Нейропротективная терапия дисциркуляторной энцефалопатии

Введение. Нейропротекция - это один из фундаментальных нейробиологических процессов, который участвует в эндогенной защите, противодействует патофизиологическим повреждающим механизмам и стимулирует эндогенное восстановление. Классическая концепция нейропротекции подразумевает подавление отдельного патофизиологического механизма при использовании соответствующего препарата [1, 2].

Ранее в исследованиях показано, что при постепенно развивающейся дисцирку- ляторной энцефалопатии (ДЭ) длительно существующее нарушение равновесия между свободнорадикальным окислением и состоянием многоуровневой антиоксидантной системы приводит к окислительному стрессу [3, 4].

При ишемии головного мозга окислительный стресс, гиперпродукция свободных радикалов и других активных форм кислорода, продуктов перекисного окисления липидов играют важную роль в механизме деструкции мембран и гибели нейронов [5].

Таким образом, повышение уровня перекисного окисления липидов при недостаточной активности антиоксидантных систем рассматривается как универсальный механизм повреждения клеточных мембран при различных патологических состояниях, в т.ч. при выраженных хронических (ДЭ III стадии) и острых нарушениях мозгового кровообращения [1, 6, 7].

Основными звеньями патогенеза острых и хронических форм цереброваскулярной патологии (ЦВП) являются нарушение церебральной микроциркуляции, энергетический дисбаланс и глутаматная нейротоксичность.

Глутаматные NMDA-рецепторы играют основную роль в запуске эксайтотоксических процессов. Их чрезмерная активация сопровождается поступлением в нейроны ионов кальция и натрия, деполяризацией клеточных мембран, активацией кальциевых каналов и приводит к внутриклеточному накоплению кальция. Результатом этого является каскад патобиохимических реакций с активацией внутриклеточных ферментов, лактатацидо-зом, развитием окислительного стресса. Данные процессы приводят к увеличению внутриклеточного уровня свободнорадикальных соединений, повышению синтеза оксида азота и к гибели нейронов [8–10].

В основе церебральной ишемии лежит механизм глутаматной нейротоксичности, который приводит к разрушению NMDA-рецепторов головного мозга и попаданию пептида NR2 через гематоэнцефалический барьер в кровоток. В ответ на появление в крови NR2-пептида начинают вырабатываться аутоантитела класса IgG [11]. При прогредиентном снижении объема церебральной перфузии содержание антител к NR2-пептиду в крови увеличивается [12].

Для оценки состояния антиоксидантной защиты используют определение суммарной антиоксидантной способности компонентов сыворотки крови [13]. Определение общего антиоксидантного статуса (TAS) позволяет оценить состояние антиоксидантной системы пациента и оптимизировать терапию.

О степени повреждения нейронов и нарушении целостности гематоэнцефалического барьера свидетельствует уровень нейронспе-цифической энолазы (NSE), о выраженности хронической ишемии головного мозга и величине риска развития инсульта – уровень антител к NR2-пептиду глутаматных NMDA-рецепторов [14–16].

У пациентов с начальными проявлениями ДЭ при артериальной гипертензии различные нарушения процессов свободнорадикального окисления, глутаматная нейротоксичность могут, наряду с другими факторами, привести к прогрессированию хронической ЦВП с нарушением когнитивных, двигательных и других функций мозга [17]. Для коррекции данных нарушений используют препараты, объединенные в группу нейропротекторов, которые действуют на ключевые звенья процессов, приводящих к гибели нервных клеток при сосудистой, травматической, токсической и другой патологии [18].

Цель исследования. Оценить эффективность нейропротективной терапии дисциркуляторной энцефалопатии препаратами «Кор-тексин» и «Нейромексол».

Материалы и методы. На базе неврологического отделения для больных с нарушением мозгового кровообращения ГУЗ ЦКМСЧ им. заслуженного врача России В.А. Егорова г. Ульяновска проведено исследование, включающее анализ данных о 60 пациентах: 15 (25 %) мужчин и 45 (75 %) женщин в возрасте от 35 до 80 лет (средний возраст – 64±10 лет).

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ИМЭиФК Ульяновского государственного университета (протокол № 3 от 15.03.2023). От пациентов было получено добровольное информированное согласие.

Критерии включения: возраст от 30 до 80 лет; подписанное информированное согласие; отсутствие противопоказаний к приему нейропротекторов (препаратов «Кортексин» и «Нейромексол»); наличие цереброваскулярной патологии с подтвержденным когнитивным дефицитом (нарушения по шкале ММSЕ 24 балла и менее); отсутствие грубого неврологического дефицита и других тяжелых заболеваний, которые, по мнению врача-исследователя, могут привести к искажению результатов наблюда- тельной программы и ограничению участия пациента в исследовании; отсутствие сопутствующей терапии любыми препаратами из группы нейропротекторов (антиоксиданты, антигипо-ксанты, ноотропы).

