Нейросаркоидоз. Сложности диагностики

Несмотря на распространённость методов нейровизуализации, проблема дифференциальной диагностики ишемического инсульта (ИИ) не теряет своей актуальности. Своевременное распознавание ИИ позволяет выполнять реперфузионную терапию, что улучшает функциональные исходы заболевания, а в случае тромбоза базилярной артерии (ТБА) снижает летальность [1] . Однако в 14 % случаев системную тромболитическую терапию ошибочно применяют у пациентов с инсультоподобными состояниями, что повышает риск геморрагических осложнений у данной когорты пациентов. У 20–25 % пациентов, поступающих с остро возникшими очаговыми церебральными симптомами, верифицируют состояния, имитирующие инсульт [2] . В структуре клинической мимикрии инсульта выявляют такие заболевания, как конверсионные расстройства (9 %), опухоли головного мозга (5 %), судороги и постиктальный паралич (20 %), сепсис (12 %) и инфекционные заболевания центральной нервной системы (ЦНС) (7,9 %), а также гемиплегическая мигрень (5–10 %), метаболические и электролитные нарушения (5 %), в том числе гипогликемия и осмотический демиелинизирующий синдром (2,5 %) [2 –8] . Клиническое многообразие инсультоподобных состояний, имитирующих как ишемический инсульт, так и субарахноидальное кровоизлияние, диктует необходимость дифференциальной диагностики, в том числе и с таким заболеванием как саркоидоз. Саркоидоз обладает клиническим портретом доброкачественного заболевания, частота летального исхода варьирует от 5 до 8 % [9] . В 2,6 % случаев саркоидоз приводит к неатеросклеротической васкулопатии с развитием ИИ. Таким образом, различие терапевтических стратегий диктует необходимость дифференциальной диагностики.

Саркоидоз – мультисистемное гранулематозное воспалительное заболевание неуточнённой этиологии, характеризующееся формированием неказеозных эпителиоидно-клеточных гранулём в различных органах и тканях [10] . В 90 % случаев заболевание повреждает лёгкие и внутригрудные лимфатические узлы, а частота вовлечения периферических лимфатических узлов достигает 10–20 % [11, 12] . Частота повреждения нервной системы при саркоидозе варьирует от 3 до 20 %, а изолированное её вовлечение без системных проявлений верифицируют у 17 % [11, 12] . К более редким локализациям патологического процесса также относят сердце, печень, кости, мышцы, кожа и глазные яблоки [11, 13, 14, 15] .

Диагноз «нейросаркоидоз» (НС) устанавливают на основании клинической картины и последующей гистологической верификации. Характерные радиологические признаки заболевания в настоящее время не установлены. Несмотря на это, компью- терная (КТ) и магнитно-резонансная (МРТ) томографии головного мозга облегчают дифференциальную диагностику и позволяют исключить другие структурные повреждения центральной нервной системы (ЦНС). Магнитно-резонансная томография при нейросаркоидозе, в отличие от КТ, обладает большей информативностью и обеспечивает лучшую визуализацию паренхимы головного мозга и черепных нервов [21]. Лабораторная диагностика при подозрении на НС включает определение уровня С-реактивного белка, скорости оседания эритроцитов, а также клинический, микробиологический и иммуноферментный анализы цереброспинальной жидкости [10, 22].

Клинический случай

Пациент, 28 лет, доставлен в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского бригадой скорой медицинской помощи с остро возникшей интенсивной головной болью пульсирующего характера (9 баллов по визуально-аналоговой шкале). При поступлении артериальное давление 125/79 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 80 ударов в минуту, по данным ЭКГ ритм синусовый. Аускультация лёгких патологии не выявила. В неврологическом статусе отмечены такие симптомы, как дезориентация во времени и в пространстве, анизокория (D > S), снижение болевой чувствительности правых конечностей. Из анамнеза известно, что за несколько дней до настоящей госпитализации у пациента возник эпизод кратковременной потери памяти. В клиническом анализе крови выявлены нормоцитарная нормохромная анемия со снижением гемоглобина до 121 г/л, лейкопения (2,9 х 10*9/л) и лимфопения (0,33 х 10*9/л), а также снижение уровня тромбоцитов до 127 х 10*9/л. В биохимическом анализе крови выявлены электролитные нарушения в виде гипонатриемии (117 ммоль/л) и гипокалиемии (3,6 ммоль/л).

