарного диабета (кетоацидоз, гиперосмолярное состояние или HbA1c >9%), тяжёлой печёночной недостаточности (>7 баллов по Child-Pugh), острой сердечно-сосудистой недостаточности или шока любой этиологии (систолическое АД <90 мм рт. ст., признаки гипоперфузии, необходимость вазопрессорной или инотропной поддержки); беременность и кормление грудью; декомпенсированный метаболический ацидоз (pH <7,25 с метаболическим компонентом); гиперчувствительность на раствор аминокислот в анамнезе.

Критерии исключения: отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании; впервые выявленная гиперчувствительность, в том числе аллергические реакции на раствор аминокислот; подключение пациента к вено-артериальной экстракорпоральной мембранной оксигенации; декомпенсированный метаболический ацидоз.

Критерий пребывания в ОРИТ ≥12 часов обеспечивал стандартизированный мониторинг функции почек в раннем послеоперационном периоде, поскольку диагностика ОПП по KDIGO требует динамической оценки креатинина и диуреза. Наличие и стадия хронической болезни почек определялись согласно рекомендациям KDIGO 2012.

Подбор участников в группы

В рамках данного клинического исследования было рекрутировано 260 пациентов, которым впервые выполнялась плановая кардиохирургическая операция с применением искусственного кровообращения. Рандомизация пациентов проводилась независимо внутри каждой когорты пациентов, стратифицированных по наличию или отсутствию ХБП. Изначально пациенты были распределены на 4 группы методом запечатанных непрозрачных конвертов, подготовленных до начала набора участников в исследование. Для расчёта размеров выборок использовали формулу расчёта объёма выборки для сравнения двух независимых средних с поправкой на ненормальность распределе- ния и учётом потери данных [17]. Количество конвертов соответствовало рассчитанным размерам выборок: 128 конвертов для группы с интактной функцией почек, 132 — для группы с ХБП. Каждый конверт содержал обозначение группы вмешательства или контроля. Утром в день операции анестезиолог вскрывал случайно выбранный конверт: полученная информация о группе не разглашалась, что обеспечивало соблюдение принципа слепого контроля. По завершении набора и первичного анализа данных по когортам выполняли Post Hoc анализ совокупной выборки.

Описание вмешательства

В группе 1 ( n =130), именуемой в дальнейшем «основная», проводилась инфузия смеси аминокислот Аминовен 10% (Fresenius Kabi Austria GmbH, Австрия) в дозе 2 г/кг в сутки (20 мл/кг в сутки идеальной массы тела), начиная сразу после индукции анестезии и в течение первых 24 часов после операции.

В группе 2 ( n =130), именуемой в дальнейшем «контрольная», проводилась инфузия раствора плацебо — сбалансированного кристаллоидного раствора (Стерофундин; B. Braun Melsungen AG, Германия) — в эквивалентном объёме (20 мл/кг в сутки) и с теми же временными рамками инфузии.

Острое почечное повреждение и наличие ХБП определяли по критериям Международного комитета по улучшению глобальных результатов лечения заболеваний почек (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO) [18, 19], расчёт СКФ выполняли по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [20]. Все процедуры выполняли в соответствии с международными рекомендациями CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) [21].

Особенности анестезиологического пособия, искусственного кровообращения и лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии. После катетеризации лучевой артерии и обеспечения инвазивного мониторинга гемодинамики, преоксигенации 80% кислородом через лицевую маску проводили индукцию анестезии фентанилом 0,2 мг, кетамином 50 мг, мидазоламом 10 мг, пропофолом 1–2 мг/кг, рокурония бромидом 0,6 мг/кг. Поддержание анестезии обеспечивали севофлу-раном 0,8–1,5 МАК (минимальная альвеолярная концентрация), а во время искусственного кровообращения — рокурония бромидом (0,15 мг/кг), фентанилом (0,1–0,2 мг каждые 40–60 минут), инфузией пропофола (3–5 мг/кг в час). Всем пациен-