Критерии исключения : возраст менее 30 и более 80 лет; участие в каком-либо другом клиническом исследовании; наличие противопоказаний к приему препаратов «Кортексин» и «Нейромексол»; беременность и кормление грудью; наличие грубого неврологического дефицита и других тяжелых заболеваний, которые, по мнению врача-исследователя, могут привести к искажению результатов наблюдательной программы и ограничению участия пациента в исследовании; состояние декомпенсации соматической патологии; наличие данных о любом онкологическом и психическом заболевании; сопутствующая терапия любыми препаратами из группы нейропротекторов (антиоксиданты, антигипоксанты, ноотропы); неконтролируемая артериальная гипертензия (САД выше 180 мм рт. ст., ДАД выше 110 мм рт. ст.) на момент включения; наличие транзиторной ишемической атаки (ТИА); ишемический и геморрагический инсульт в остром периоде.

Программа являлась наблюдательной, обследование проводили двукратно. Дата первого обследования являлась моментом включения пациента в исследование. В этот день получали информированное согласие пациента на участие в программе, уточняли соответствие критериям включения/исключения, выявляли информацию о сопутствующих заболеваниях, предшествующей терапии, изучали анамнез, оценивали неврологический статус, проводили обследование с помощью оценочных шкал. Таким образом, первый визит соответствовал первому дню лечения, второй визит приходился на десятый день.

Методом простой рандомизации пациенты были распределены на две группы по 30 чел., сопоставимые по полу и возрасту. Пациенты основной группы: 6 (20 %) мужчин и 24 (80 %) женщины в возрасте от 49 до 80 лет (средний возраст – 66±9 лет) – на фоне стандартного базисного лечения получали нейропротек-тивную терапию «Кортексином» (10 мг/сут)

и этилметилгидроксипиридина сукцинатом (ЭМГП сукцинат) – «Нейромексолом» (5 мл (50 мг/мл)/сут) («Герофарм», Россия) в течение 10 дней. Пациенты группы сравнения (ГС): 9 (30 %) мужчин и 21 (70 %) женщина в возрасте от 35 до 80 лет (средний возраст – 62±12 лет) – получали только стандартную базисную терапию.

ДЭ II стадии выявлена у 15 (25 %) пациентов (в ОГ у 8 (26,7 %), в ГС у 7 (23,3 %) обследованных), ДЭ III стадии – у 45 (75 %) чел. (в ОГ у 22 (73,3 %), в ГС у 23 (76,7 %) обследованных). Терапия сопутствующей патологии осуществлялась согласно соответствующим стандартам и клиническим рекомендациям.

Диагноз устанавливали на основании жалоб, анамнеза, результатов компьютерной томографии, оценки неврологического статуса и когнитивных функций.

Клиническое и инструментальное обследование пациентов проводилось до начала терапии и через 10 дней. Обследование включало: неврологический осмотр; психометрическую оценку с помощью шкал и опросников. Степень когнитивных нарушений определялась с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE).

Забор крови был проведен дважды: до начала лечения и после окончания. В сыворотке крови определялся TAS и исследовались следующие маркеры: NSE, антитела к NR2-пептиду. Использовались наборы для иммуно-ферментного анализа «Вектор Бест» (г. Новосибирск, Россия), «NR2АТ-ИФА» ООО «ДиаТайм» (г. Москва, Россия). В качестве контрольных значений использовались данные, предложенные в протоколе производителя.

Статистическая обработка результатов исследования выполнялась с использованием программ Microsoft Excel 2010 и Statistica 13.0 (StatSoft Russia). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро – Уилка (при числе исследуемых менее 50). Данные представлены в виде средней арифметической (М) и стандартной ошибки средней арифметической (m). Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна – Уитни. Коэффициент корреляции рассчитывался в тесте с использованием ранговых корреляций по Спирмену (R). При сравнении показателей до и после лечения, распределение которых отличалось от нормального, использовался непараметрический критерий совпадающих пар Уил-коксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение. В ряде исследований былы показана значимость окислительного стресса в патогенезе ишемических нарушений мозгового кровообращения. Ишемия мозга приводит к каскаду биохимических реакций, лежащих в основе тканевого повреждения. Основные механизмы нейронального повреждения включают истощение энергетических ресурсов в условиях ацидоза ткани мозга, нарушение ионного гомеостаза, избыточное накопление возбуждающих аминокис- лот и гиперпродукцию активных форм кислорода. Последние индуцируют развитие окислительного стресса, который характеризуется повышенным образованием свободных радикалов и снижением активности антиоксидантной системы [19–25]. Ткань мозга особенно чувствительна к окислительному стрессу, так как чрезвычайно богата ненасыщенными липидами, входящими в состав мембранных фосфолипидов и являющимися основными субстратами свободнорадикального (перекисного) окисления [26].

Таким образом, нейропротективная терапия направлена на защиту мозга от неблагоприятных последствий ишемического каскада и окислительного стресса, активацию нейропластичности [27].

По данным нашего исследования, на фоне нейропротективной терапии выявлено улучшение общего антиоксидантного статуса (p<0,05) (табл. 1).