Для исключения внутричерепного кровоизлияния выполнена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) головного мозга (рис. 1), данных за структурное повреждение головного мозга, в том числе субарахноидальное кровоизлияние, не выявлено.

С целью дальнейшего обследования и лечения пациент был госпитализирован в реанимационное отделение. Учитывая клиническую картину, недостаточные данные анамнеза, выполнено химикотоксикологическое исследование биологических сред (крови и мочи), результаты которого следов употребления психоактивных веществ не выявили.

Для исключения инфекционного повреждения центральной нервной системы и КТ-негативного субарахноидального кровоизлияния выполнена люмбальная пункция. В клиническом анализе цереброспинальной жидкости отмечено повышение уровня белка до 0,70 г/л, глюкозы и лактата – до 1,00 моль/л и 4,00 ммоль/л соответственно, цитоз составил 94 клетки, из которых 98 % были представлены лимфоцитами, а 2 % – нейтрофилами. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) исключены вирусы Herpes simplex 1-го и 2-го типов, Human gammaherpesvirus 4 (Epstein–Barr virus), а также Cytomegalovirus, Toxoplasma gondii и Mycobactérium tuberculosis.

Магнитно-резонансная томография головного мозга с внутривенным контрастированием (рис. 2) выявила участки лептоменингеального накопления контрастного препарата в области гемисфер и миндалин мозжечка с минимальным распространением на тройничные нервы и оба полушария головного мозга, а также воронку гипофиза.

А                             Б                              В                              Г

Рисунок 1. МСКТ головного мозга. Данных за базальное (А, Б) и конвекситальное (Г) субарахноидальное кровоизлияние, структурную патологию (В) не выявлено

Figure 1. MSCT of the brain. No evidence of basal (A, Б) and convexital (Г) subarachnoid hemorrhage, structural pathology (B) was detected

А                            Б                             В                             Г

Рисунок 2. МРТ головного мозга с контрастным усилением, аксиальный срез, режим T1GE. Стрелками указано накопление контрастного препарата в структурах головного мозга

Figure 2. MRI of the brain with contrast enhancement, axial section, T1GE mode. Arrows indicate the accumulation of contrast agent in the brain structures

Анализ данных единой медицинской карты установил, что пациенту за 12 месяцев до настоящего обращения выполняли КТ органов грудной клетки, где были выявлены признаки медиастинальной лимфаденопатии. Таким образом, результаты МРТ головного мозга с контрастным усилением и ретроспективный анализ КТ органов грудной клетки позволили сузить дифференциальный ряд до лимфопролиферативных и лимфогранулематозных за- болеваний. В связи с этим при помощи ультразвукового исследования диагностированы лимфоаденопа-тии шейных, надключичных, подмышечных и паховых узлов, а также увеличение селезенки (13,2^6,7 см). Компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости выявила признаки лимфоаде-нопатии медиастенальных, парааортальных, чревных и мезентериальных узлов (рис. 3).

