Нейроиммуноэндокринные нарушения при психических расстройствах и болезнях зависимости

Одной из задач фундаментальных исследований в рамках научной платформы «Психиатрия и зависимости» является изучение патогенетических механизмов психических расстройств и зависимостей с использованием комплексного клинико-биологического подхода. В последние годы происходит активный рост числа больных непсихотическими психическими расстройствами, которые выделены в отдельную группу. Непсихотические психические расстройства нарушают нормальную деятельность только избирательных сфер человеческой психики и не вызывают серьезных отклонений в поведении личности, но способны ощутимо ухудшить качество жизни пациента. К факторам, вызывающим данные расстройства, относятся ускорение ритма жизни и многократно увеличивающиеся информационные нагрузки, стрессы, межличностные конфликты, длительное интеллектуальное и эмоциональное перенапряжение [1, 2, 3]. Важную роль в формировании проявлений непсихотических психических расстройств играют индивидуальная предрасположенность, общие неспецифические реакции организма на действие психотравмирующих факторов, в том числе и иммунная реактивность [4, 5, 6].

К настоящему времени накоплен большой объем данных о роли нарушений нервной, иммунной и эндокринной систем в патогенетических механизмах шизофрении, существовании клинико-биологических, в том числе клинико-иммунологических стереотипов развития болезни [7, 8, 9, 10].

Экспериментальные и клинические данные указывают на нарушения при психических расстройствах и болезнях зависимости функционирования нейромедиаторных систем мозга [11, 12, 13] и ней-роиммунного взаимодействия, изучение которых осуществляется в рамках клинической психонейроиммунологии, постулирующей медиаторную, рецепторную, антигенную общность мозга и иммунной системы [14, 15, 16, 17, 18, 19].

Основными системами, реализующими стрессовые перестройки организма, являются гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая, гипоталамо-гипофи-зарно-тиреоидная и симпатоадреналовая системы, находящиеся под контролем высших отделов мозга и гипоталамуса, интенсивное функционирование которых сопровождается выбросом гормонов стресса [20, 21, 22, 23].

Анализ накопленных данных свидетельствует о том, что зависимость от психоактивных веществ

(ПАВ) сопровождается перестройкой нейромедиаторных, нейроэндокринных, биохимических и иммунологических процессов организма [24, 25, 26, 27]. Важную роль в регуляции основных функций организма, связанных с поддержанием гомеостаза, выполняют цитокины. Показано, что длительное употребление алкоголя приводит к каскаду воспалительных реакций с ростом продукции цитокинов клетками Купфера, периферическими лимфоцитами, а также активированной микроглией [28, 29, 30].

Цель – исследовать участие иммунной и эндокринной систем в клинико-динамических механизмах психических расстройств и болезней зависимости.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Нами проведено комплексное клинико-иммуноэндокринное обследование 149 пациентов (27 мужчин и 122 женщин) с непсихотическими психическими расстройствами, 65 больных шизофренией (26 мужчин и 39 женщин), 136 больных наркоманией, которые инъекционно принимали экстракт опия, и 18 мужчин, страдающих алкогольной зависимостью. Согласно МКБ-10 группу обследованных с непсихотическими психическими расстройствами составили пациенты с расстройством адаптации (F43), паническим (F41), соматоформными (F45) и органическими эмоционально лабильными (астеническими) расстройствами (F06), в клинической картине которых преобладали тревожно-депрессивные проявления. В группу больных шизофренией вошли 46 пациентов (F20.01, F20.02, F20.05), получавших рисперидон, и 19 пациентов (F20.01, F20.02), получавших кветиапин. Все больные получали препараты не менее 6 месяцев перед поступлением в стационар в качестве базисной противорецидивной терапии. У наркологических больных диагностировали «Психические и поведенческие расстройства вследствие употребления психоактивных веществ» – синдром зависимости (F11.21) и синдром отмены (F.11.30). Все пациенты проходили курс стационарного лечения в психиатрических отделениях клиники НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Контрольную группу при биологических исследованиях составили 76 практически здоровых людей.

