Нейтропения на фоне ВИЧ-инфекции: значение и методы коррекции

Актуальность

Нейтропения – одно из часто встречающихся гематологических проявлений ВИЧ-инфекции. По данным литературы, синдром встречается при заражении ВИЧ в 10– 20%, а в стадии СПИДа – у 55–75% пациентов. В настоящее время выявлены многие причины развития грануло-цитопений:

– нарушение костномозгового кроветворения, связанное с повреждением ВИЧ и оппортунистическими инфекциями клеток-предшественников миелопоэза, стромальных клеток костного мозга, вытеснение нормальных ростков кроветворения опухолевыми клетками ВИЧ-ассоциированных лимфом [4];

– применение средств для лечения ВИЧ и его осложнений, угнетающих миелопоэз, таких как зидовудин, ганцикловир, бисептол, противотуберкулезные препараты [5];

– дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, ведущий к нарушению созревания костномозговых клеток с развитием гемоцитопении [6];

– усиленный апоптоз, заметно ускоряющийся в нейтрофилах у больных с ВИЧ инфекцией, что связано с фрагментацией ДНК [7];

– нарушение цитокиновой регуляции гранулоцитопо-эза [9].

Кроме снижения количества нейтрофилов отмечается и нарушение их функции: хемотаксиса и фагоцитоза с активацией перекисного окисления липидов. Эти изменения отмечаются уже в стадии инфицирования ВИЧ и усугубляются в стадии СПИД [8].

В ряде исследований показано, что нейтропения и нарушение функции гранулоцитов, связанные с ВИЧ-инфекцией, во многих случаях опосредованы изменениями регуляции цитокинов.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) является главным гемопоэтическим фактором роста, регулирующим гранулоцитопоэз, и в настоящее время широко применяется в медицине при лечении нейтропений различной этиологии. Биологическое действие Г-КСФ опосредуется высоко специфическим клеточным рецептором, который формирует активные гомоолиго-мерные комплексы после связывания с лигандом. Также гранулоцитарный колониестимулирующий фактор является основным гемопоэтическим фактором роста, обеспечивающим пролиферацию, дифференцировку и терминальное созревание миелоидных предшественников нейтрофильных гранулоцитов, стимулирующим разнообразные функции зрелых нейтрофилов и увеличивающим продолжительность их жизни. Г-КСФ играет важную роль в регуляции гранулоцитопоэза как в равновесном состоянии, так и в условиях его экстренной активации, например, при инфекционных процессах.

В исследованиях доказано, что у ВИЧ инфицированных пациентов уровень эндогенного Г-КСФ ниже, чем у здоровых людей [9]. У больных с IV стадией ВИЧ-инфекции, которые имеют низкое количество CD4 лимфоцитов [9], и у ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков [10] наблюдается особенно низкий уровень эндогенного Г-КСФ. В опытах со стромальными клетками костного мозга данных пациентов значительно снижается выделение клетками Г-КСФ в ответ на стимуляцию интерлейкином-6 [9].

В нескольких клинических протоколах показана положительная роль экзогенного Г-КСФ в лечении нейтропений у ВИЧ-инфицированных пациентов. В одном из них нейтропения была преодолена у 98% больных с гранулоцитами менее 1000 х 10 6 /л [11]. Другое 24-недельное исследование 258 пациентов с ВИЧ-инфекцией при количестве гранулоцитов 750-1000 х 10 6 /л доказало, что лечение филграстимом в терапевтической дозе привело к быстрому и устойчивому увеличению количества нейтрофилов до нормальных показателей, а также значительно снизило частоту вторичных инфекций [12].

До этих исследований применение для лечения ВИЧ-инфекции и ее осложнений препаратов, вызывающих депрессию кроветворения, в полной дозе не представлялось возможным. Это вызывало прогрессирование заболевания и летальные исходы. Назначение же этих препаратов на фоне введения филграстима в 80% случаев позволило добиться успехов в лечении пациентов с ВИЧ-инфекцией [3].

Лечение филграстимом позволило нормализовать не только количество нейтрофилов, но и их функциональную активность. Показатели фагоцитоза и хемотаксиса после введения филграстима ежедневно или через день в течение 8 дней нормализовались у всех 77 пациентов с ВИЧ-инфекцией на разных стадиях заболевания [2].

Необходимо отметить, что снижение количества нейтрофилов вызывает увеличение числа случаев бактериальных инфекций, что является важной причиной смертности у больных с ВИЧ-инфекцией [1]. Нейтропения – независимый фактор риска развития бактериемии у ВИЧ-инфицированных людей [12]. В проспективном наблюдательном исследовании Moore R. относительный риск бактериемии был 14,9 для больных ВИЧ-инфекцией с нейтрофилами менее 1000 х 10 6 /л по сравнению с нейтропенией ВИЧ-инфицированных пациентов группы контроля [12].

Терапия филграстимом улучшает выживаемость больных ВИЧ-инфекцией. На фоне терапии филграстимом 71

Таблица 1

Характеристика исследуемой группы пациентов

	Число пациентов
	Абсолютное число	%
Пол
Женский	27	29,7
Мужской	64	70,3
Возраст
20–29 лет	32	25,1
30–39 лет	39	42,9
40–49 лет	12	13,2
50–59 лет	8	8,8
Стадия ВИЧ-инфекции
3 стадия	41	38,1
4а стадия	20	22
4б стадия	25	25,5
4в стадия	5	5,4
Вирусная нагрузка, средний log копий/мл	± SD 3,2 ± 2,04
Средний уровень CD4+лимфоцитов, клеток/мкл	(M±SD) 272±211,6

у которых впервые было зарегистрировано снижение абсолютного числа нейтрофилов менее 1000 х 10 6 /л.

