Неоадъювантная химиотерапия в органосохранном лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

В структуре онкоурологической заболеваемости опухоли мочевого пузыря занимают первое место и составляют 70 % [3]. На долю инвазивного рака мочевого пузыря (РМП), который характеризуется исходно агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом, приходится до 60 % новообразований этой локализации, лечение данной категории больных остается одной из наиболее сложных и нерешенных задач онкоурологии [5]. Это касается, прежде всего, выбора объема оперативного вмешательства.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (2007), стандартным методом лечения мышечно-инвазивного РМП считается радикальная цистэктомия с деривацией мочи в сегмент кишечного тракта. Несмотря на значительный объем оперативного вмешательства, в течение двух лет после радикальной цистэктомии у 50 % больных появляются отдаленные метастазы, а у 25 % местные рецидивы опухоли в полости малого таза [7]. В связи с этим в последнее время растет число сторонников орга- носохранного подхода в лечении инвазивного РМП с использованием химиолучевой терапии [2, 4, 6]. Считается, что органосохранное лечение может быть предложено пациентам с мышечноинвазивным раком, у которых отсутствуют регионарные и отдаленные метастазы, размер солитарной опухоли не более 5 см, нет проявлений гидронефроза, опухоль имеет папиллярное строение, предполагается «видимое» полное удаление новообразования с помощью трансуретральной резекции (ТУР), а также при полной регрессии опухоли после индукционной химиотерапии [4]. Для снижения риска развития местного рецидива опухоли и отдаленных метастазов, с целью увеличения выживаемости, в настоящее время применяют системную лекарственную терапию с использованием различных схем (CMV, MVAC, GC и др.) и режимов, как один из важнейших этапов комбинированного лечения [1].

На сегодняшний день хорошо изучена эффективность адъювантной химиотерапии, она позволяет снизить частоту развития рецидивов почти у трети больных РМП, отодвинуть сроки их появления и увеличить продолжительность жизни. Основным преимуществом этого вида лечения является то, что химиотерапия выполняется после морфологического исследования удаленного препарата. Следовательно, наиболее точно определяются распространенность процесса и прогноз заболевания. К серьезному недостатку послеоперационной химиотерапии следует отнести отсутствие контроля за ее эффективностью, поскольку опухоль, по реакции которой можно было бы судить о действенности лечения, уже удалена [1].

В настоящее время интенсивно изучается роль неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) в органосохранном лечении инвазивных форм РМП. Предоперационная химиотерапия имеет ряд преимуществ, которые заключаются в возможности уменьшения размеров опухоли, снижении способности опухолевой ткани к реимплантации во время ее фрагментации при ТУР мочевого пузыря, оценки чувствительности опухоли на проводимое лечение (можно добиться полной регрессии новообразования или прекратить лечение ввиду нечувствительности) [2, 3]. Однако результаты НАХТ противоречивы. Некоторые авторы считают, что она улучшает показатели выживаемости на 10–15 % [3], другие полагают, что результаты НАХТ позволяют только выделять группы больных с хорошим (при полной регрессии опухоли) и плохим (при частичной регрессии и отсутствии эффекта) исходом заболевания и могут трактоваться лишь как дополнительный фактор прогноза [8]. Изучение литературных данных показывает, что единой точки зрения в отношении целесообразности проведения НАХТ у больных инвазивным РМП до сих пор нет.

Целью исследования явилось изучение влияния неоадъювантной полихимиотерапии на эффективность лечения мышечно-инвазивного РМП.