Долабораторную диагностику клинических синдромов вторичной иммунной недостаточности (ВИН) осуществляли с помощью «Карты диагностики иммунной недостаточности при иммуноэпидемиологи-ческих исследованиях взрослого населения» с выделением инфекционного, аллергического и аутоиммунного синдромов. В качестве материала для биологических исследований была использована венозная кровь. Забор крови осуществляли из локтевой вены утром натощак с использованием стерильной системы однократного применения Vacutainer («Becton Dickinson and Company», USA): для фенотипирования иммунокомпетентных клеток – в пробирки с антикоагулянтом ЭДТА; для получения сыворотки крови – в пробирки с активатором свертывания крови; для определения фагоцитарной активности лей- коцитов – в пробирки с антикоагулянтом гепарином.

Лабораторные методы включали:

• -    фенотипирование поверхностных рецепторов иммунокомпетентных клеток осуществляли на проточном цитометре системы FACS Calibur (Becton Dickinson, USA) с использованием реагентов данной фирмы по кластерам дифференцировки (CD): CD3⁺CD19^-(зрелые Т-лимфоциты), CD3⁺CD4⁺ (Т-хелперы/индукторы), CD3⁺CD8⁺ (цитотоксические Т-лимфоциты), CD3^-CD19⁺ (В-лимфоциты), CD3^-CD16⁺CD56⁺ (натуральные клетки-киллеры, NK-клетки), CD3⁺CD16⁺CD56⁺ (Т-клетки-киллеры, ТNK-клетки), CD3⁺HLADR⁺ (клетки, экспрессирующие маркеры поздней активации), CD3⁺CD95 + (клетки, экспрессирующие Fac-рецепторы готовности к апоптозу);

• -    определение гуморальных факторов иммунитета – концентраций сывороточных иммуноглобулинов классов М, G, А методом ИФА c использованием набора реагентов (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск, Россия) и уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови полиэтиленгликолевым методом;

• -    определение фагоцитарной активности полиморфно-ядерных нейтрофилов в тесте с меламинформальдегидным латексом;

• -    культивирование клеток цельной крови с использованием набора реагентов «Цитокин-Стимул-Бест» (ЗАО «Вектор-Бест»), основными компонентами которого являются стерильная среда DMEM с гентамицином и комплексный митоген, представляющий смесь лиофилизированных поликлональных активаторов;

• -    определение концентрации воспалительных и провоспалительных цитокинов на мультиплексном анализаторе MAGPIX по технологии Lu-minexxMAP (USA);

• -    определение гормонального спектра (концентраций кортизола, пролактина, тестостерона, тиреотропного гормона (ТТГ) и гормонов щитовидной железы: трийодтиронина – Т 3 и тироксина – Т 4 ) в сыворотке крови методом ИФА c использованием соответствующих наборов реагентов (ЗАО «Вектор-Бест»).

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием пакетов STATISTICA версия 12.0 для Windows. Для сравнения исследуемых выборок по качественным показателям применяли методы χ2, φ-преобразования Фишера и точного критерия Фишера. Анализ количественных данных проводили сравнением независимых выборок с помощью U-критерия Манна-Уитни, для проверки равенства медиан нескольких выборок применяли H-тест Краскела-Уолисса. Иммуноэндокринные связи оценивали методом ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимали равным 0,05. Описательная статистика представлена медианой (Ме) и межквартильным интервалом (LQ – UQ).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Непсихотические психические расстройства . Анализ данных долабораторного исследования больных непсихотическими психическими расстройствами с тревожными и депрессивными проявлениями выявил клинические признаки вторичной иммунной недостаточности у 84,6% пациентов с ведущим инфекционным синдромом, в том числе с сочетанием инфекционного и аутоиммунного синдромов. У 76,5% обследуемых лиц установлена соматическая отягощенность. Лидирующие позиции занимают сердечно-сосудистые заболевания (56,4%), эндокринопатии (48,2%), частые инфекционные и вирусные заболевания в анамнезе (32,0%), аллергические реакции (25,7%).

Далее проводилось лабораторное обследование пациентов с определением иммунологических параметров и показателей гормонального статуса. В качестве контрольных значений использовали данные иммунного и гормонального статусов 76 практически здоровых людей. Наиболее значимыми отклонениями иммунологических показателей от нормы у больных с тревожной и депрессивной симптоматикой явились снижение количества Т-хелперов/ индукторов CD3+CD4+-фенотипа (р=0,040668) и Т-киллеров – CD3+CD16+CD56+-фенотипа (р=0,008961); высокие значения количества В-лимфоцитов – CD3- и CD19+-фенотипа (р=0,049231), клеток с CD95-рецепторами апоптоза (р=0,000001) и концентрации сывороточного иммуноглобулина класса G (р=0,025088); установлено снижение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов (р=0,000070) (табл. 1).

