Неинвазивная оценка микроваскуляризации каротидных бляшек по данным мрт сонных артерий с парамагнитным контрастным усилением

Атеросклероз – важнейшее социально значимое заболевание и основная причина смертности в развитых индустриальных странах [1]. Атеросклероз сонных артерий в частности является основной патогенетической причиной мозгового инсульта, который сам по себе представляет вторую либо третью причину смертности в различных странах и регионах [2].

Морфологической причиной осложнений атеросклероза, в частности острых ишемических повреждений головного мозга, является наиболее часто разрыв бляшки, в основе которого в свою очередь лежит ее сниженная механическая прочность. Последняя зависит от многих анатомо-морфологических характеристик бляшки, но в наибольшей степени – от наличия геморрагий в толще бляшки и патологической васкуляризации, в особенности патологической васкуляризации, в том числе фиброзной поверхностной покрышки бляшки [3]. Внутрибляшеч-ный неоангиогенез и прямо обусловленная им патологическая васкуляризация бляшки являются важнейшими причинами развития ишемических васкулогенных повреждений, в первую очередь, головного мозга, но по тому же механизму также и сердца, и нижних конечностей, и почек при поражении соответствующих артерий.

Наиболее ярким биофизическим проявлением неан-гиогенеза в толще бляшки и в стенке артерий мышечного и эластического типа в целом является повышение сосудистой проницаемости гистогематического барьера для макромолекул, в том числе и вводимых извне – таких, как контрастные препараты для рентгенографии и МРТ.

Поскольку проникновение парамагнитных контрастных препаратов в патологический очаг, как правило, подчиняется кинетике пассивного транспорта по градиенту концентрации, естественно ожидать, что степень васкуляризации бляшки и накопление в ней парамагнетика взаимосвязаны, однако прямых доказательств такой связи пока не получено. Существуют лишь косвенные доказательства – в частности, тот факт, что повышенная вероятность ишемического повреждения мозга связана как с усилением контрастирования сосудистой стенки каротидных артерий [4], так и с повышенной плотностью капилляров в атеросклеротической каротидной бляшке [5, 6].

В настоящем исследовании мы сопоставили показатели морфологически определяемой плотности капилляров атеросклеротической бляшки и интенсивности накопления контраста-парамагнетика в ней у пациентов с атеросклеротическим стенозом ВСА, которым в связи с гемодинамически критическим характером стеноза была проведена каротидная эндартерэктомия.

Материал и методы

Пациенты и морфологические исследования резекционного материала . В исследование, носившее ретроспективный характер, были включены результаты МР-томог-рафических и МР-ангиографических обследований 22 пациентов, у которых по результатам комплексного ангио-неврологического исследования, включавшего МР-ангиог-рафию, ультразвуковое исследование и детальное неврологическое исследование, были выявлены критические стенозы ВСА, превышавшие 70% просвета сосуда по ECST [1, 7], преимущественно монолатеральные (15 пациентов) или двусторонние (7 пациентов). Все пациенты были старше 50 лет (18 мужчин, средний возраст – 58±9 лет; 4 женщины, средний возраст – 61±8 лет). Всем была выполнена каротидная эндартерэктомия на стороне наибольшего стеноза с удалением и последующим патоморфологическим исследованием материала каротидной бляшки.

По данным микроскопии удаленной атеросклеротической бляшки, при окраске гематоксилин-эозином [8] определялся показатель васкуляризации, по величине среднего по десяти полям зрения количества микрососудов на поле зрения (при ув. х200), как представлено в таблице 1.

МР-ангиография сонных артерий и МРТ с парамагнитным контрастным усилением. В ходе диагностических исследований у всех пациентов было выполнено МР-ангиографическое исследование сонных артерий во вре-мя-пролетном режиме и также методом контрастированной МР-ангиографии по первому прохождению болюса парамагнетика. Кроме того, для детальной визуализации структуры атеросклеротической бляшки всем было проведено прицельное исследование области бифуркации сонных артерий и ВСА в аксиальной плоскости в режиме Т2- и Т1-взвешивания, срезами по 1–3 мм толщиной в плоскости, перпендикулярной ходу общей сонной артерии

Таблица 1

Градации степени васкуляризации атеросклеротической бляшки в зависимости от плотности сосудов на поле зрения при микроскопии

Степень васкуляризации бляшки Количество микрососудов на поле зрения, ув. х200

0     123  4 капилляры не определяются, количественный подсчет невозможен       1–3              4–6             7–9           10 и более