kV ГА

там с помощью наркозно-дыхательного аппарата Dr a ger Atlan A350 (Dr a gerwerk AG & Co. KGaA, Германия) проводили протективную искусственную вентиляцию лёгких в режиме принудительной вентиляции с управлением по давлению (pressure control ventilation, PCV) и следующими параметрами: фракция вдыхаемого кислорода (FiO₂) 40–50%; дыхательный объём 6–8 мл на 1 кг идеальной массы тела; положительное давление в конце выдоха (positive end-expiratory pressure, PEEP) 5–8 см вод.ст.; частота дыхания 10–14 в минуту для достижения уровня насыщения гемоглобина кислородом (сатурация, SpO₂) ≥95% и нормокапнии. При выраженной кровопотере применяли реинфузию аутокрови аппаратом XTRA (Sorin Group, LivaNova, Италия). Для принятия решения об объёме трансфузионной и гемостатической терапии применяли ротационную тромбоэластометрию ROTEM Delta (Tem Innovations GmbH, Германия).

Искусственное кровообращение проводили на аппаратах Stockert S3 и Stockert S5 (Sorin Group, LivaNova, Италия) с интегрированной приставкой-газоанализатором в реальном времени CDI500 (Terumo, США) и оксигенатором Affinity NT (Medtronic, США). Подключение искусственного кровообращения осуществляли по схеме «восходящая аорта–правое предсердие». При невозможности канюляции восходящей аорты использовали альтернативные варианты центрального подключения. Остановку кровообращения и защиту миокарда осуществляли посредством фармакохолодовой кардиоплегии раствором Кустодиола или кровяной кардиоплегии по Калафиоре (A.M. Calafiore) / методике Del Nido. Объёмную скорость перфузии выбирали в зависимости от площади поверхности тела пациента. Перфузию проводили в режиме нормо-термии или спонтанной гипотермии.

По окончании операции пациентов переводили в отделение реанимации, где им проводились интенсивная терапия, мониторинг витальных функций и лабораторный контроль. Проводили коррекцию нарушений электролитного баланса и кислотно-основного состояния, поддержание нормогликемии. Заместительную почечную терапию проводили при помощи аппарата Prismaflex (Baxter International Inc., Швеция) сета ST 150 (Baxter International Inc., Швеция) в режиме вено-венозной ультрагемодиафильтрации (continuous venovenous hemodiafiltration, CVVHDF) с использованием предилюции и антикоагуляции нефракционированным гепарином.

Исходы исследования

Основной исход исследования: оценка эффекта инфузии аминокислот на СКФ, определённую по формуле CKD-EPI.

Дополнительные исходы исследования: степень тяжести и длительность эпизода ОПП; MAKE 30; показатели функции почек (динамика СКФ, объём диуреза, потребность в диуретической терапии, необходимость проведения заместительной почечной терапии, BUN/Сr в биохимическом анализе крови); а также длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии; срок госпитализации.

Методы регистрации исходов. Диагностику и стадирование ОПП проводили в соответствии с критериями KDIGO на основании динамики концентрации сывороточного креатинина и объёма диуреза. Тяжесть ОПП классифицировали по стадиям KDIGO (1–3), а длительность ОПП определяли как количество суток от момента установления диагноза до восстановления функции почек или выписки пациента. Функциональное состояние почек оценивали по скорости клубочковой фильтрации, рассчитываемой по формуле CKD-EPI, на основании серийных измерений сывороточного креатинина в периоперационном и раннем послеоперационном периоде. Объём диуреза (мл/сут) регистрировали ежедневно на основании данных мониторинга в отделении реанимации и медицинской документации. Потребность в диуретической терапии фиксировали как бинарную переменную (назначение/отсутст-вие назначения). MAKE 30 — комбинированная конечная точка, включающая смерть, необходимость в заместительной почечной терапии или снижение СКФ ≥25% от исходного уровня в течение 30 дней после операции. Соотношение BUN/Cr рассчитывали как отношение концентрации азота мочевины крови (blood urea nitrogen, BUN) к концентрации сывороточного креатинина (Cr), определяемых стандартными биохимическими методами в каждой контрольной точке послеоперационного периода. Необходимость проведения заместительной почечной терапии определяли по клиническим пока- заниям в соответствии с принятыми локальными протоколами интенсивной терапии; дополнительно регистрировали факт проведения и длительность заместительной почечной терапии. Сбор данных осуществляли проспективно в ходе стационарного лечения с последующей верификацией по первичной медицинской документации, что обеспечивало полноту и сопоставимость оценки всех вторичных исходов.

