Нейроэндокринная опухоль тонкой кишки и карциноидный синдром: трудности диагностики (клиническое наблюдение)

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) тонкой кишки являются редкими и медленно растущими опухолями, которые возникают из нейроэндокринных клеток желудочно-кишечного тракта, синтезирующих серотонин и другие вазоактивные молекулы [1]. Частота встречаемости составляет менее 0,8 на 100 000 человек в год [2], при этом НЭО составляют до 40 % всех новообразований тонкой кишки [3, 4].

Диагностика НЭО тонкой кишки является сложной задачей, и зачастую диагноз устанавливается на поздней стадии заболевания, поскольку опухоль длительное время может быть бессимптомной или сопровождаться неспецифическими жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта [4]. В редких случаях заболевание может манифестировать такими осложнениями, как кишечная непроходимость, перфорация кишки или кровотечение [5]. НЭО тонкой кишки имеют высокую склонность к метастазированию в лимфатические узлы корня брыжейки и в печень [1]. Примерно у 40 % па- циентов в результате гормональной активности нейроэндокринных опухолей тонкой кишки с гиперпродукцией вазоактивных веществ, главным образом серотонина, развивается карциноидный синдром. Клинические проявления варьируют от классической триады (покраснение кожи, диарея и бронхоспазм) до нервно-психических симптомов, пеллагры и развития локального или отдаленного фиброза [6]. При подозрении на НЭО тонкой кишки используются такие методы визуализации, как КТ и МРТ органов брюшной полости, 68Ga-ПЭТ/КТ в комбинации с показателями биохимических маркеров – хромогранин А, серотонин и 5-ГИУК [7].

Хирургическое лечение является единственным методом лечения локализованных НЭО тонкой кишки. Эффект применения лекарственной терапии зависит как от функциональной активности опухоли, так и от ее биологического потенциала (степени дифференцировки опухоли, наличия сосудистой и периневральной инвазии, количества некрозов, высокой митотической и пролиферативной активности клеток опухоли) [7].

Примерно 80 % пациентов умирают от печеночной недостаточности вследствие метастатического поражения, а 16 % – от кишечной непроходимости [1]. Пятилетняя выживаемость пациентов с нейроэндокринными опухолями тонкой кишки составляет около 85 %, с медианой 9,3 года [3].

Представляем клинический случай , показывающий трудности диагностики пациентки с НЭО тонкой кишки.

Пациентка Ш., 1974 г. р., считает себя больной с 2005 г., когда стала отмечать сухие «приливы» в виде выраженного покраснения кожи лица и в меньшей степени кожи туловища, сопровождающиеся чувством жара, выраженной головной болью и слезотечением, общей слабостью, ощущением истощения (рис. 1). Данные приливы возникали несколько раз в день, после приема пищи и при любых стрессовых состояниях, купировались самостоятельно. Также предъявляла жалобы на неустойчивый стул с эпизодами диареи.

Из анамнеза: наблюдалась у гинеколога с 1998 г. с диагнозом: эндометриоз тела матки, брюшины малого таза, яичников; дважды выполнялась диагностическая лапароскопия с биопсией. В 2005 г. установлена внутриматочная терапевтическая система «Мирена», после чего появились указанные жалобы. Проходила неоднократно лечение в терапевтическом стационаре с диагнозом вегето-сосудистая дистония по смешанному типу с абортивными симпато-адреналовыми кризами. Наблюдается у эндокринолога с диагнозом хронический аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз, принимает L-тироксин. В 2013 г. пролечена по поводу описторхоза. Несмотря на проводимую терапию, приливы сохранялись, неоднократно (2009, 2013 гг.) проводилось обследование, включая УЗИ щитовидной железы, УЗИ и МРТ органов брюшной полости малого таза – без выраженной патологии. Дважды выполнялось МРТ головного мозга (в 2009 и 2015 гг.), патологии не выявлено. Проходила лечение у психиатра по поводу сохраняющихся жалоб, без особого эффекта.

К 2019 г. частота и интенсивность приливов усилилась, вновь обратилась к эндокринологу, впервые заподозрен карциноидный синдром, назначено обследование. По данным МРТ органов брюшной полости (14.03.19): солидное образование в нижнем этаже брюшной полости, размерами 44×37 мм однородной структуры, накапливающее контраст. При видеоколоноскопии (2.04.19) признаки экстраорганной компрессии сигмовидной кишки без признаков прорастания стенки кишки извне. Онкомаркеры от марта 2019 г. (СА 19–9, СА 125, РЭА) в пределах референсных значений, повышены хромогранин А – 219 мкг/л (референсные значения <100) и суточная экскреция кортизола в моче – 501,7 нмоль/сут (референсные значения <485,6). Исследование уровня гормонов (инсулин, ФСГ, тестостерон, пролактин, ГСПГ) – показатели в пределах нормы. СКТ органов брюшной полости и малого таза (1.04.19) (пересмотр в НИИ онкологии ТНИМЦ) на уровне Th5 в брыжейке тонкой кишки – объемное образование овальной формы с четкими контурами, размерами 44×36×65 мм, неоднородной структуры, часть сосудов брыжейки тонкой кишки тесно прилежит к образованию. Кроме того, обнаружено образование, располагающееся ниже в стенке одной из петель тонкой кишки, до 28 мм в диаметре, суживающее просвет кишки, но без признаков декомпенсации (рис. 2).