Материалы и методы

В исследование включено 60 больных мышечно-инвазивным РМП T2а-3bN0M0G1–3 без признаков регионального и отдаленного метастазирования, из них мужчин было 52 (87 %), женщин – 8 (13 %). Средний возраст составил 54,5 ± 0,5 года. У всех пациентов морфологи- чески установлен переходно-клеточный рак с разной степенью дифференцировки опухоли. В зависимости от варианта проведения химиотерапии больные были разделены на две группы. В первую (I) вошли 26 больных, которым проводилось 2 курса системной полихимиотерапии в неоадъювантном режиме по стандартной схеме MVAC (метотрексат – 30 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, винбластин – 4 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, цисплатин – 70 мг/м2 во 2-й день, доксорубицин 30 мг/м2 – во 2-й день), перерыв между курсами – 4–6 нед. В последующем этим пациентам выполнялась ТУР мочевого пузыря и проводились 2 курса адъювантной химиотерапии по вышеуказанной схеме. Во II (контрольную) группу были включены 34 пациента, у которых лечение начиналось с выполнения ТУР мочевого пузыря, а затем проводилось 2 курса системной полихимиотерапии в адъювантном режиме по схеме MVAC. Анализируемые группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, стадии заболевания, характеру роста и степени дифференцировки опухоли.

Для оценки распространенности процесса выполнялась светооптическая цистоскопия с измерением двух максимальных размеров опухоли, учитывались количество новообразований, характер их роста, с последующим забором биопсийного материла. Дополнительно проводились УЗИ, компьютерная томография. Стадия заболевания определялась в соответствии с международной классификацией TNM 6-го пересмотра (2002). Исследование биопсийного и операционного материала включало определение гистотипа опухоли, степени ее дифференцировки и инвазии, оценку терапевтического патоморфоза после цитостатической терапии. Объективная оценка эффекта предоперационного лечения в I группе проводилась после 2 курсов химиотерапии по шкале RECIST и основывалась на данных УЗИ, компьютерной томографии и цистоскопии. Полученные данные были обработаны с использованием программы Statistica 6,0.

Результаты и обсуждение

Анализ непосредственной эффективности НАХТ у 26 больных I группы показал, что ни в одном наблюдении не было получено полной

Таблица 1

Эффективность НАХТ у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в зависимости от степени дифференцировки опухоли, абс.ч. (%)

Степень дифференцировки опухоли Эффективность НАХТ Полная регрессия Частичная регрессия Стабилизация процесса Прогрессирование Всего Высокая (G1) - 5 (19,2) 7 (26,9) 2 (7,7) 14 (53,8) Умеренная (G2) - 4 (15,4) 5 (19,2) - 9 (34,6) Низкая (G3) - 2 (7,7) 1 (3,9) - 3 (11,6) регрессии опухоли. У 11 (42,3 %) пациентов отмечена частичная регрессия злокачественного процесса с уменьшением размеров опухоли на 30–70 %. У 13 (50 %) больных после 2 курсов лечения новообразования уменьшились менее чем на 20 %, что соответствовало стабилизации процесса. Лишь у 2 (7,7%) пациентов, несмотря на проведение цитостатической терапии, отмечалось прогрессирование заболевания за счет увеличения размеров опухолевых очагов и их слияния. При изучении зависимости эффективности НАХТ от степени дифференцировки опухоли достоверных различий отмечено не было (табл. 1). Ответ на предоперационное лечение наблюдался у больных с опухолями разной степени злокачественности.

У всех пациентов, получавших НАХТ, при морфологическом исследовании операционного материала после выполнения ТУР в опухолевой ткани определялась степень выраженности лекарственного патоморфоза. Было отмечено, что из 13 больных, у которых эффект от проведенного лечения был оценен как стабилизация процесса, у 8 (61,5 %) повреждения злокачественных клеток были незначительными и соответствовали I степени патоморфоза, тогда как II степень патоморфоза достоверно чаще наблюдалась при явлениях частичной регрессии опухоли – у 7 (63,6 %) из 11 пациентов. Эти данные дают основание полагать, что при достижении частичной регрессии опухоли после 2 курсов химиотерапии целесообразно

Таблица 2

Группы	Сроки выявления рецидивов
	0–3 мес	3–6 мес	6–9 мес	9–12 мес	12–18 мес	18–24 мес	Всего
I группа (НАХТ) n=26	2 (7,8)	3 (11,5)	1 (3,8)	4 (15,4)	1 (3,8)	3 (11,5)	14 (53,8)
	10 (38,5)				4 (15,3)
II группа (АХТ) n=34	3 (8,8)	5 (14,7)	3 (8,8)	5 (14,7)	2 (5,9)	3 (8,8)	21 (61,7)*
	16 (47)*				5 (14,7)

Примечание: * – различия между группами статистически значимы (p<0,05).