Таблица 1

Иммунологические показатели больных с непсихотическими психическими расстройства ми и здоровых лиц

Показатель иммунитета	Медиана (LQ – UQ)		Достоверность различий (р)
	Пациенты (n=149)	Здоровые лица (n=76)
Лейкоциты, 109/л	6,0 (4,9–7,3)	6,5 (5,7–7,4)	0,026489
Лимфоциты, %	37 (30–42)	37 (31–40)	0,818498
CD3+CD19 ‒ , %	75 (70–79)	76 (69–80)	0,486386
CD3+CD4+, %	47 (40–52)	48 (43–55)	0,040668
CD3+CD8+, %	26 (21–31)	25(20–30)	0,352101
CD3 ‒ CD19+, %	12 (9–14)	10 (7–14)	0,049231
CD3+HLADR+, %	16 (12-20)	18 (12-26)	0,120647
CD3 ‒ CD16+CD56+, %	12 (9–15)	12 (8–15)	0,873562
CD3+CD16+CD56+, %	3 (2–5)	4 (2–7)	0,008961
CD3+CD95+, %	11 (7-18)	5 (4-7)	0,000001
IgM, г/л	1,73 (1,16–2,30)	2,08 (1,54–2,42)	0,067150
IgG, г/л	16,80 (13,04–22,12)	15,27 (12,48–18,29)	0,025088
IgA, г/л	1,64 (1,16–2,38)	1,74 (1,33–2,17)	0,780871
ЦИК, усл. ед.	84 (52–98)	67 (48–98)	0,600064

ФИ,%                                            62 (54–70)                    54 (48–58)                 0,000070

Исследование гормонального статуса отражено    (р=0,000002) и пролактина, причем как у мужчин в таблице 2. В общей группе пациентов установлено    (р=0,000070), так и у женщин (р=0,000086).

значительное повышение концентрации кортизола (р=0,000001), тиреотропного гормона – ТТГ

Таблица 2

Показатели гормонального статуса больных с непсихотическими психическими расстройствами и здоровых лиц

Показатель		Медиана (LQ – UQ)		Достоверность различий (р)
		Пациенты (n=149)	Здоровые лица (n=44)
Кортизол, нмоль/л		592,1 (399,5-759,2)	367,8 (307,7-493,8)	0,000001
Тестостерон, нмоль/л	Мужчины	23,0 (17,3-27,0)	19,4 (15,1-22,0)	0,200976
	Женщины	2,8 (0,3-5,1)	1,9 (1,4-2,6)	0,402960
Пролактин, мМЕ/л	Мужчины	485,7 (271,7-775,7)	267,5 (168,4-362,0)	0,000070
	Женщины	490,9 (169,3-491,0)	296,0 (187,0-399,2)	0,000086
ТТГ, мкМЕ/мл		1,53 (0,84–2,35)	2,37 (1,69–3,15)	0,000002
Т3 своб, пмоль/л		3,04 (2,13–5,61)	1,50 (1,36–1,75)	0,000001
Т4 своб, пмоль/л		13,33 (10,74–14,88)	24,0 (19,0–29)	0,000228

Кортизол вырабатывается в экстренных и/или стрессовых ситуациях и, бесспорно, выступает одним из самых главных гормонов, но при хроническом стрессе, когда его продукция превышает уровень нормы, он становится патогенным фактором [31, 32]. Пролактин активно участвует в формировании адаптивных реакций, возникающих при действии на организм различных экстремальных факторов, оказывает иммунорегулирующий эффект, регулирует психические функции, влияет на поведенческие реакции [33, 34, 35]. Стрессиндуцирован-ный выброс пролактина – не просто побочный эффект адренергической активации ЦНС, но и фактор сглаживания гомеостатических нарушений, играющий роль в поведенческой адаптации к неблагоприятным условиям окружающей среды.