Таблица 1

Table 1

Dynamics of the total antioxidant status

Маркер Marker	Группа пациентов Patient group	До лечения Before treatment	После лечения After treatment	% улучшения Improvement, %
TAS, ммоль/л TAS,	ОГ Main group	0,81±0,28	1,52±0,43*	87,7
mmol/l	ГС Comparison group	0,73±0,34	0,74±0,29#	1,4

Примечание. * – статистически значимые различия показателей до и после лечения (р<0,05);

# – статистически значимые различия показателей по сравнению с основной группой (р<0,05).

Динамика общего антиоксидантного статуса

Note . * – the differences are statistically significant compared before and after treatment (p<0.05); # – the differences are statistically significant compared with the main group (p<0.05).

По нашим данным, у пациентов ОГ и ГС до лечения наблюдалось снижение активности антиоксидантной системы. На фоне нейропротективной терапии в основной группе отмечено статистически значимое улучшение общего антиоксидантного статуса на 87,7 % (p<0,05).

Таким образом, исследование TAS сыворотки крови является тестом, который позволяет объективно оценить состояние антиоксидантной системы организма и использовать полученные данные в качестве критерия тяжести оксидативного стресса и эффективности различных схем лечения [28].

При ишемическом повреждении головного мозга о степени выраженности повреждений нейронов и нарушении мембранной функции гематоэнцефалического барьера свидетельствует уровень NSE [29–33]. На фоне нейропротективной терапии выявлено уменьшение уровня NSE в 2 раза (p<0,05), что свидетельствует о снижении тяжести структурнофункциональных нарушений биомембран нейронов в головном мозге (табл. 2).

Таблица 2

Table 2

Biomarkers in patients of the main and comparison groups

Маркер Marker	Группа пациентов Patient group	До лечения Before treatment	После лечения After treatment	% улучшения Improvement, %
NSE, нг/мл NSE, ng/ml	ОГ Main group	23,9±2,7	12,5±1,8*	47,7
	ГС Comparison group	9,9±1,4#	7,4±1,4* #	25,3
Антитела к NR2-пептиду, нг/мл Antibodies to NR2-peptide, ng/ml	ОГ Main group	1,7±0,3	0,9±0,2*	47,1
	ГС Comparison group	1,1±0,3	0,8±0,1*	27,3

Примечание. * – статистически значимые различия показателей до и после лечения (р<0,05); # – статистически значимые различия показателей по сравнению с основной группой (р<0,05).

Биомаркеры у пациентов основной группы и группы сравнения

Note . * – the differences are statistically significant compared before and after treatment (p<0.05); # – the differences are statistically significant compared with the main group (p<0.05).

Потенциальными биомаркерами инфаркта мозга, ТИА, а также ДЭ являются антитела к NR2-субъединице NMDA-рецептора глутамата [16, 34, 35]. При нарастании степени выраженности ДЭ содержание антител к NR2-пептиду в крови увеличивается [36, 37].

По нашим данным, на фоне нейропротек-тивной терапии отмечено статистически значимое снижение уровня антител к NR2-пеп-тиду на 47,1 % (p<0,05). У пациентов в ГС также наблюдалось статистически значимое снижение уровня антител к NR2-пептиду, однако динамика изменений была меньшей – 27,3 %. Таким образом, после проведенной нейропротективной терапии выявлено уменьшение прогрессирования ишемии головного мозга.

Изучение уровня глутаматных биомаркеров в крови позволит формировать группы пациентов, имеющих факторы риска сердечно- сосудистых заболеваний, что повысит эффективность первичной и вторичной профилактики инсульта и улучшит диагностику степени тяжести ДЭ [16, 37].

Нейропротекция подразумевает под собой комплекс мероприятий, направленных на предотвращение или ослабление развития основных звеньев патобиохимического каскада, приводящих при ишемии мозга к обратимым метаболическим изменениям нейронов или к их гибели. Таким образом, одним из перспективных направлений лечения дисциркуляторной энцефалопатии является применение фармакологических препаратов, избирательно предотвращающих свободнорадикальные процессы и обладающих антиоксидантным действием [38].

Разработка чувствительных и специфичных биомаркеров ишемии головного мозга позволит оптимизировать раннюю диагностику и профилактику цереброваскулярных заболеваний [19–21].

Заключение. Полученные нами результаты исследования подтверждают литературные данные о развитии свободорадикального окисления, глутаматной нейротоксичности при церебральной ишемии и о роли их биомаркеров: общего антиоксидантного статуса, нейронспе-цифической энолазы, антител к NR2-пептиду глутаматных NMDA-рецепторов.

Применение нейропротекторных препаратов «Кортексин» и «Нейромексол», которые защищают клетки головного мозга от гибели в результате ишемии путем воздействия на повреждающие окислительные, биохимические и молекулярные процессы, имеющие место при развитии хронического ишемического повреждения головного мозга, патогенетически обосновано и эффективно в лечении дисциркуляторной энцефалопатии.