Некоторые особенности коррекции дисфункции жировой ткани

Эволюция представлений об ожирении у Homo sapiens прошла длинный путь от выявления определённых внешних признаков к пониманию необходимости проведения одновременной оценки количества, качественного состава и распределения жировой ткани в организме, изучения её свойств, а также прогнозированию риска развития ассоциированной патологии и, наконец, к представлению об ожирении как о древнем и неоднозначном механизме адаптации к неблагоприятным условиям окружающей среды, который распространён среди многих видов живых существ [1].

Стремительное распространение ожирения, вероятно, являющееся одним из самых быстрых фенотипических изменений вида Человек разумный, только подтверждает его эффективность как адаптационного механизма. Однако, результирующий эффект данного способа сохранения энергии (положительный или отрицательный) для человека во многом зависит от состояния организма и влияния условий окружающей среды. К примеру, в прошлом польза этого механизма была очевидна в периоды популяционного «голода», но она являлась спорной в периоды пищевого «изобилия». Эта закономерность хорошо согласуется с некоторыми положениями известной теории «бережливого генотипа» [2].

В медицине большое внимание уделяется изучению ассоциированных с ожирением патологических состояний. Согласно определению ВОЗ, ожирение — это хроническое заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме, представляющее угрозу здоровью и являющееся основным фактором риска ряда других хронических заболеваний, включая сахарный диабет 2-го типа (СД 2) и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [3].

Патогенез поражения сердечно-сосудистой системы при ожирении сложен и обусловлен такими компонентами, как дислипидемия, инсу-линорезистентность и гиперинсулинемия, влияние неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), гемодинамическое воздействие избытка жировой ткани и пр. В некоторых исследованиях также продемонстрировано, что важную роль в развитии ССЗ может играть характер распределения жировой ткани в организме, т.е. фенотип ожирения и нарушение метаболизма выделяемых жировой тканью биологически активных веществ — адипоцитокинов [4, 5]. Именно дисфункция жировой ткани в настоящее время вызывает пристальный интерес исследователей, однако несмотря на сформированные подходы к коррекции большинства других механизмов, участвующих в патогенезе ССЗ при ожирении, до сих пор нет консенсуса относительно точных диагностических критериев данного состояния и достоверных способов его медикаментозной коррекции.

ЖИРОВАЯ ТКАНЬ И АДИПОЦИТОКИНЫ

Жировая ткань гистологически неоднородна. Она выполняет большое количество сложных и многообразных функций: хранение энергии, иммунную, механическую, эндокринную функции, термогенез. Для разных типов жировой ткани характерны уникальные эндокринные свойства, которые во многом обусловлены секретируемыми адипоцитокинами [6]. Представляется логичным предположение, что и уникальные для различных фенотипов ожирения адипоцитокиновые профили будут реализовывать различные эффекты на сердечно-сосудистую систему.

Насколько дисфункция жировой ткани влияет на сердечно-сосудистый риск? Наиболее подробно этот вопрос изучен в отношении таких адипоцитокинов, как адипонектин и лептин, которые с позиции влияния на сердечно-сосудистую систему во многом находятся между собой в диаметрально противоположных отношениях.

КОРРЕКЦИЯ ОЖИРЕНИЯ: АКЦЕНТНА АДИПОЦИТОКИНЫ

К современным направлениям лечения ожирения можно отнести: поведенческую терапию, рациональную диету, рациональные физические нагрузки, фармакологическую терапию и хирургические методы лечения.

Применение данных методов имеет свои противопоказания и ограничения. К примеру, физические нагрузки имеют ограниченное применение у пациентов с ожирением и патологией опорно- двигательного аппарата. Не говоря уже о целом ряде противопоказаний к применению различных препаратов и хирургических вмешательств для лечения ожирения.

Также следует отметить, что несмотря на многочисленные подходы к решению проблемы растущей распространённости ожирения, успехи в борьбе с данной «пандемией» на популяционном уровне представляются скромными, если учесть, что, согласно информации ВОЗ, в 2014 г. более 1,9 млрд взрослого населения во всём мире имели избыточный вес, из них 600 млн человек страдали ожирением. При сохраняющейся тенденции к 2030 году приблизительно 1,1 млрд могут иметь ожирение [7, 8]. По предварительным оценкам это приведёт к увеличению риска развития заболеваний коронарных артерий до 97% [9].