В нейроанатомическом плане стресс традиционно связывают с нарушением состояния лимбической системы мозга [31]. Именно в структурах лимбико-диэнцефальной системы (гипоталамус, гиппокамп, амигдала), которая входит в состав нервной регуляции функций иммунологической защиты, и расположены эмоциональные зоны [36, 37, 38]. Чрезмерная гиперактивность эмоциональных зон лимбической системы при стрессе дезорганизует деятельность регуляторного аппарата, нарушает нейроим-мунную регуляцию, индуцирует патологию функции иммунитета [15]. Это приводит к формированию вторичной иммунной недостаточности, иммунодефицитам, снижению сопротивляемости к инфекциям, развитию хронических и рецидивирующих процессов, что осложняет клиническую картину непсихотических психических расстройств, способствует их затяжному течению [5, 39].

В наших исследованиях получены новые данные о роли нейроиммуноэндокринной регуляции в клинико-динамических механизмах формирования непсихотических психических расстройств. На основе комплекса иммунологических, эндокринных параметров у пациентов на ранних стадиях расстройства приспособительных реакций выделены критерии прогноза риска формирования панического расстройства и стойкого изменения личности, которые поддержаны патентами РФ [40, 41]. На основе иммунологического подхода разработан способ прогнозирования затяжного течения соматоформных расстройств [42].

Шизофрения. Основным способом лечения шизофрении является длительная антипсихотическая терапия, которая улучшает долгосрочный прогноз заболевания и способствует его переходу в состояние ремиссии [43, 44, 45]. Кроме основного антипсихотического действия данные препараты при их щее влияние на организм, которое сопровождается различными побочными эффектами и явлениями, в том числе медикаментозной гиперпролактинемией (МГ), снижающими эффективность терапии [46, 47, 48, 49, 50].

Изучены иммунологические факторы, ассоциированные с риском развития МГ 46 больных шизофренией, получавших рисперидон не менее 6 месяцев перед поступлением в стационар в качестве базисной противорецидивной терапии. Из исследования исключались лица с эндокринными и онкологическими заболеваниями, сопровождающимися гиперпролактинемией. Исследуемые пациенты были распределены на две группы: в группу с МГ вошло 36 человек с повышенным уровнем пролактина (выше 525 мМЕ/л у женщин и 420 мМЕ/л – у мужчин), в группу без МГ – 10 человек с концентрацией пролактина крови на уровне значений региональной нормы.

В результате проведенного исследования установлено, что клиническая симптоматика шизофрении на фоне лечения рисперидоном сопровождается иммунным дисбалансом со значимым отклонением ряда иммунологических параметров от значений региональной иммунологической нормы. Получены новые данные об особенностях действия атипичного нейролептика рисперидона в процессе терапии на основные параметры иммунитета больных шизофренией в зависимости от наличия или отсутствия медикаментозной гиперпролактинемии (табл. 3): у пациентов с МГ по сравнению с пациентами без МГ выявлены более низкие значения относительного количества зрелых Т-лимфоцитов СD3+CD19-(p=0,028), В-лимфоцитов CD3-CD19+ (p=0,014) и хелперов/индукторов СD3+СD4+, которое не достигало уровня достоверности (р=0,083).

длительном применении оказывают дезадаптирую-

Таблица 3

Показатели иммунитета в группах больных шизофренией с медикаментозной гиперпролактинемией и без медикаментозной гиперпролактинемии

Показатель иммунитета	Медиана (LQ – UQ)		Достоверность различий (p)
	Больные шизофренией с МГ (n=36)	Больные шизофренией без МГ (n=10)
Лейкоциты, 109/л	7,75 (6,40–8,20)	8,15 (4,80–8,60)	0,925
Лимфоциты, абс.	1,63 (1,52–2,43)	2,46 (1,84–3,10)	0,049
Лимфоциты, %	26,00 (20,00–30,00)	25,00 (25,00–36,00)	0,017
CD3+CD19–, %	62,00 (57,00–68,00)	70,50 (60,00–72,00)	0,028
CD3+CD4+, %	38,00 (33,00–42,00)	42,00 (39,00–45,00)	0,083
CD3+CD8+, %	23,77 (17,00–28,00)	27,00 (22,00–30,00)	0,146
ИРИ CD3+CD4+/СD3+CD8+	1,60 (1,37–2,30)	1,45 (1,40–1,77)	0,542
CD3– CD16+ CD56+, %	9,00 (7,00–14,00)	10,00 (7,00–18,00)	0,666
CD3– CD19+, %	11,60 (10,00–14,00)	15,00 (12,00–16,00)	0,014
IgM, г/л	1,73 (1,43–3,31)	2,28 (1,70–2,90)	0,546
IgG, г/л	14,80 (8,88–23,19)	23,13 (13,05–26,40)	0,121
IgA, г/л	1,57 (1,47–2,62)	1,65 (1,33–2,73)	0,863
ЦИК, ус.ед.	50,00 (40,00–76,00)	53,50 (42,0–80,0)	0,635
ФИ,%	50,00 (40,00–76,00)	59,00 (46,00–66,00)	0,606