Статистические процедуры

Методы статистической обработки. Статистическую обработку данных проводили в Python 3.12 с использованием следующих библиотек: pandas, numpy, statsmodels, scikit-learn. Для проверки гипотезы о нормальности распределения выборки использовали тест Шапиро–Уилка. При проверке статистических гипотез критический порог значимости установлен на уровне 0,05. Для описания полученных результатов исследования использованы следующие характеристики: медиана (Ме), межквартильный размах (Q1; Q3), 95% доверительный интервал (95% ДИ), среднее значение (M) и стандартное отклонение (SD). Для проверки гомогенности дисперсий использовали тест Левена. Значимость различий до и после лечения в одной группе определяли при помощи парного критерия Вилкоксона. Значимость различий величин в двух независимых группах при неправильном распределении проверяли при помощи U-критерия Манна–Уитни. Анализ категориальных переменных проводили с помощью теста хи-квадрат или z-теста. Для сравнения частоты развития осложнений между группами применяли точный критерий Фишера. При нечувствительности точного критерия Фишера, например, из-за малого размера выбор- ки, применялся z-test. Для анализа динамики СКФ в периоперационном периоде использовали метод обобщённых оценочных уравнений (generalized estimating equations, GEE). Для оценки риска множественной ошибки первого рода (family-wise error rate, FWER) был рассчитан показатель для всех связанных исходов (частота ОПП, тяжёлые формы ОПП, длительность ОПП, СКФ, MAKE 30). При уровне значимости α=0,05 и пяти сравнениях FWER составил около 22,6% (1-0,955) без применения поправок. Для ограничения этого риска использована поправка Холма–Бонферрони, которая позволяет контролировать FWER на уровне ≤5% для подтверждения корректности полученных результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование выборки

Подробная схема рандомизации и распределения пациентов представлена на рис. 1.

Характеристики выборки

Основные демографические параметры, наличие сопутствующей патологии, предоперационные функции почек, в том числе степень тяжести ХБП, а также объём оперативного вмешательства в группах не различались (табл. 1, 2).

Пациенты кардиохирургического профиля в возрасте от 18 до 75 лет ( n =533)

• •    Отказ от участия в исследовании ( n =24)

<---■ • Участие в других исследованиях ( n =81)

• •    Не соответствуют критериям включения ( n =128)

w ---------------------------------------------

Соответствуют критериям включения ( n =300)

Группа с интактной функцией почек ( n =150)

Группа с хронической болезнью почек ( n =150)

• •    Развитие кардиогенного шока в интраоперационном периоде с последующей потребностью в веноартериальной экстракорпоральной мембранной оксигенации ( n =3)

• •    Впервые выявленная аллергическая реакция ( n =1)

• •    Отказ от участия в исследовании ( n =8)

• •    Другие причины ( n =10)

  1_______ t

  
  

  5> Рандомизация

  

  Контрольная группа ( n =64)

  Основная группа ( n =66)

  
  

Основная группа ( n =64)

• •    Развитие кардиогенного шока в интраоперационном периоде с последующей потребностью в веноартериальной экстракорпоральной мембранной оксигенации ( n =3)

• •    Впервые выявленная аллергическая реакция ( n =1)

“I • Отказ от участия в исследовании ( n =9)

• •    Другие причины ( n =5)

Контрольная группа ( n =66)

T

Статистический Post Hoc анализ обобщённых групп ( n =260)

Рис. 1. Рандомизация пациентов.