Хирургическое лечение в плановом порядке проведено 7.05.2019. При лапаротомии выявлено, что в забрюшинном пространстве в проекции корня брыжейки подвздошной кишки определялась опухоль, практически не смещаемая, размером 75×55×50 мм; в проекции забрюшинной опухоли

Рис. 1. Фотография пациентки во время эпизода прилива, который проявлялся множественными асимметричными пятнами пурпурно-красного цвета на коже верхних конечностей

Fig. 1. The photo of the patient during an episode of a hot flash; asymmetric multiple spots of purple-red color with localization on the upper limbs

Рис. 2. КТ органов брюшной полости. На уровне Th5 в брыжейке тонкой кишки объемное образование овальной формы с четкими контурами, размерами 44×36×65 мм, неоднородной структуры, часть сосудов брыжейки тонкой кишки тесно прилежит к образованию; образование, располагающееся ниже в стенке одной из петель тонкой кишки, в диаметре размерами до 28 мм, суживает просвет кишки. Примечание: А – фронтальная проекция; Б – сагиттальная проекция; В – 3D-реконструкция. Сплошная стрелочка – метастатический узел, пунктирная – опухолевая ткань

Fig. 2. CT image. At the level of the Th5 vertebra in the mesentery of the small intestine, there is an oval large lesion with clear contours, dimensions: 44×36×65 mm, heterogeneous structure, part of the vessels of the mesentery of the small intestine is closely adjacent to the lesion. A lesion located lower in the wall of one of the loops of the small intestine up to 28 mm in diameter, narrowing the intestinal lumen. Note: A – frontal projection; B – sagittal projection; C – 3D-reconstruction. Solid arrow – metastatic node, dotted arrow – tumor tissue

Рис. 3. Операционный препарат. Фрагмент резецированной тонкой кишки с метастатическим лимфоузлом. На поверхности слизистой оболочки кишки имеются 3 плотных округлых образования размерами до 28 мм, серо-розового цвета, деформирующих стенку. Метастатический лимфатический узел в брыжейке кишки, размером 75×55×50 мм

Fig. 3. A fragment of the removed intestine with metastatic lymph node is presented. On the surface of the mucous membrane there are 3 dense rounded lesions up to 28 mm in size, gray-pink in color, deforming the intestinal wall. The mesenteric metastatic lymph node, 75×55×50 mm is size

петля подвздошной кишки имела 3 внутристеночных плотных округлых образования, деформирующих стенку кишки. Выполнена операция в объеме комбинированной резекции неорганной забрюшинной опухоли с резекцией петель подвздошной кишки, аппендэктомией (рис. 3).

Гистологическое иссдледования от мая 2019 г.: множественная НЭО тонкой кишки с метастазом в лимфатический узел брыжейки тонкой кишки (тотальное замещение лимфатического узла опухолью), G2. По линиям резекции опухолевой ткани не обнаружено. В червеобразном отростке признаки хронического аппендицита. В клетках опухоли определяется диффузная экспрессия Syn-aptophysin, Chromogranin, Cytokeratin AE1/AE3. Пролифертивная активность высокая – Ki67 экспрессируется ~6 % опухолевых клеток (рис. 4). Дополнительно проведено ИГХ-исследование в ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. академика А.М. Гранова» Минздрава России: позитивная реакция в опухоли на рецепторы к соматостатину 2-го и 5-го типа (60 % клеток).

На основе полученных данных установлен диагноз: нейроэндокринная опухоль подвздошной кишки, pT2N1M0. Ст. IIIB. С учетом стадии процесса, гистологического заключения, повышенного содержания в крови маркеров нейроэндокринной опухоли пациентке показано проведение адъювантного лечения в виде назначения аналогов соматостатина (Соматулин-Аутожель (ланреотид) 120 мг п/к 1 раз в 28 дней; первая инъекция от 20.06.19.). Пациентка регулярно проходила контрольное обследование: ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTA-TATЕ и с

68Ga-DOTA-NOC, КТ ОБП и ОМТ, исследование маркеров 5-ГИУК, серотонин и хромогранин А. При очередном плановом проведении контрольного обследования ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTA- TATE от II/2021 (в Санкт-Петербурге): признаков прогрессирования злокачественного процесса не выявлено. ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTA-NOC от II/2021: появился сомнительный очаг в петле тонкой кишки на уровне L5 размерами 9 мм с SUV=3,2, рекомендовано наблюдение в динамике. Сохраняется высокий уровень серотонина в крови (от 1,5 до 2,5 выше нормы), уровни хромогранина А в крови и метаболитов катехоламинов и серотонина в моче (ВМК, ГВК, 5-ГИУК) в пределах нормы. По данным МРТ органов брюшной полости и малого таза от января 2022 г. явных признаков прогрессирования опухолевого процесса нет.