(ОСА) перед разделением ее на наружную сонную артерию (НСА) и ВСА. Параметры исследований составляли соответственно: для Т1-взвешенного режима – TR=500– 900 мс, TE=10 мс, толщина среза 1–3 мм, во всех случаях запись проводилась в матрицу 256х256 вокселей, при этом размер вокселя составлял 0,2х0,2х2 мм, исследование повторялось дважды: до введения препарата и спустя 12– 15 мин после болюсной внутривенной инъекции контраста-парамагнетика в дозировке из расчета 2 мл 0,5М раствора на 10 кг веса тела для МР-ангиографии, как представлено выше; для Т2-взвешенного режима – TR=3000– 4000 мс, TE=100–105 мс. Типичная картина МР-ангиогра-фии и МР-томограмм атеросклеротических бляшек представлена на рисyнке 1 (см. 2-ю стр. обложки). Выполнялось также исследование головного мозга в режиме протонной плотности Т1-, Т2 и flair-взвешенном режиме.

Для оценки изменений Т1-взвешенных изображений сонных артерий в результате введения контрастного препарата во всех случаях рассчитывался ИУ изображения как отношение интенсивности Т1-взвешенного изображения после введения парамагнетика и исходной интенсивности, до введения контраста (рис. 2 – см. 2-ю стр. обложки).

Статистическое сравнение групп и анализ взаимозависимости различных показателей проводился с использованием графического и статистического пакета Origin 6.4.

Результаты

При визуальной оценке одновременно степени мик-рососудистой васкуляризации и интенсивности усиления атеросклеротических бляшек при МР-томографическом исследовании с парамагнитным контрастированием отмечалась качественная зависимость между этими двумя характеристиками бляшек. В частности, бляшки с минимальной или отсутствующей васкуляризацией и преобладанием фиброзного компонента практически не аккумулировали парамагнетик в толще и при введении парамагнетика оставались гипоинтенсивными в Т1-взв. спин-эхо изображении. Типичный пример такого исследования приведен на рисунке 3 (см. 2-ю стр. обложки), где бляшка с индексом васкуляризации 0–1 по морфологическим данным практически не контрастируется при МР-томографичес-ком исследовании с парамагнитным усилением.

Напротив, при высокой морфологической васкуляризации бляшки оказывается, что накопление парамагнетика в ее толще высоко интенсивно и легко распознается при обычном визуальном анализе при представлении МР-томограмм как в цветовой, так и в черно-белой градациях (градациях серого). На рисунке 4 (см. 3-ю стр. обложки) очевидна картина такого случая сочетания ярко контрастированной бляшки при введении парамагнетика и большого количества капилляров (патоморфологический индекс васкуляризации 4), микроваскуляризирующих зону стенозирующего атеросклеротического поражения. Промежуточные степени васкуляризации (2 и 3) также вполне укладывались в эту тенденцию.

При прямом сопоставлении в целом по группе обследованных показателей интенсивности накопления контраста-парамагнетика и степени васкуляризации атеросклеротической бляшки оказывается, что они взаимосвязаны практически линейно с весьма высоким и достоверным значением коэффициента корреляции, достаточно редким для биомедицинских исследований – более 0,9 (рис. 5).

Степень васкуляризации 0–1 встречалась при диапазоне ИУ при парамагнитном контрастировании 1,01–1,15; степень 2 – при ИУ 1,16–1,34; степень васкуляризации 3 – при ИУ 1,35–1,46. Степени васкуляризации 4 соответствовали значения ИУ более 1,46. Во всех случаях достоверность межгруппового различия составляла p<0,05 и более.

Необходимо отметить, что очаги ишемического повреждения полушарий при МРТ собственно головного мозга выявлялись ипсилатерально к пораженной ВСА лишь у пациентов с 2 и более степенью васкуляризации бляшки при величине ИУ более 1,22.

Обсуждение

Ранее было достоверно первоначально доказано [4, 9] и затем подтверждено различными авторами в ряде последующих публикаций [10–13], что бляшки с высо-

Степень васкуляризации бляшки

Рис. 5. Взаимозависимость ИУ интенсивности Т1-взв. спин-эхо изображения атеросклеротической бляшки ВСА при парамагнитном контрастировании, и степени микрососудистой васкуляризации бляшки (количества сосудов на поле зрения) по данным микроскопии ким накоплением парамагнитного контрастного препарата представляют собой источник наибольшего риска развития острых ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК). С другой стороны, еще со времен первых морфологических исследований каротидных атеросклеротических бляшек в конце 1950-х гг. [14] было доказано, что наряду с наличием обширного рыхлого липидного ядра и микрогеморрагий в толще бляшки, повышенная васкуляризация бляшки представляет собой достоверный отрицательный прогностический фактор, в том числе в отношении инсульта [5, 6].

