Нейроэндокринный рак уретры

ервичный рак уретры признан редкой злокачественной опухолью, составляющей менее 1% всех опухолевых заболеваний [1]. В 2008 году в 28 странах Евросоюза зарегистрировано

4292 случая этого заболевания с предполагаемой частотой 655 новых случаев в год. Стандартизованное по возрасту соотношение составило 1,1 на миллион жителей (1,6 млн у мужчин и 0,6/млн у женщин) [2]. Пик возникновения рака уретры отмечен у группы больных в возрасте более 75 лет [3].

Предрасполагающими факторами для развития первичного рака уретры у мужчин являются: стриктуры уретры [4, 5], хроническое раздражение уретры вследствие длительной катетеризации/уретропла-стики [6-8], дистанционная лучевая терапия [9], брахитерапия [10], хроническое воспаление уретры вследствие заболеваний, передающихся половым путем [11,12]. У женщин развитие первичного рака уретры связывают с дивертикулами уретры [13-15] и рецидивирующими инфекциями уротелиального тракта [16]. Аденокарцинома также может иметь врожденную этиологию [17,18].

Преобладающим гистологическим типом первичного рака уретры является уротелиальная карцинома (54-65%), следующими по частоте встречаемости являются плоскоклеточная карцинома (16-22%) и аденокарцинома (10-16%) [2,3]. В недавнем отчете Голландского Национального реестра злокачественных опухолей сообщается, что у женщин, больных первичным раком уретры, гистологически в 45% случаев выявлен уротелиальный рак, в 29% случаев – аденокарцинома, в 19% случаев – плоскоклеточный рак и в 6% – другие гистологические типы опухолей [19].

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Больная N. в сентябре 2017 г. отметила появление кровянистых выделений из половых путей, по поводу которых обратилась к гинекологу по месту жительства, где был выявлен полип эндометрия, выполнено раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала, гистологически: фиброзно-железистый полип. Однако пациентку продолжали беспокоить вышеуказанные жалобы. При дальнейшем обследовании выявлена опухоль уретры, выполнена биопсия опухоли, пациентка направлена в НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина. Объективно:

опухоль, исходящая из уретры с инфильтрацией нижней трети передней стенки влагалища, синюшнобагрового цвета, контактно кровоточит, размерами 8х5 см.

При магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлено: на уровне нижней трети влагалища отмечается опухолевое образование с нечеткими контурами, вовлекающее переднюю стенку влагалища и уретру, заднюю стенку влагалища поверхностно, общими размерами не менее 2,8х3,0х4,8 см. Достоверных МР-признаков распространения процесса на стенки мочевого пузыря и прямой кишки, на правый леватор, прямую кишку, мезорек-тальную клетчатку, ножки клитора не выявлено. Отмечена кистозная трансформация одного из передних наружных подвздошных узлов справа размерами 1,0х0,7 см. В правой паховой области определяется уплотненный лимфатический узел 1,2х1,0 см. Паховые лимфатические уз-лы слева – без выраженных особенностей (рис. 1).

При компьютерной томографии (КТ): по органам брюшной и грудной полости – без патологии. В малом тазу отмечается неравномерное утолщение стенки влагалища по передне-правой полуокружности до 2,8 см, наружные контуры стенки нечеткие. Инфильтрат распространяется на правую ножку клитора и правый леватор. В центральных отделах образования (в проекции уретры) отмечается участок сравнительно пониженной плотности с четкими контурами 2,6х2,2 см. Мочевой пузырь заполнен однородным содержимым, его стенка не утолщена. Прямая кишка – без выраженных патологических изменений. Паховые и тазовые лимфатические узлы не увеличены.

При гистологическое исследование (биопсия опухоли уретры по месту жительства – пересмотр препаратов в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина): некротические массы, среди которых определяются небольшие комплексы низкодифференцированного рака солидного строения,

Рис. 1. МРТ органов малого таза вероятнее всего, аденогенной природы. Заключение: Низкодифференцированная аденокарцинома уретры.

19.01.2018 г. больной выполнена резекция уретры и передней стенки влагалища (рис. 2).

По данным гистологического исследования операционного материала опухоль представлена недифференцированной карциномой уретры с фокусом высокодифференцированной аденокарциномы. Учитывая нестандартность случая, принято решение о проведении иммуногистохимического исследования (ИГХ).