Таблица 1

Предоперационные характеристики пациентов в исследуемых группах

Показатели	Группа		р
	Инфузия аминокислот	Контроль
Возраст, сред., лет, Me [IQR]	59 [46; 66]	59 [46; 65]	0,746
Мужской пол, n (%)	87 (66,9)	82 (63,1)	0,603
Индекс массы тела, М±SD	26,6±3,9	27±4,4	0,483
Сахарный диабет, n (%)	19 (14,6)	20 (15,4)	0,862
Артериальная гипертензия, n (%)	88 (67,7)	94 (72,3)	0,417
Фибрилляция предсердий, n (%)	23 (17,7)	20 (15,4)	0,738
Фракция выброса, %, Me [IQR]	58 [52; 63]	58,5 [52; 63]	0,976
Хроническая сердечная недостаточность (NYHA), n (%)	94 (72,3)	93 (71,5)	0,890
Лёгочная гипертензия, n (%)	91 (70)	86 (66,2)	0,506
Предоперационная функция почек
Скорость клубочковой фильтрации, мл/1,73 м2 в мин, М±SD	74,6±16,7	76,2±17,9	0,528
Креатинин, мкмоль/л, Me [IQR]	89,5 [80,2; 101,8]	92 [80; 102]	0,850
Клиренс креатинина, мл/1,73м2 в мин, Me [IQR]	81 [66; 96,8]	83,5 [67; 97,5]	0,440
Мочевина, ммоль/л, Me [IQR]	5,7 [4,8; 7]	5,8 [4,9; 7,1]	0,646
Объём диуреза, мл/сут, Me [IQR]	1960 [1700; 2200]	1900 [1700; 2100]	0,595
Потребность в фуросемиде, n (%)	16 (12,3)	14 (10,8)	0,698
Потребность в верошпироне, n (%)	32 (24,6)	30 (23,1)	0,771
Потребность в торасемиде, n (%)	15 (11,5)	19 (14,6)	0,462
Стадия хронической болезни почек, n (%)
I	5 (3,8)	6 (4,6)	0,758
II	34 (26,2)	35 (26,9)	0,888
IIIA	21 (20,8)	21 (19,2)	0,756
IIIБ	6 (4,6%)	4 (3,1)	0,519

Примечание . NYHA — функциональная классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца.

Таблица 2

Характеристика хирургического пособия в исследуемых группах

Операция	Группа, n (%)		р
	Инфузия аминокислот	Контроль
Аортокоронарное шунтирование, маммарокоронарное шунтирование с искусственным кровообращением:	30 (23,08)	32 (24,62)	0,884
• на одном клапане сердца	48 (36,92)	52 (40)	0,702
• на двух и более клапанах	10 (7,69)	9 (6,92)	0,812
• на восходящей аорте	33 (25,38)	28 (21,54)	0,464
• другие	9 (6,92)	9 (6,92)	1

В ряде современных исследований показатели интра- и раннего послеоперационного периода, включая длительность операции и искусственного кровообращения, объём кровопотери и гемотрансфузий, концентрацию лактата, продолжительность искусственной вентиляции лёгких, а также необходимость вазопрессорной и инотропной поддержки, рассматриваются как значимые предикторы развития ОПП у кардиохирургических пациентов

[22, 23]. Статистически значимых различий в особенностях течения интраоперационного и раннего послеоперационного периода между группами не выявлено (Приложение 1).

Основные результаты исследования

Частота ОПП в основной группе составила 18,5%, тогда как в группе контроля — 29,2% (отношение шансов, ОШ, 0,55; 95% ДИ 0,31–0,98; p =0,042).

клиническая;

оактика

Том 17 № 1

Кроме того, длительность ОПП была значимо ниже в группе пациентов, получавших инфузию раствора аминокислот: Ме 3 суток [3; 4] по сравнению с 5 [4; 6] в группе контроля ( p =0,0006). Особое внимание заслуживает снижение частоты тяжёлых форм ОПП (II и III стадии): в основной группе — у 6,2% пациентов, в контрольной — у 17,7% ( p =0,0041).

При анализе комбинированной частоты неблагоприятных почечных исходов (MAKE 30) выявлены статистически значимые различия между группами. В основной группе MAKE 30 зарегистрирован в 13,5% (17/126) случаев, в группе сравнения — в 24,4% (31/123) (OШ 0,48; 95% ДИ 0,25–0,90; p =0,023).