А

Б

В

Рисунок 3. КТ органов грудной полости. Стрелками указаны участки лимфаденопатии и конгломераты лимфатических узлов (медиастинальных, парааортальных, чревных и мезентериальных)

Figure 3. CT scan of the chest organs. Arrows indicate areas of lymphadenopathy and conglomerates of lymph nodes (mediastinal, paraaortic, celiac and mesenteric)

Г

Учитывая генерализованную лимфаденопатию, с целью верификации диагноза выполнена биопсия шейного лимфатического узла с последующим гистологическим, иммуногистохимическим исследованием на панель лимфом и вирусов. Для исключения паранеопластического синдрома исследованы уровень ракового антигена (СА) 19-9 (46,6 МЕ/мл) и ракового эмбрионального антигена (3,10 нг/мл) в плазме крови, результаты в пределах референсных значений. Гистологическое исследование биоптата верифицировало признаки гранулематозного лимфаденита, характерного для саркоидоза. Дальнейший лечебно-диагностический процесс подразумевал патогенетическую терапию глюкокортикостероидами (ГКС), однако пациент отказался от стационарного лечения. Пациенту были рекомендованы обращение к пульмонологу и пероральный приём ГКС в дозе 1 мг/кг веса.

Через 3 месяца пациент доставлен в ГКБ им. А.К. Ерамишанцева после серии генерализованных тонико-клонических судорожных приступов. При поступлении угнетение уровня сознания до поверхностного оглушения. Уровень натрия в биохимическом анализе крови составил 118 ммоль/л. Через

24 часа, несмотря на восстановление уровня бодрствования до ясного, отмечено возникновение правостороннего прозопареза. При помощи магнитнорезонансной томографии головного мозга с контрастным усилением выявлены признаки объёмного образования в проекции левого мостомозжечкового угла, лептоменингеальное накопление контрастного вещества. Компьютерная томография органов грудной полости выявила признаки лимфоаденопа-тии внутригрудных лимфатических узлов и очаговые изменения нижних отделов лёгких. На основании нейровизуализации и КТ грудной клетки предположено прогрессирование саркоидоза с вовлечением внутригрудных лимфатических узлов. Пациент от дальнейшего лечения отказался. Рекомендована иммуносупрессивная терапия ГКС, которую пациенту назначали ранее.

Спустя 7 месяцев от дебюта заболевания пациент вновь доставлен в ГКБ им А.К. Ерамишанцева в состоянии психомоторного возбуждения, что потребовало выполнения седации и искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) ввиду прогрессирующей дыхательной недостаточности. Несмотря на проводимую комплексную интенсивную терапию, в пер- вые сутки госпитализации наступила биологическая смерть пациента вследствие остро возникших респираторных нарушений и отёка головного мозга.

Патологоанатомическое исследование верифицировало саркоидоз с поражением мягких мозговых оболочек головного мозга и мозжечка, селезенки, лимфатических узлов (подмышечных, пара-аортальных, паратрахеальных, мезентериальных, подвздошных). Церебральное поражение представлено сдавлением базилярной артерии скоплениями саркоидных бляшек и развитием инфаркта левого полушария мозжечка. Кроме того, выявлены множественные вторичные очаги некроза вещества головного мозга.

Обсуждение

Нейросаркоидоз характеризуется воспалением и отложением гранулематозных клеток в различных частях нервной системы. Проявления заболевания зависят от локализации и количества саркоидных гранулём, что значительно затрудняет своевременное установление диагноза. Наиболее частыми клиническими симптомами нейросаркоидоза являются головная боль, краниальные невропатии, эпилептические приступы, когнитивные нарушения, а также галлюцинации и нарушения поведения [11, 16] . Частота повреждения черепных нервов при НС составляет 55 %, а повреждение мозговых оболочек варьирует от 12 до 40 % [17] . Реже в патологический процесс вовлечены гипофиз (13,7 %) и периферические нервы (10,3–17 %) [17] . Наиболее частыми краниальными невропатиями у пациентов с НС являются повреждения лицевого (11–25 %), слухового (3–17 %) и зрительного (7–35 %) нервов [16, 18] .