ИГХ-исследование: В низкодифференцированном участке опухоли определяется экспрессия маркеров: CK18, chromogranin, synapto-physin, p53; индекс пролиферации

Рис. 2. Интраоперационно: А – опухоль; Б – вид после удаления опухоли

(индекс мечения ki67)- 80%. В высокодифференцированном участке опухоли определяется экспрессия маркеров CK18, CK20, cdx2, p53; индекс пролиферации ( индекс мечения ki67)- 65%. В опухолевых клетках не определяется экспрессия маркеров: СK7, GATA3, HMWCK, CK5/6, p63. Заключение: с учетом морфологической картины и результатов ИГХ-исследования в уретре имеет место комбинированная карцинома, представленная преимущественно участками крупноклеточного нейроэндокринного рака (85%) и очагами высокодифференцированной аденокарциномы с кишечным иммунофенотипом (15%).

С целью определения лекарственной чувствительности опухоли проведено ИГХ исследование с антителами к рецепторам соматостатина 2 типа: SSTR-2A (клон UMB-1). Результаты: в нейроэндокринном компоненте опухоли определяется экспрессия SSTR-2A в виде мембранного окрашивания части клеток: имеются участки опухоли с окрашиванием отдельных, разрозненных клеток (2+, 30% клеток) и фокусы с диффузным сильным окрашиванием клеток (3+, 15% клеток). В участках высокодифференцированной аденокарциномы экспрессия рецепторов полностью отсутствует (0). Заключение: морфологическая картина опухоли уретры соответствует диагнозу комбинированного крупноклеточного нейроэндокринного рака с позитивным ИГХ статусом рецепторов соматостатина 2А типа. В участках высокодифференцированной аденокарциномы ИГХ статус рецепторов соматостатина 2А типа негативный.

Пациентке в послеоперационном периоде в связи с жалобами на пальпируемое образование в паховой области справа, выполнена пункция под ультразвуковым контролем (лимфатический узел, наибольший размер по данным УЗИ – 3,1 см). За период наблюдения размеры описанного лимфатического узла увеличились (по сравнению с МРТ от 26.12.2017 г. размер лимфатического узла – 1,2 см). По результатам цитологического исследования пунктата – метастатическое поражение пахового лимфоузла справа.

В период с 01.02.2018 г. по 17.04.2018 г. больной проведено 3 курса полихимиотерапии по схеме Цисплатин 75 мг/м2 1 день; Паклитаксел 80 мг/м2 1-й, 8-й, 15-й дни.

24.05.2018 г. выполнено хирургическое лечение в объеме двусторонней пахово-бедренной лимфаденэктомии. Гистологически: в 9 лимфатических узлах слева элементов опухоли не выявлено; справа фрагмент жировой клетчатки размерами 12х7х4 см, в котором обнаружена инкапсулированная опухоль размерами 6х4х4см, имеющая строение комбинированного крупноклеточного нейроэндокринного рака с участками аденокарциномы с минимальными дистрофическими изменениями опухолевых клеток в фокусах аденокарциномы, очаги некрозов, кровоизлияний и некробиоза опухоли; в 15 лимфатических узлах – без признаков метастатического поражения.

С 06.2018 г. по 10.2018 г. проведено 4 курса адъювантной полихимиотерапии по схеме "EC": Этопозид 100 мг/м2 1-й, 2-й, 3-й день; Карбоплатин AUC 5 1-й день, на фоне которой пациентке проводилась терапия Соматостатином: Октреотид-Лонг 30 мг 1 раз в 28 дней.

При контрольном обследовании в декабре 2018 г. признаков прогрессирования заболевания не выявлено.

ОБСУЖДЕНИЕ

Мультимодальный подход к лечению первичного рака уретры включает радикальную операцию и химиотерапию с возможностью проведения дополнительной лучевой терапии [20,21].

Недавние ретроспективные исследования показали, что современные полихимиотерапевтические ре- жимы на основе платины эффективны для распространенного первичного рака уретры, обеспечивая высокую общую выживаемость (ОВ) даже при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах. Более того, авторы подчеркнули важную роль хирургического лечения после химиотерапии для достижения долговременной выживаемости у пациентов с местно-распространенным раком уретры [22].