Таким образом, на текущий момент успехи в лечении ожирения на популяционном уровне представляются неудовлетворительными, а прогноз в отношении развития ассоциированных с ожирением CCЗ неутешителен. В некоторых случаях существующие методики лечения ожирения имеют противопоказания и ограничения к применению. С учётом этих обстоятельств представляется целесообразным, наряду с продолжающимся совершенствованием методов лечения ожирения и связанных с ним ССЗ, уделить внимание вопросу о непосредственной медикаментозной коррекции дисфункции жировой ткани, на примере модуляции эффектов одних из самых хорошо изученных адипоцитокинов: адипонектина и лептина.

ЭФФЕКТЫ АДИПОНЕКТИНА И ПОДХОДЫ К МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

Адипонектин — пептидный гормон, участвующий в разнообразных метаболических процессах. Он синтезируется адипоцитами, а также в гораздо меньшей степени — кардиомиоцитами и циркулирует в крови в низко-, средне- и высокомолекулярных формах [10, 11]. Его действие реализуется через рецепторы AdipoR1 и AdipoR2 [12]. Концентрация адипонектина в крови имеет обратную корреляцию с количеством жировой ткани в организме, при этом механизм реализации этой связи не до конца изучен. Влияние адипонектина на сердечно-сосудистую систему в большинстве случаев характеризуется как кардиопротективное благодаря противовоспалительному и антиатеро-генному эффектам [13, 14]. Ряд исследований указывает на то, что гипоадипонектинемия является значимым фактором развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ), а её степень коррелирует с тяжестью течения ИБС [15–17]. Гипоадипонектинемия ассоциирована с повышением риска развития инсульта [18] и более высокой летальностью при инсульте [19]. Также выявлена связь между дефицитом адипо-нектина и сердечной недостаточностью [20, 21].

Кроме того, адипонектин обладает противовоспалительным и антифибротическим эффектами в отношении гепатоцитов, препятствуя развитию такого независимого фактора сердечнососудистого риска, как НАЖБП [22].

Важно отметить, что в ряде других исследований демонстрировалось, что более высокие уровни адипонектина определяются при повышенном риске развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности [23, 24]. Однако данный парадокс, вероятно, является компенсаторной реакцией [25], которая направлена на восстановление нормального функционального состояния сердечно-сосудистой системы и является следствием, а не причиной сердечно-сосудистой патологии.

Ранее было выявлено, что фибраты, тиазолидин-дионы, статины и ряд других препаратов, применяющихся для лечения диабета и ССЗ, способны опосредованно увеличивать секрецию адипонек-тина, однако нет исчерпывающих данных о выраженности и значимости этого эффекта [26–28].

Относительно медикаментозной коррекции эффектов адипонектина ведутся исследования в направлении как непосредственной медикаментозной коррекции гипоадипонектинемии [29], так и воздействия на адипонектиновые рецепторы [30].

Для повышения уровня адипонектина был разработан мономерный адипонектин человека. В экспериментах на свиньях установлено, что при инфузии данного препарата в коронарные артерии происходило увеличение коронарного кровотока и улучшение систоло-диастолической функции сердца посредством модуляции β2-адре-норецептор-зависимого высвобождения оксида азота. Это подтверждает, что адипонектин обладает кардиопротективным действием не только за счёт своего противовоспалительного и инсулин-сенсибилизирующего эффектов, но и благодаря непосредственному положительному влиянию на сердечно-сосудистые механизмы [31]. Другой подход, заключающийся в усилении адипонекти-новой сигнализации, реализуется благодаря разработке агонистов рецепторов адипонектина.