П р и м е ч а н ие. p – Достоверность различий между группами; LQ – нижний квартиль, UQ – верхний квартиль.

Пролактин, как известно, принимает участие в формировании адаптивных реакций, возникающих при действии на организм различных экстремальных факторов, влияет на психические функции и поведенческие реакции, оказывает иммунорегулирующий эффект [33, 34, 35]. Более выраженные им- мунологические отклонения, выявленные в группе пациентов с медикаментозной гиперпролактинемией, могут быть связаны с особенностями нейроим-муноэндокринной регуляции в приспособительных механизмах больных шизофренией в процессе клинической динамики и терапии.

Было проведено обследование 19 пациентов (F20.01, F20.02, в возрасте от 20 до 45 лет, 9 мужчин и 10 женщин), которые перед поступлением в стационар получали кветиапин не менее 6 месяцев в качестве базисной противорецидивной терапии. Установлено, что острый период шизофрении после длительного поддерживающего лечения кветиапином сопровождается иммуногормональным дисбалансом, характеризующимся клеточным иммунодефицитом со снижением количества зрелых Т-лимфоцитов CD3+CD19– (p=0,040) и Т-

Таблица 4

Динамика уровня гормонов в группе больных шизофренией, длительно принимающих кветиапин

Показатель	Здоровые лица (n=76)	Больные шизофренией, Ме (LQ – UQ)		Достоверность различий (p)
		1-я точка (n=19)	2-я точка (n=14)
Кортизол, нмоль/л	460,48 (359,8-538,10)	677,80 (574,90-888,80)	705,50 (524,20-904,90)	p к1 =0,0001, p к2 =0,0001
Пролактин, мкМЕ/мл	245,06 (131,59-420,35)	198,20 (72,30-447,30)	353,50 (128,50-835,80)	p к1 =0,749, p к2 =0,251
ТТГ, мкМЕ/мл	1,28 (0,74-1,68)	2,50 (1,60-3,60)	2,60 (1,60-5,00)	p к1 =0,008, p к2 =0,0001
Т4, пмоль/л	18,40 (14,69-22,73)	11,20 (9,20-13,0)	9,9 (9,30-12,10)	p к1 =0,0003, p к2 =0,0001
Т3, пмоль/л	5,16 (4,40-5,39)	1,45 (1,20-2,80)	1,70 (1,50-3,30)	p к1 =0,0001, p к2 =0,0001
Т3/Т4	0,24 (0,16-0,35)	0,17 (0,10-0,22)	0,18 (0,17-0,22)	p к1 =0,005, p к2 =0,021

Примечание.p к – Уровень значимости по отношению к контролю.

Проведен анализ сопряженности между иммунологическими и эндокринными параметрами в группе обследованных больных шизофренией в 1-й точке исследования. Установлены статистически значимые ассоциативные связи между CD3⁺CD8⁺-лимфоцитами и пролактином (r s =-0,60, p=0,088), ЦИК и кортизолом (r s =0,82, p=0,007). Между параметрами клеточного иммунитета и уровнем кортизола не выявлено значимых взаимосвязей. Вместе с тем усиливается вовлеченность в иммуноэндо-кринную интеграцию тиреотропного гормона (ТТГ): CD3⁺CD8⁺ и ТТГ (r s= -0,67, p=0,035), CD3⁺CD16⁺CD56⁺ и ТТГ (r s =-0,65, p=0,041), CD95⁺ и ТТГ (r s =0,74, p=0,014), IgA и ТТГ (r s =-0,81, p=0,004) и тироксина (Т 4 ): CD3⁺CD16⁺CD56⁺ и Т 4 (r s =0,63, p=0,050), CD3^-CD19⁺ и Т 4 (r s =0,67, p=0,035), CD95⁺ и Т 4 (r s =-0,62, p=0,046).