Однако пока васкуляризация атеросклеротической бляшки не считается важнейшим фактором риска ее разрыва и развития ишемического повреждения головного мозга, уступая основное место в морфологических классификациях количественным характеристикам липидного ядра, объемам внутрибляшечной геморрагии и фиброзных структур [3]. Между тем с биофизических позиций очевидно, что именно васкуляризация бляшки играет важнейшую роль в ее развитии, поскольку именно и только vasa vasorum бляшки обеспечивают доставку в ее толщу патологических молекулярных и клеточных компонент [15]. Внутрибляшечный кровоток для диагностических и исследовательских целей может быть охарактеризован ультразвуковыми методиками, поскольку до своего распада ультразвуковые контрасты в основном остаются в фазе, циркулирующей в крови, и практически не диффундируют из просвета крупных сосудов за пределы эндотелия [16].

Эта же задача может быть решена и средствами МРТ с использованием парамагнитных контрастных препаратов [17]. Парамагнитные контрастные препараты представляют собой не столько внутрисосудистые маркеры, сколько индикаторы поврежденного гистогематического барьера, накапливаясь уже в первые секунды после введения в кровоток в областях, где гистогематический барьер поврежден [18]. Как раз в атеросклеротических бляшках в их вновь образованных vasa vasorum гистогематический барьер неполноценен – его проницаемость повышена. Поэтому гидрофильные молекулы, такие как полиацетатные парамагнитные комплексы – контрастные препараты для МРТ, проникают в внесосудистое пространство и там надолго задерживаются. При этом, поскольку проницаемость эндотелиального барьера микрососудов бляшек для макромолекул типа Mn-ДЦТА или Gd-ДОТА практически отсутствует, накопление парамагнетика во внеклеточном пространстве бляшки за счет диффузии из сосудистого просвета оказывается лимитировано количеством непосредственно прорастающих ее микрососудов. Однако хотя и вполне логичный с позиций биофизических механизмов указанный механизм без прямого подтверждения выглядел до последнего времени чисто умозрительным. Наши данные, представленные здесь, как качественно, так и количественно подтверждают взаимосвязь между количеством микрососудов в атеросклеротической бляшке (степенью васкуляризации) и интенсивностью накопления парамагнетика в ткани бляшки. Таким образом, высказанная выше гипотеза справедлива, и МРТ атеросклеротических поражений с парамагнитным контрастным усилением может быть использована для неинвазивной оценки их микроваскуляризации.

Однако здесь нельзя не отметить ряд ограничений нашего исследования. В первую очередь, это касается невозможности оценить взаимосвязь между степенью васкуляризации атеросклеротического поражения стенки каротидных артерий при меньших степенях атеросклеротического стеноза. Ранее мы неоднократно отмечали [4, 9], что выраженная патологическая васкуляризация стенки как сонных, так и позвоночных артерий отмечается и при субкритических – меньших 75% по просвету – стенозах, но при этом связана с повышенным риском ишемических НМК. В настоящее время мы ведем накопление патологического материала для решения и этого вопроса, поскольку ангиохирургическое ведение таких пациентов показано далеко не во всех случаях.

Кроме того, представляет практический интерес изучение взаимосвязи между накоплением парамагнетика в толще атеросклеротической бляшки и показателями липидного спектра и состоянием клеток крови у таких пациентов. От результатов такого исследования, очевидно, будет зависеть выработка действительно эффективного противовоспалительного лечения пациентов с атеросклерозом или продолжение сегодняшней традиции упований на контроль за липидами крови как единственную панацею от главной болезни промышленного человечества.

Однако уже сегодня в практической диагностической и исследовательской работе обоснованно использовать МРТ артерий с парамагнитным контрастированием как надежную методику неинвазивной оценки васкуляризации атеросклеротических бляшек.

Заключение

Таким образом, можно считать доказанным, что усиленное накопление парамагнитного контрастного препарата в толще атеросклеротической бляшки каротидных артерий происходит при ее повышенной капиллярной васкуляризации и при выявлении у пациента может рассматриваться как дополнительное показание к каротидной эндартерэктомии или стентированию такого стеноза.

Данные количественной обработки результатов МРТ с парамагнитным контрастным усилением могут быть использованы для оценки степени васкуляризации атеросклеротической бляшки сонных артерий как в диагностических, так и проспективных научных исследованиях.