Пациентка продолжает биотерапию аналогами соматостатина по настоящее время. В процессе терапии регулярно выполнялось ЭХОКГ – патологических изменений не выявлено. Переносит лечение в целом удовлетворительно, с явлениями холестатического гепатита, синдрома мальабсорбции и мальдигестии, проводится коррекция лечения.

Обсуждение

Карциноидный синдром возникает в результате синергетического взаимодействия опухолевых факторов (серотонин, кинины, калликреин, простагландины и др.), попадающих в общий кровоток [5, 8]. При опухолях, ограниченных тонкой кишкой и регионарными лимфатическими узлами, большинство этих медиаторов поступает в печень и инактивируется там, следовательно, классический карциноидный синдром редко наблюдается при отсутствии отдаленного метастазирования [9, 10].

Высокий уровень циркулирующего серотонина может вызвать такое грозное осложнение, как карциноидная болезнь сердца, которая поражает до 20 % пациентов с карциноидным синдромом и характеризуется фиброзом клапанов правых отделов сердца. Клапанный фиброз в конечном итоге приводит к сердечной недостаточности и

Рис. 4. Микрофото. Гистологические и иммуногистохимическое исследование, ×10:

А – в стенке тонкой кишки рост инвазивной опухоли гнездного строения, представленной крупными относительно мономорфными клетками, с хорошо заметными ядрышками и типичной конфигурацией хроматина по типу «соль с перцем», немногочисленными митозами, 4 ×10 HPF (2 мм2), окраска гематоксилином и эозином; Б – ИГХ, в опухолевых клетках выявлена диффузная экспрессия хромогранина А; В – ИГХ, диффузная экспрессия синаптофизина; Г – ИГХ, экспрессия CD56 отсутствует (ядра клеток докрашены гематоксилином Майера)

Fig. 4. Microphoto. Histological and immunohistochemical images , ×10:

A – invasive nested growth in the wall of the small intestine, represented by large relatively monomorphic cells, with clearly visible nucleoli and a typical salt and pepper chromatin configuration, few mitoses, 4 × 10 HPF (2 mm2), stained with hematoxylin and eosin; B – immunohistochemistry, diffuse expression of chromogranin A was detected in tumor cells; C – immunohistochemistry, diffuse expression of synaptophysin; D – immunohistochemistry, no expression of CD56 (cell nuclei stained with Mayer’s hematoxylin)

связан со значительно худшим прогнозом [11, 12]. Проявление карциноидной болезни сердца может быть незаметным, и его наиболее надежно выявляют с помощью эхокардиографии, хотя N-концевой натрийуретический пептид типа pro-b (NT-proBNP) является сывороточным маркером с высокой отрицательной прогностической ценностью [11, 12].

НЭО тонкой кишки, несмотря на малые размеры, имеют тенденцию вызывать выраженную фиброзную реакцию в брыжейке и часто сопровождаются метастатическим поражением регионарных лимфоузлов, в связи с чем практически у 50 % пациентов наблюдаются симптомы обструкции кишечника [13].

Карциноидный синдром в описанном клиническом случае явился первым и единственным проявлением опухолевого процесса, при этом НЭО тонкой кишки длительное время не определялась по данным инструментальных методов обследования. Несмотря на «стаж» карциноидного синдрома и высокий уровень серотонина в крови, у пациентки отсутствуют признаки фиброза клапанов и дисфункции сердца по данным ЭХОКГ. Из-за связи карциноидной болезни сердца с повышенным уровнем серотонина пациентке рекомендован препарат телотристат, который применяется у пациентов как с карциноидной болезнью сердца, так и с высоким уровнем серотонина [12].

Мультиспиральная компьютерная томография брюшной полости может служить начальным диагностическим методом, в то время как МРТ может обнаруживать метастазы в печени с более высокой точностью по сравнению с компьютерной томографией. Однако, учитывая, что большинство опухолей имеют рецепторы соматостатина, функциональные методы визуализации, такие как ПЭТ/ КТ с аналогами соматостатина, меченными галлием-68, значительно улучшили диагностическую чувствительность [14]. По данным четырех метаанализов, средняя чувствительность 68Ga-ПЭТ/ КТ для НЭО любой локализации составляет от 88 до 93 % [15]. Кроме того, использование таких биомаркеров, как хромогранин А и 5-гидроксин-долуксусная кислота (5-ГИУК) в суточной моче, широко распространено в качестве комплексной диагностики НЭО.

По данным литературы, из-за относительно редкой встречаемости нейроэндокринных опухолей, недостаточной осведомленности врачей