При оценке функциональных характеристик почек обнаружено, что у пациентов, получавших инфузию аминокислот, отмечено значимо более благоприятное состояние в послеоперационном периоде (день 0 — день выписки) по сравнению с контрольной группой. В частности, СКФ у данной категории пациентов составила 79 [61; 93] мл/1,73 м2 в минуту, что статистически значимо превышало аналогичный показатель в группе сравнения — 72 [55; 86] мл/1,73 м2 в минуту (p <0,00001). Концентрация сывороточного креатинина была ниже в основной группе: 87 [75; 104] против 95 [80; 111,5] мкмоль/л в контрольной группе (p <0,00001). Клиренс креатинина также был выше в основной группе — 83 [65; 103] мл/мин против 80 [63; 96,5] в группе сравнения (p=0,0006), подтверждая положительное влияние аминокислотной инфузии на сохранение функционального состояния почек (рис. 2).

Рис. 2. Функциональные характеристики почек (Me, [IQR]) у исследуемых групп в периоперационном периоде: динамика скорости клубочковой фильтрации ( а ); динамика клиренса креатинина ( б ).

Дополнительные результаты исследования

Для анализа динамики СКФ в периопераци-онном периоде применяли модель обобщённых уравнений оценивания. Модель показала статистически значимое взаимодействие «группа х время» [Wald х² (5)=55,12; Р =1,23 х 10^-10], что свидетельствует о различии траекторий СКФ между группами. При сопоставимой исходной СКФ до операции ( p =0,468) в группе вмешательства отмечалось более высокое значение СКФ в раннем послеоперационном периоде: день 0 (∆ +11,0 мл/1,73 м² в минуту; p =0,000073), день 1 (∆ +10,8; p =0,000383), день 2 (∆ +10,0; p =0,00131). К 7-м суткам и к выписке межгрупповые различия нивелировались ( p =0,781 и p =0,427 соответственно).

В ранние сроки после операции в основной группе отмечались более высокие значения СКФ по сравнению с контрольной, что указывает на благоприятное влияние проводимой терапии, однако данный эффект носил временный характер: к 7-м суткам и на момент выписки различия между группами статистически значимой разницы не имели, что свидетельствует о постепенном нивелировании эффекта в динамике наблюдения (графически GEE-анализ динамики СКФ изображён на рис. в Приложении 2).

Содержание мочевины как одного из основных маркеров белкового катаболизма и функции почек в послеоперационном периоде (день 0 — день выписки) был ниже в основной группе — 7,19 [5,78; 9,31] ммоль/л против 7,9 [6,2; 10,29] в контрольной ( p =0,0002), что подтверждает метаболическую безопасность использования данного метода нефропротекции. При анализе отношения азота мочевины крови к креатинину (BUN/Cr)

в раннем послеоперационном периоде выявлены лишь минимальные и транзиторные различия между группами. В день операции медианное значение BUN/Cr было несколько выше в группе инфузии аминокислот — 39,9 [32,7; 47,9] против 36,1 [31,5; 44,3] в контрольной группе ( p =0,028), однако уже в первые и вторые сутки послеоперационного периода статистически значимых различий между группами не отмечалось: день 1 — 42,5 [34,5; 52,3] против 41,5 [34,0; 49,0] ( p =0,356); день 2 — 42,8 [35,8; 52,6] против 44,2 [35,2; 52,4] соответственно ( p =0,989). Объём диуреза в послеоперационном периоде (день 0 — день выписки) был значительно выше в основной группе: 2100 [1800; 2600] мл/сут против 1900 [1700; 2235]; p <0,00001 (рис. в Приложении 3).

При анализе диуретической терапии в раннем послеоперационном периоде её применение оставалось достаточно частым в обеих группах. При оценке применения фуросемида в динамике частота приёма была существенно ниже в группе, получавшей инфузию аминокислот (рис. 3).

Для контроля риска ошибки первого рода при множественном сравнении связанных конечных точек (СКФ, частота ОПП, частота тяжёлых форм ОПП, длительность ОПП и MAKE 30) была применена поправка Холма–Бонферрони (Holm–Bonferroni). После коррекции статистическая значимость сохранялась для динамики СКФ — p_Holm=0,0005), для длительности острого повреждения почек — p_Holm=0,0024, для частоты тяжёлых форм ОПП (II–III стадия) — p_Holm=0,0123, для комбинированной конечной точки MAKE 30 — p_Holm=0,046, для общей частоты ОПП — p_Holm=0,042.