Наиболее изученным в настоящее время является пероральный низкомолекулярный агонист рецепторов адипонектина (AdipoRon), который способен активировать рецепторы AdipoR1 и AdipoR2 [32]. В экспериментальных моделях на грызунах установлено, что применение AdipoRon, уменьшает степень гипертрофии и фиброза сердца при перегрузке давлением, что потенциально может иметь перспективы при лечении сердечной недостаточности. Предполагается, что AdipoRon может оказаться эффективен в терапии атеросклероза [33].

В качестве потенциально эффективных агонистов рецепторов адипонектина также идентифицированы такие вещества, как осмотин, пептид Pep70, молекула PEG-BHD1028 [34], однако разработка этих агонистов для клинического применения находится на начальном этапе.

ЭФФЕКТЫ ЛЕПТИНА И ПОДХОДЫК МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

Лептин — другой хорошо изученный адипоцитокин, секретируемый преимущественно жировой тканью. Открыт в 1994 году при изучении ожирения у лабораторных мышей [35].

Главными эффектами лептина являются ан-орексигенный эффект и стимуляция энергозатрат. Данный адипоцитокин воздействует на ткани посредством влияния на различные изоформы лептинового рецептора. Гипертрофия адипоцитов ведёт к увеличению продукции ими лептина, который затем связывается с рецепторами лептина в головном мозге, передающими сигналы для снижения потребления пищи и увеличения расхода энергии [36, 37]. Лептин реализует свои эффекты, воздействуя на ядра гипоталамуса, в частности, nucleus arcuatus и подавление эффектов нейропептида Y (NPY). Последний оказывает разноплановое влияние на организм, участвуя в регуляции пищеварения, активности иммунитета, частоты и силы сердечных сокращений, артериального давления [38–40].

Концентрация лептина в крови прямо пропорциональна количеству белой жировой ткани в организме. Он циркулирует в плазме либо в свободной форме, либо будучи связанным с белками-транспортерами [41]. В экспериментах установлено, что длительное введение данного вещества в сосудистое русло или в желудочки мозга способствовало стимуляции симпатической нервной системы и тахикардии [42, 43]. Однако известно, что растущая при ожирении концентрация лептина во многих случаях не сопровождается подавлением аппетита. Этот эффект получил название лептинорезистентности (ЛР) [44], которая может являться одним из ведущих механизмов развития алиментарно-конституционального ожирения.

Возможные причины гиперлептинемии и ЛР включают в себя мутации гена ob, кодирующего лептин, нарушения на уровне транспортного белка, обеспечивающего поступление лептина через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему [45], изменение количества тканевых рецепторов к лептину и их митохондриальной РНК [46–48].

Заслуживающим внимания является тот факт, что в адипоцитах эпикардиальной жировой ткани, которая секретирует большое количество биологически активных веществ, продукция лептина идёт более активно, чем в клетках подкожной жировой клетчатки [49, 50]. Следовательно, локализация лептиновых рецепторов также может являться фактором развития ЛР.

Эффекты лептина на сердечно-сосудистую систему при гиперлептинемии и ЛР в основном являются негативными. Он способствует гипертрофии миокарда левого желудочка и артериальной гипертензии [51–53], увеличению риска тромбо-образования [54], ремоделированию сосудов [55], а также стимулирует развитие атеросклероза [56, 57] и НАЖБП [58].

В ряде крупных исследований было продемонстрировано наличие положительной связи между повышенным уровнем лептина и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами. Подтверждено, что выраженная гиперлептинемия является независимым предиктором краткосрочного наступления сердечной смерти и инсульта у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), независимо от других факторов риска [59–61].

Продемонстрирована взаимосвязь между высокими уровнями лептина и наличием, а также степенью поражения коронарных артерий атеросклерозом у пациентов с ИБС [62]. Кроме того, концентрация лептина может влиять на результаты тромболитической терапии, поскольку высокие уровни лептина при поступлении в течение 6 часов после ИМ были связаны со снижением эффективности тромболизиса [63].

На основании вышеизложенных данных складывается мнение, что снижение концентрации лептина в плазме и преодоление ЛР может замедлять процессы развития ССЗ и улучшать исход сердечно-сосудистых событий.