Проведено комплексное исследование относительного риска возникновения бактериальных инфекций в зависимости от уровня нейтрофилов и СD4-лимфоцитов. В работе оценивали эффект от применения экзогенного Г-КСФ, учитывали количество и сроки госпитализаций.

Статистическая обработка включала применение оценки распределения по критериям Фишера, корреляционный анализ с расчетом относительного риска. Расчеты проводились с использованием стандартного пакета статистических программ Exсel 10/10, SPSS 19.

Результаты

Рис. 1. Отношение между количеством CD4-лимфоцитов и продолжительностью нейтропении и инфекций у 91 ВИЧ-инфицированных пациентов (белый квадрат, эпизод осложняется инфекцией, ромб – без осложнений)

ВИЧ-инфицированный пациент с числом лимфоцитов CD4<50 х 10⁶/л имел значительно более длительную продолжительность жизни. Пациентам, получавшим филграстим, требовалось меньшее количество дней госпитализаций [2].

Цель исследования: оценить влияние степени нейтропении и уровня СD4-лимфоцитов на риск возникновения бактериальных инфекций для совершенствования лечебной тактики у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Материал и методы

На базе “Самарского областного центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями” в период с 2014 по 2015 гг. проведено проспективное исследование по изучению нейтропении у ВИЧ-инфицированных пациентов. В исследование были включены 91 пациент (табл. 1) в возрасте от 20 до 60 лет,

Средний возраст наблюдаемых пациентов составил 38 лет. Среди них 55% больных – курильщики, алкогольными напитками злоупотребляли 14,5%, наркотиками – 7% пациентов. На момент первого эпизода нейтропении 78 больных получали ВААРТ, в составе которой был зидовудин. Относительный риск бактериальных инфекций коррелировал со снижением количества нейтрофилов периферической крови. Относительный риск бактериальной инфекции был 2,33 для пациентов с абсолютным количеством нейтрофилов более 500 х 10⁶/л, но менее 1000 х 10⁶/л. Для пациентов, у которых число нейтрофилов было менее 500 х 10⁶/л относительный риск составил 7,92.

Риск госпитализации по поводу бактериальной инфекции и количество дней госпитализации в качестве показателя заболеваемости также значимо коррелировали с абсолютным количеством нейтрофилов. Нами отмечено, что при снижении абсолютного количества нейтрофилов менее 750 х 10⁶/л количество госпитализаций возрастает в 4,5 раза.

При содержании CD4-лимфоцитов менее 200 клеток/ мм3 нейтропения выявлена у 84 из 91 пациентов, что составило 92,3%. Снижение количества СD4 клеток коррелировало с продолжительностью нейтропении и инфекционными осложнениями (рис. 1).

В нашем исследовании 58 пациентов с абсолютным количеством нейтрофилов 500-1000 х 10⁶/л получили терапию экзогенным Г-КСФ – филграстимом. Филграстим вводили 1–3 раза в неделю в течение 24 недель в терапевтической дозе для поддержания абсолютного количества нейтрофилов от 2000 до 10000 х 10⁶/л. Частота бактериальных инфекций в этой группе была на 31% меньше, чем в контрольной группе не получавших Г-КСФ (р<0,01).

Обсуждение и выводы

Нейтропения у ВИЧ-инфицированных встречается часто. При умеренном снижении числа нейтрофилов у пациентов с ВИЧ-инфекцией без клинических признаков инфекции возможно продолжение лечения только антиретровирусной терапией.

Тяжелая нейтропения, особенно на фоне продвинутой стадии ВИЧ-инфекции, по данным литературы [1] и результатам нашего исследования, является независимым фактором риска развития фатальных вторичных инфекций. Этиология нейтропений на фоне ВИЧ-инфекции является многофакторной. Это и прямое цитотоксичное влияние ВИЧ [3], и результат осложнения вторичных инфекций и злокачественных новообразований [2], а также результат влияния зидовудина и ряда препаратов, используемых для лечения оппортунистических инфекций [7]. Нами показано, что в большинстве случаев нейтропения у пациентов связана с существенным снижением уровня CD4-лимфоцитов.

Важным условием лечения ВИЧ-инфекции с развившейся нейтропенией должно быть устранение таких факторов, как злоупотребление алкоголем и наркотическое воздействие.

Своевременное распознавание механизмов возникновения нейтропении имеет решающее значение для обеспечения специфического лечения. Снижение количества нейтрофилов не позволяет использовать антиретровирусную терапию и терапию сопутствующих заболеваний у данной группы больных в полной дозе.

Раннее добавление филграстима у пациентов с уровнем нейтрофилов менее 1000 х 10 6 /л на фоне ВИЧ инфекции в нашем исследовании показало статистическую значимость в уменьшении количества бактериальных инфекций и ассоциировано с меньшей тяжестью их осложнений, а также длительностью лихорадки. Это позволило продолжить антиретровирусную терапию и достичь достоверного снижения вирусной нагрузки у 47 пациентов.

Включение в лечение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора стимулирует созревание нейтрофилов, снижает заболеваемость бактериальными инфекциями, а также позволяет лечить пациентов с ВИЧ-инфекцией противовирусными препаратами в полной дозе, тем самым продлевая жизнь больных и улучшая ее качество.