Рис. 3. Динамика применения фуросемида в исследуемых группах в периоперационном периоде.

Потребность в заместительной почечной терапии составила 2,3% в основной группе и 3,8% — в контрольной без статистически значимых различий между группами ( p =0,473). Аналогично продолжительность заместительной почечной терапии существенно не различалась.

Тридцатидневная летальность оказалась низкой и сопоставимой между группами: 0,8% в основной и 2,3% в контрольной ( p =0,314). Кроме того, отмечено статистически значимое сокращение времени госпитализации в основной группе — 19,5 [15; 25] суток против 21 [17; 28] в группе сравнения ( p =0,015), а также меньшая длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии: 23 [21; 29,8] часа против 24 [22; 46] соответственно ( p =0,046) (табл. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме результатов исследования

Настоящее исследование демонстрирует, что внутривенная инфузия сбалансированной смеси аминокислот в дозе 2 г/кг в сутки в течение первых 24 часов с момента индукции анестезии снижает частоту ОПП у пациентов, подвергшихся кардиохирургическим вмешательствам с искусственным кровообращением. Кроме того, у пациентов, получавших аминокислоты, наблюдали значимо меньшую продолжительность ОПП, а также снижение частоты более тяжёлых форм.

Интерпретация результатов исследования

Полученные результаты согласуются с данными исследования M. Kazawa и соавт. [24], в котором у пациентов, перенёсших хирургическое вме- шательство на восходящей аорте, внутривенное введение раствора аминокислот Amiparen (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc., Naruto, Tokushima, Япония) в дозе 20 г 3 раза/сут в течение до 3 дней также приводило к снижению частоты ОПП (30,3% против 56,2%; p=0,04) и увеличению диуреза (2420 мл против 1865 мл; p=0,049), несмотря на отсутствие различий в концентрации креатинина сыворотки.

Наиболее масштабное многоцентровое исследование PROTECTION [25], включившее 3511 пациентов, подвергшихся плановой кардиохирургии, также подтвердило нефропротективный эффект аминокислотной инфузии. В этом исследовании применялся препарат Isopuramin 10% (Fresenius Kabi Austria GmbH, Австрия) в дозе до 100 г/сут (2 г/кг идеальной массы тела) с продолжительностью инфузии от 24 до 72 часов. Было показано снижение частоты ОПП (26,9% против 31,7%; ОР 0,85; 95% ДИ 0,77–0,94; p =0,002), однако потребность в заместительной почечной терапии, показатели длительности госпитализации между группами статистически не различались. Наша работа также продемонстрировала снижение как частоты, так и тяжести ОПП, при этом снижения потребности и продолжительности заместительной почечной терапии не наблюдалось. В предыдущих исследованиях использовались растворы аминокислот, такие как Aminoparen и Isopuramin, не зарегестрирован-ные в Российской Федерации. В настоящем исследовании применялся Aминовен 10%, обладающий сопоставимым аминокислотным составом.

Помимо снижения частоты и тяжести ОПП, важным клиническим наблюдением настоящего

Таблица 3

Клинические и почечные исходы у пациентов исследуемых групп

Исходы	Группа, n (%)		р
	Инфузия аминокислот	Контроль
Возникновение ОПП	24 (18,5)	38 (29,2)	0,042
ОПП 1 (KDIGO)	16 (12,3)	15 (11,5)	0,848
ОПП 2 (KDIGO)	5 (3,8)	16 (12,3)	0,012
ОПП 3 (KDIGO)	3 (2,3)	7 (5,4)	0,197
Длительность ОПП, дни, Me [IQR]	3 [3; 4]	5 [4; 6]	0,0018
Потребность в ЗПТ	3 (2,3)	5 (3,8)	0,473
Длительность ЗПТ, ч, Me [IQR]	34 [27,5; 41,5]	70 [46; 73]	0,143
30-дневная летальность	1 (0,8)	3 (2,3)	0,314
Время госпитализации, дни, Me [IQR]	19,5 [15; 25]	21 [17; 28]	0,015
Время пребывания в ОРИТ, ч, Me [IQR]	23 [21; 29,8]	24 [22; 46]	0,046