В процессе лечения в стационаре позитивная динамика психопатологической симптоматики сопровождалась позитивной динамикой зрелых Т-лимфоцитов CD3+CD19 и Т-хелперов/индукторов CD3+CD4+, уровень кортизола и тиреотропного гормона оставался высоким на фоне тенденции к повышению уровня пролактина.

Концепции этиопатогенеза шизофрении, в том числе модель предрасположенности к влиянию стрессов, предполагают в качестве предрасположенности к процессу генетическую уязвимость, влияние биологических факторов и/или факторов окружающей среды. Биологические эффекты стресса реализуются при участии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГА) оси, регулирующей метаболизм стероидных гормонов [22, 23]. Тем самым при стресс-реакции функциональная дизрегуляция ГГА-системы запускает нарушения процессов саморегуляции и развитие клинических проявлений шизофрении [51].

В проведенном нами исследовании, как и в других исследованиях при шизофрении, авторы отме- хелперов/индукторов CD3+CD4+ (p=0,007), а также повышением численности клеток, экспрессирующих маркеры поздней активации CD3+HLADR+ (p=0,004) и натуральных клеток-киллеров CD3+CD16+CD56+ (p=0,000002) по сравнению со здоровыми лицами.

В результате проведенного исследования нами выявлено повышение уровня ТТГ, нарушение функции щитовидной железы со снижением выработки тиреоидных гормонов (табл. 4), а также длительное повышение уровня кортизола в крови.

чают гиперсекрецию кортизола, которое является одним из механизмов иммуносупрессии при шизофрении [7, 52] и приводит к различным метаболическим нарушениям [53, 54]. Тиреоидные гормоны играют очень важную роль в развитии головного мозга, повышают метаболическую активность и чувствительность практически всех тканей организма к циркулирующим в крови катехоламинам. В свою очередь катехоламины, помимо действия на тиреоциты, влияют на кровоток в щитовидной железе и изменяют обмен тиреоидных гормонов на периферии, что может сказываться на ее секреторной функции. [46].

Психические и поведенческие расстройства вследствие употребления психоактивных веществ. Исследование больных опийной наркоманией проводилось на следующих этапах: при поступлении в стационар (опийный абстинентный синдром – ОАС), на 5–7-е сутки терапии (переход в постабстинентное состояние - ПАС), на 25–28-й день лечения (становление терапевтической ремиссии - СТР). Установлено, что основной иммуноэндокринный паттерн на всех этапах терапии синдрома отмены характеризуется по сравнению с контролем количественным дефицитом субпопуляций Т-лимфоцитов CD3⁺, CD4⁺, СD8⁺, а также активацией гуморальных факторов иммунитета (IgM, IgG, ЦИК) и высокой концентрацией кортизола. На этапе ОАС и ПАС эти изменения оказались наиболее выраженными. На 25-28-й день лечения отмечена позитивная динамика Т-лимфоцитов СD3⁺ и цитотоксических Т-лимфоцитов (СD8⁺). В то время как хел-перы/индукторы CD4⁺ оставались устойчиво сниженными, параметры гуморального иммунитета и концентрация кортизола были повышенными. Клинико-иммунологический анализ показал, что употребление высоких доз наркотика, длительный срок наркотизации связаны с большей выраженностью выявленных нарушений [55].

Участие цитокинов в патогенезе болезней зависимости обсуждается в литературе, как правило, на основе определения их концентрации в сыворотке крови, однако практически отсутствуют данные по исследованию продукции цитокинов мононукле-арами пациентов. Нами проведены исследования способности лимфоцитов зависимых от алкоголя пациентов к спонтанной продукции провоспали-тельных цитокинов.