Повреждение зрительного нерва, как правило, носит двусторонний характер [19]. Невропатия лицевого нерва при НС в редких случаях сочетается с паротитом и передним увеитом, что получило название синдрома Хеерфордта – Вальденстрёма. В случае лептоменингита нередко повреждается преддверно-улитковый нерв, что приводит к вестибулярной дисфункции и/или потере слуха. Другие краниальные нейропатии, вызванные НС, встречают реже [20]. В представленном клиническом случае манифестация НС включала такие симптомы, как цефалгия высокой степени интенсивности и впервые возникший эпилептический приступ. Указанные симптомы, в первую очередь, требовали исключения субарахноидального кровоизлияния и инфекционного повреждения ЦНС, что в нашем клиническом примере не нашло подтверждения. Несмотря на относительно небольшую частоту летального исхода при саркоидозе (от 5 до 8 %) [9], в описанном случае у пациента не комплаентного к назначенной терапии, сдавление базилярной артерии скоплениями саркоидных бляшек стало причиной инфаркта мозжечка, что в сочетании с фоновыми электролитными нарушениями привело к резистентному отёку головного мозга и сыграло решающую роль в тана-тогенезе. Трудность верификации нейросаркоидоза связана с отсутствием специфических клиникоинструментальных и лабораторных проявлений. Общемозговые симптомы и повреждение лицевых нервов требуют дифференциального диагноза с субарахнодальным кровоизлиянием, менингитом, энцефалитом, энцефалопатиями различного генеза, лимфомой ЦНС, очаговым поражением ствола головного мозга [21]. Для уточнения диагноза необходимо выполнение магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастным усилением, клиническое и микробиологическое исследование цереброспинальной жидкости, а также гистохимический анализ биоптата вовлеченного лимфатического узла [22–24]. Лептоменингеальное накопление контрастного препарата при МРТ головного мозга в сочетании с медиастинальной лимфаденопатией требует исключения саркоидоза [22]. Серологические биомаркеры саркоидоза в настоящее время не установлены. Повышение уровня ангиотензин-превращающего фермента отражает гранулематозное воспаление, однако не обладает достаточной специфичностью в отношении саркоидоза. В связи с этим перспективным направлением в диагностике саркоидоза является выявление высокочувствительных лабораторных маркеров.

В настоящее время не существует рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, посвящённых лечению нейросаркоидоза. Однако в качестве терапии данного заболевания глюкокортикостероиды, по-прежнему, являются препаратами первой линии [25] . В случаях резистентности к глюкокортикостероидам, недостаточной их эффективности или наличия противопоказаний к их применению, рекомендовано лечение такими иммуносу-прессантами, как азатиоприн, хлорохин, гидроксихлорохин, циклофосфамид [25 –27] . В качестве альтернативного метода лечения НС применяют инфликсимаб, который является наиболее изученным антагонистом фактора некроза опухоли-альфа, в том числе у рефрактерных пациентов [28, 29] .

Целью иммуносупрессии при НС является минимизация риска повреждения нервной системы вследствие гранулематозного воспаления и замедление нейровоспалительной реакции.

Заключение

Сложности диагностики НС связаны с редким вовлечением нервной системы и отсутствием специфических клинических, лабораторных и инструментальных маркеров заболевания. В представленном клиническом случае на различных этапах заболевания клиническая картина НС варьировала от остро возникшей головной боли до угнетения уровня бодрствования, что, в первую очередь, требовало дифференциальной диагностики с ОНМК. Методом нейровизуализации при подозрении на НС является МРТ головного мозга с контрастным усилением. Для исключения инфекционного заболевания центральной нервной системы необходимо выполнение люмбальной пункции с клиническим, микробиологическим анализом, а также ИФА и ПЦР цереброспинальной жидкости на нейротропные микроорганизмы. Нейросаркоидоз, в первую очередь, необходимо дифференцировать с демиелинизирующим заболеванием, туберкулёзом и лимфомой ЦНС. С целью поиска наиболее частых очагов гранулематозного воспаления выполняют МСКТ органов грудной клетки с контрастным усилением. Выявление очага, подозрительного на саркоидную гранулёму, требует выполнение биопсии для гистологической верификации. После получения гистологического подтверждения саркоидоза следует начать терапию глюкокортикостероидами.