Установлено, что опосредованное влияние на снижение уровня лептина у пациентов оказывают статины, некоторые гипогликемические и антигипертензивные препараты [64, 65], однако выраженность этого механизма и его значимость в реализации кардиопротективного эффекта для данных классов препаратов требуют дальнейшего изучения, и пока что нет однозначных данных о влиянии этих препаратов на патогенез ССЗ и сердечно-сосудистый прогноз через лептин-модулирующий механизм.

Для преодоления проблемы гиперлептинемии и ЛР ведутся исследования в области применения нейтрализующих антител к лептину. Были получены три моноклональных антитела (hLep2, hLep3 и hLep5), для которых подтверждена нейтрализующая активность in vitro . Их применение в экспериментах in vivo на лабораторных мышах позволило достичь снижения массы тела [66], однако степень их влияния на патогенез ССЗ досконально ещё не изучена.

Синтезирован антагонист лептина Lep A. Местное применение данного препарата однократно в низкой дозе у мышей с ангиотензин-2-индуци-рованной аневризмой восходящей аорты замедляло её расширение и уменьшало вероятность разрыва. Кроме того, уменьшалась гипертрофия левого желудочка и толщина створок аортального клапана [67].

Вместе с тем ведутся исследования эффектов терапии лептиновыми сенсибилизаторами — веществами, которые повышают способность лептина пересекать гематоэнцефалический барьер благодаря эндоцитозу [68, 69], поскольку это позволяет преодолеть ЛР [70, 71]. Применение препаратов на их основе может быть перспективным для лечения ожирения, а также профилактики и терапии связанных с ним ССЗ. За последние годы были обнаружены лептин-сенсибилизирующие эффекты таких веществ, как целастрол [72] и витаферин А [73].

КОРРЕКЦИЯ АДИПОНЕКТИН-ЛЕПТИНОВОГО СООТНОШЕНИЯ

Известно, что между уровнями адипонектина и лептина обычно наблюдается обратная корреляционная зависимость. Например, при ожирении у пациентов с гипоадипонектинемией наблюдается высокий уровень циркулирующего лептина [74].

Относительно недавно соотношение концентрации адипонектина к лептину (А/Л) было представлено в качестве нового маркера дисфункции жировой ткани и кардиометаболического риска. А (мкг/мл) / Л (нг/мл) > 1 считается физиологическим и соответствует низкому кардиометаболиче-скому риску, значение от 0,5 до 1 — умеренному, а <0,5 — высокому. В ряде работ подтверждено, что А/Л может являться прогностически надёжным маркером дисфункции жировой ткани и ССЗ [75–77]. Установлено, что А/Л коррелирует с такими факторами риска, как уровень триглицеридов и холестерина липопротеидов высокой плотности у пациентов с ожирением, метаболическим синдромом и СД 2 типа [78–80]. Поэтому новой потенциальной терапевтической мишенью может являться одновременное воздействие на уровни вышеупомянутых адипоцитокинов с целью увеличения А/Л.

Можно ли говорить о достижении целевого значения А/Л у пациентов с дисфункцией жировой ткани и ССЗ по аналогии с достижением других целевых параметров у пациентов с кардиоваскулярной патологией? Вопрос пока что не изучен в должной мере. Теоретически у пациентов с дисфункцией жировой ткани и ССЗ достижение целевого значения А/Л благодаря сочетанию методов коррекции гипоадипонектинемии и гиперлепти-немии может являться оптимальным вариантом терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Явление дисфункции жировой ткани в контексте изучения сердечно-сосудистой патологии требует большей конкретизации. Гипоадипонектинемия и гиперлептинемия в сочетании с лептинорези-стентностью ассоциируются с кардиоваскулярной патологией и неблагоприятным прогнозом. Восстановление нормальных уровней вышеописанных адипоцитокинов с достижением их оптимального соотношения может являться значимой терапевтической целью для уменьшения бремени сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на то что использование таргетной медикаментозной коррекции эффектов адипонектина и лептина находится на начальном этапе, с каждым годом это направление привлекает всё большее внимание.

Финансирование: Авторы заявляют об отсутствии финансирования.