Исследования проведены в двух точках: 1-я точка – на 3-4-й день поступления пациента в стацио-

Таблица 5

Спонтанная продукция цитокинов мононуклеарами больных алкоголизмом в динамике обследования

Концентрация цитокинов в супернатантах культуры клетоккрови (пг/мл)	Медиана (LQ – UQ)		Достоверность различий (р)
	Пациенты (n=18)	Здоровые лица (n=26)
1-я точка исследования
IFNγ	7,66 (6,78-8,56)	0,13(0,060-2,68)	0,0006
IL-17A	8,66 (8,38-9,03)	1,19(0,10-8,28)	0,00002
IL-1b	4,06 (3,73-4,56)	3,85(0,500-8,072)	0,046
IL-2	2,41 (2,29-2,64)	1,91(0,060-1,25)	0,004
TNFα	11,11 (10,18-12,52)	5,62(0,95-6,98)	0,026
2-я точка исследования
IFNγ	8,11(7,22-10,84)	0,13(0,060-2,68)	0,0007
IL-17A	8,66(8,47-9,39)	1,191(0,10-8,28)	0,00001
IL-1b	3,39(2,89-5,38)	3,847(0,500-8,072)	0,03
IL-2	2,53(2,41-2,53)	1,914(0,060-1,25)	0,006
TNFα	12,21(8,47-12,39)	5,62(0,950-6,98)	0,01

Известно, что спонтанная продукция цитокинов отражает текущее состояние мононуклеаров и их активацию различными факторами, которая произошла в организме in vivo [56]. Такими факторами могут быть модифицированные биомолекулы, антитела против модифицированных белковых аддуктов с продуктами метаболизма этанола и др. Значимый вклад в патогенез алкогольной зависимости вносит окислительный стресс [57]. Этанол, ацетальдегид и продукты окислительного стресса генерируют повышенное количество белков Toll-подобных рецепторов (TLRs), которые активируют микроглию и клетки Купфера с усилением продукции цитокинов и других воспалительных медиаторов, изменяют презентацию антигена и адаптивный иммунный ответ [58, 59, 60].

Длительное чрезмерное потребление алкоголя является мощным стрессором, стимулирующим ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и синтез глюкокортикоидов, вызывая стойкую дизрегуля-цию систем вознаграждения мозга. Ранее нами было установлено повышение уровня кортизола и преобладание катаболических процессов метаболизма над анаболическими на всех исследуемых этапах синдрома отмены [61].

Большинство исследуемых факторов врожденного и адаптивного иммунитета у больных наркоманией и алкогольной зависимостью сохраняется на всех этапах синдрома отмены до конца срока наблюдения, что свидетельствует о неустойчивости достигнутой терапевтической ремиссии, высоком риске рецидива заболевания, необходимости разработки новых методов терапии с включением противовоспалительных и иммуномодулирующих средств.

нар, 2-я точка - на 12-14-й день стандартной терапии синдрома отмены и постабстинентного состоя- ния.

Наше исследование выявило (табл. 5) повышение спонтанной продукции мононуклеарами больных алкоголизмом всего спектра определяемых цитокинов на этапах синдрома отмены. Наиболее высокие концентрации отмечены для IFNγ, IL-17A. Через 2 недели терапии концентрация цитокинов в супернатантах культуры клеток крови оставалась высокой.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное комплексное иммунобиологическое исследование пациентов с непсихотическими психическими расстройствами с преобладанием тревожных и депрессивных симптомов свидетельствует об участии иммуноэндокринной системы в формировании психопатологических расстройств и их полиморфизма. На основе иммунологического подхода разработаны способы прогнозирования затяжного течения невротических, связанных со стрессом и соматоформных расстройств. Полученные данные демонстрируют, что отклонения в системе нейро-иммуноэндокринной регуляции являются единым патогенетическим механизмом развития эндогенных расстройств. Результаты исследования могут быть использованы в практическом здравоохранении для выбора оптимального антипсихотика для конкретного пациента и позволят обосновать подходы к иммунокоррекции побочных эффектов применяющихся препаратов с целью оптимизации нейроим-мунного взаимодействия и повышения адаптационных возможностей пациентов. Установлена дизре-гуляция параметров иммуноэндокринной системы при болезнях зависимости на всех исследуемых этапах терапии синдрома отмены, что свидетельствует о неустойчивости достигнутой терапевтической ремиссии, необходимости проведения дальнейших реабилитационных мероприятий, разработки подходов к новым алгоритмам лечения и реабилитации больных с целью стабилизации ремиссий и профилактики ранних рецидивов.