Таблица 3

Характеристика рецидивов рака мочевого пузыря у больных исследуемых групп, абс.ч. (%)

Характеристика рецидивов	I группа (НАХТ)	II группа (АХТ)
Всего рецидивов	14 (53,8)	21 (61,7) *
Продолженный рост опухоли	1 (7,1)	2 (9,5)
Единичный рецидив	10 (71,4)	14 (66,7)
Множественный рецидив	4 (28,6)	7 (33,3)
Поверхностный рецидив	9 (64,3)	13 (61,9)
Инвазивный рецидив	5 (35,7)	8 (38,1)
Среднее время появления рецидивов (мес)	10,5 ± 0,5	7,8 ± 0,5 *

Примечание: * – различия между группами статистически значимы (p<0,05).

Частота и сроки выявления рецидивов в исследуемых группах, абс.ч. (%)

Рис. 1. Показатели 2-летней безрецидивной выживаемости у больных исследуемых группах продолжить лекарственное лечение, и в этом случае можно ожидать увеличение степени повреждения опухолевых клеток.

При анализе результатов лечения мышечноинвазивного РМП одним из наиболее значимых моментов является оценка частоты и сроков появления местных рецидивов опухоли. По нашим данным, за 2-летний период наблюдения рецидивы РМП возникли у 53,8 % пациентов, получавших химиотерапию в предоперационном режиме, в контрольной группе этот показатель был значимо выше и составил 61,7 % (p<0,05) (табл. 2).

В обеих группах пациентов, независимо от режима проведения химиотерапии, большая часть рецидивов опухоли определялась уже на первом году наблюдения. Тем не менее у больных, получивших НАХТ, местные рецидивы выявлялись реже по сравнению с пациентами, которым проводилась адъювантная химиотерапия (АХТ), – в 38,5 % и 47 % наблюдений соответственно (p<0,05). Среднее время появления рецидива в исследуемой группе составило 10,5 ± 0,5 мес, в контрольной группе – 7,8 ± 0,5 мес (p<0,05) (табл. 3). При изучении клинических особенностей роста рецидивных опухолей в зависимости от вида лечения каких-либо значимых различий отмечено не было. Так, у больных обеих групп преимущественно выявлялись единичные опухолевые узлы, которые характеризовались поверхностным характером роста новообразования.

Анализ отдаленных результатов показал, что 2-летняя безрецидивная выживаемость у больных с предоперационной химиотерапией составила 46,2 %, тогда как в группе с АХТ она была достоверно ниже – 38,3 % (p<0,05)

(рис. 1). Поскольку все пациенты после проведенного лечения были живы и ни в одном клиническом наблюдении не было выявлено отдаленных метастазов, показатели общей и безметастатической 2-летней выживаемости составили 100 %.

Больным с рецидивирующим течением заболевания проводились повторные ТУРы с последующими курсами внутрипузырной или системной (в зависимости от степени инвазии опухоли) химиотерапии. Однако у ряда пациентов в связи с частым возникновением повторных рецидивов и значительным укорочением сроков между их выявлением были определены показания к выполнению радикальной цистэктомии. В итоге органоуносящей операции подверглись 5 (14,7 %) больных II группы, что более чем в 2 раза превысило количество подобных операций в I группе – 2 (7,7 %) (р<0,05).

Заключение

Таким образом, проведение системной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в предоперационном режиме способствует снижению количества рецидивов опухоли, позволяет отодвинуть сроки их появления, соответственно, увеличить продолжительность жизни без признаков местного проявления опухолевого роста и уменьшить количество выполняемых органоуносящих операций.