Примечание . ОПП — острое повреждение почек; ЗПТ — заместительная почечная терапия; KDIGO — Международный комитет по улучшению глобальных результатов лечения заболеваний почек; ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии.

kV ГА

исследования стало значимое улучшение функциональных показателей работы почек в группе пациентов, получавших инфузию аминокислот. Средние значения СКФ у пациентов основной группы были значимо выше по сравнению с контролем (например, 79 [61–93] мл/1,73 м² в минуту против 72 [55–86]; p <0,00001), что свидетельствует об активации функционального почечного резерва и сохранении способности к адаптивной фильтрации в условиях хирургического стресса. В основной группе фиксировался также более выраженный диурез в первые сутки ( p <0,01) при одновременном снижении доли пациентов, нуждавшихся в назначении фуросемида ( p =0,004), что может интерпретироваться как косвенное проявление сохранённой или улучшенной почечной перфузии и тубулярной функции.

Аналогичные эффекты были ранее описаны в пилотном исследовании H. Pu и соавт. [26], где на фоне инфузии смеси аминокислот наблюдалось увеличение рСКФ на 10,8% и повышение суточного диуреза на 300 мл ( p =0,046) по сравнению с группой контроля. В исследовании M. Kazawa и соавт. [24] также зафиксированы повышение диуреза и стабильные значения креатинина и СКФ в группе вмешательства, несмотря на исходно высокий риск ОПП. Выявленное нами снижение концентрации мочевины в основной группе также отражает улучшение экскреторной функции почек и, возможно, более эффективную утилизацию продуктов азотистого обмена.

Необходимость выполнения объединённого Post Hoc анализа была обусловлена тем, что частота развития ОПП не обеспечила достаточной статистической мощности для выявления статистически значимых различий в пределах каждой когорты. Не выявлено также статистически значимых различий по ключевым интраоперационным и ранним послеоперационным параметрам, которые могли бы существенно влиять на риск развития ОПП, что подтверждает исходный баланс выборок и снижает риск смещающих факторов.

Настоящее исследование, в отличие от большинства ранее опубликованных работ, оценивает эффекты инфузии аминокислот не только по снижению частоты ОПП, но и с позиции функциональных почечных исходов, включая динамику СКФ. Для анализа повторных измерений функции почек в периоперационном периоде применён метод обобщённых оценочных уравнений, что позволило корректно учесть внутрисубъектную корреляцию и временной фактор. Дополнительно впервые проведён анализ длительности и тяжести ОПП, а также комбинированной конечной точки MAKE 30, отражающей клинически значимые неблагоприятные почечные исходы, анализ которой проводился только среди пациентов с доступными данными 30-дневного наблюдения. Полученные результаты подтверждают клиническую реализацию концепции почечного функционального резерва, ранее обсуждавшейся преимущественно в экспериментальных и обзорных работах. Включение пациентов с хронической болезнью почек и последующий объединённый Post Hoc анализ позволили оценить эффект вмешательства в наиболее уязвимой клинической популяции.

Ограничения исследования

Ограничением нашего исследования является его моноцентровой характер, что ограничивает внешнюю валидность результатов. Отсутствие долгосрочного наблюдения не позволяет оценить эффект аминокислотной терапии на развитие ХБП или потребность в заместительной почечной терапии в отдалённой перспективе. В рамках данного исследования не производился расчёт клиренса креатинина по моче, что могло бы предоставить более точную количественную характеристику активации функционального почечного резерва [27]. Это ограничивает полноту оценки функционального ответа почек на аминокислотную нагрузку. Кроме того, не производилась оценка современных биомаркеров повреждения почек (NGAL, TIMP-2, IGFBP7), мониторинг которых, согласно ряду исследований, позволяет осуществить более быструю и специфичную оценку наличия и степени тяжести повреждения почек [22, 28].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Инфузия смеси аминокислот в кардиохирургии с искусственным кровообращением достоверно улучшает функциональные характеристики почек в раннем послеоперационном периоде, а также снижает частоту и тяжесть острого повреждения почек. Полученные данные подтверждают безопасность и клиническую целесообразность применения инфузии аминокислот как эффективной стратегии ранней нефропротекции у пациентов данного профиля. Требуются многоцентровые клинические исследования, направленные на выявление долгосрочных результатов данного метода нефропротекции.