В многоцентровом исследовании 124 пациентов с распространенным первичным раком уретры, которым была проведена периоперационная химиотерапия на основе платины, были отмечены лучшие показатели безрецидивной и общей выживаемости в группе из 39 пациентов, которым проводилась неоадъювантная химиотерапия [22]. В другом исследовании было сообщено о результатах лечения 44 пациентов с распространенным первичным раком уретры, которым проводилась химиотерапия на основе Цисплатина. Общий коэффициент ответа для различных схем составил 72%, а медиана общей выживаемости – 32 месяца. Пациенты, которым было проведено хирургическое вмешательство после химиотерапии, имели значительно лучшую ОВ по сравнению с теми, кто подвергся только химиотерапии [23].

В Европе медиана пятилетней ОВ существенно не различается между полами [2,24]. Согласно RARECARE (проект наблюдения редких опухолей), медиана одногодичной и 5-летней ОВ пациентов с первичным раком уретры составляет 71% и 54%, соответственно [2]. При более длительном наблюдении SEER (программа Национального Онкологического Центра – источник информации об эпидемиологии, встречаемости и выживаемости онкологических заболеваний в США), изучившей 1615 случаев заболеваний первичным раком уретры, было доложено о медиане пяти-и десятилетней ОВ – 46% и 29% соответственно. Раково-специфиче- ская выживаемость в течение 5 и 10 лет была 68% и 60%, соответственно [3].

Предикторами снижения выживаемости пациентов с первичным раком уретры являются: преклонный возраст (>65 лет) и принадлежность к черной расе [2,24,25]; стадия заболевания, степень злокачественности опухоли, вовлеченность лимфатических узлов [26] и наличие метастазов [27]; размер очага и расположение проксимального края опухоли [27]; объем хирургического вмешательства и возможность мультимодального подхода к лечению [25,27]; гистологический тип опухоли [2,19,25]; наличие сопутствующего рака мочевого пузыря [28]; локализация рецидива (уретральная/неуретраль-ная) [29].

При интерпретации этих результатов необходимо учитывать некоторые ограничения. К примеру, в Голландском исследовании число больных было небольшим (n=91) [30]. В обширной базе данных SEER (n=2046) не указана связь проведенного лечения с выживаемостью [19]. Наконец, в отличие от проекта RARECARE [2], в базе данных SEER сообщалось о противоположных результатах относительно роли гистологического строения опухоли в выживаемости у мужчин [25].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Первичный рак уретры является редким заболеванием. Мультимодальный подход к лечению больных с данной патологией позволяет достигнуть удовлетворительных показателей отдаленной выживаемости. Учитывая возможность сочетания различных гистологических вариантов рака уретры необходимо проведение полноценного гистологического исследования с применением всех методов морфологической диагностики для выбора правильного алгоритма лечения.

Резюме:

Первичный рак уретры признан редкой злокачественной опухолью, составляющей менее 1% всех опухолевых заболеваний. В 2008 году в 28 странах Евросоюза зарегистрировано 4292 случая с предполагаемой частотой 655 новых случаев в год. Преобладающим гистологическим типом первичного рака уретры является уротелиальная карцинома (54-65%), следующими по частоте встречаемости являются плоскоклеточная карцинома (16-22%) и аденокарцинома (10-16%).

Описан клинический случай диагностики и лечения больной с комбинированной карциномой уретры, представленной преимущественно участками крупноклеточного нейроэндокринного рака и очагами высокодифференцированной аденокарциномы с кишечным иммунофенотипом.

Проведен анализ литературных данных о результатах лечения больных с раком уретры. В Европе медиана пятилетней общей выживаемости (ОВ) существенно не различается между полами. Согласно RARECARE (проект наблюдения редких опухолей), медиана одногодичной и 5-летней ОВ пациентов с первичным раком уретры – 71% и 54%, соответственно. При более длительном наблюдении SEER (программа Национального Онкологического Центра – источник информации об эпидемиологии, встречаемости и выживаемости онкологических заболеваний в США), изучившей 1615 случаев заболеваний первичным раком уретры, было доложено о медиане 5- и 10-летней ОВ – 46% и 29%, соответственно. Раково-специфическая выживаемость в течение 5 и 10 лет была 68% и 60%, соответственно.

Мультимодальный подход к лечению первичного рака уретры включает радикальную операцию и химиотерапию с возможностью проведения дополнительной лучевой терапии, что позволяет достигнуть удовлетворительных показателей отдаленной выживаемости. Учитывая возможность сочетания различных гистологических вариантов рака уретры необходимо проведение полноценного гистологического исследования с применением всех методов морфологической диагностики для выбора правильного алгоритма лечения.