эактика

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Приложение 2. Динамика скорости клубочковой фильтрации в периоперационном периоде у исследуемых групп по данным GEE-анализа.

Приложение 3. Динамика объёма диуреза (M, 95% ДИ) у исследуемых групп в периопе-рационном периоде.

Вклад авторов. Т.Х. Касим — написание текста статьи, статистический анализ данных, осуществление поисково-аналитической работы; А.Г. Яворовский , М.А. Выжигина , Е.Ю. Халикова , С.Г. Жукова — разработка концепции статьи, редактирование и утверждение текста статьи; И.А. Мандель — разработка концепции и написание текста статьи, обсуждение результатов исследования; М.Е. Политов — статистический анализ данных, разработка концепции статьи, написание текста статьи, осуществление поисково-аналитической работы; П.В. Ногтев — руководство лечением пациентов и обсуждение результатов исследования; Е.А. Ларичева , И.В. Луценко — лечение пациентов; К.М. Дубовицкий , М.А. Мечтаева , В.Ф. Петровский — осуществление поисково-аналитической работы. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (протокол № 01-21 от 22.01.2021). Все участники исследования добровольно подписали форму информированного согласия до включения в исследование. База данных не регистрировалась, однако доступна для предоставления по требованию редакции.

Источники финансирования. Исследование и публикации статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Раскрытие интересов. Авторы подтвердили отсутствие конфликта интересов, связанного с публикацией настоящей статьи.

Оригинальность. Настоящая статья основана на Post Hoc анализе данных, полученных в рамках ранее проведённых исследований на базе Университетской клинической больницы № 1 Сеченовского Университета.

Доступ к данным. При необходимости весь авторский коллектив готов предоставить доступ к интересующим редакцию данным.

Генеративный искусственный интеллект использовался для визуализации данных, построения и оформления графиков. Текст рукописи подготовлен авторами.

ADDITIONAL INFORMATION

Supplement 1. Preoperative characteristics of patients in the study groups.

Supplement 2. Perioperative changes in glomerular filtration rate in the study groups based on the GEE analysis.

Supplement 3. Perioperative changes in urine output (M, 95% CI) in the study groups.

Author contributions: T.Kh. Kasim , manuscript writing, statistical data analysis, and conducting search and analytical work; A.G. Yavorovskiy , M.A. Vyzhigina , E.Yu. Khalikova , S.G. Zhukova , development of the article concept, editing, and approval of the manuscript; I.A. Mandel , development of the concept and manuscript writing, discussion of the study results; M.E. Politov , statistical data analysis, concept development, manuscript writing, and conducting search and analytical work; P.V. Nogtev , supervision of patient management and discussion of study results; E.A. Laricheva , I.V. Lutsenko , patient treatment; K.M. Dubovitsky , M.A. Mechtaeva , V.F. Petrovskii , conducting search and analytical work. Thereby, all authors provided approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: The study protocol was approved by the Local Ethics Committee of Sechenov University (Protocol No. 01-21 dated January 22, 2021). All patients provided written informed consent to participate in the study. The database was not registered; however, it is available upon request from the journal editors

Funding sources: The study had no sponsorship.

Disclosure of interests: The authors declare that they have no competing interests.

Statement of originality: This manuscript presents the results of a pooled Post Hoc analysis based on data obtained in previously conducted prospective randomized clinical cohorts at Sechenov University. The work has not been published previously and is not under consideration for publication elsewhere.

Data availability statement: The datasets generated and analyzed during the current study are available from the corresponding author upon reasonable request and with permission of the institutional ethics committee.

Generative AI: Generative artificial intelligence tools were used solely for graphical visualization and formatting of figures. The manuscript text, data analysis, and interpretation were performed entirely by the authors.