Нестероидные противовоспалительные препараты в коррекции дисфункции эндотелия у пациенток с артериальной гипертензией

В формировании ДЭ при АГ одна из ведущих ролей принадлежит активации провоспалительного потенциала сосудистой стенки [1, 6]. Клинические рекомендации и протоколы ведения пациентов с АГ не предусматривают воздействия на обозначенное звено патогенеза. При этом ряд антигипертензивных препаратов через иные механизмы проявляют активность в коррекции ДЭ [2, 5, 9]. Вполне закономерным представляется интерес к изучению возможности использования с этой целью препаратов, механизм действия которых связан с подавлением воспаления, а именно группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Наличие двух изоформ циклооксигеназ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), с блокадой которых связан механизм действия препаратов, разделяет их по селективности и фармакодинамике. Так, если ЦОГ-1 уча- ствует в реализации ряда физиологических функций, а ее блокадой в основном достигается дезагрегантный эффект, то ЦОГ-2 секретируется при формировании целого ряда патологических реакций, в том числе воспаления, а ее блокада, купируя последние, практически не влияет на систему гемостаза [4, 7].

В исследовании изучены возможности использования препаратов группы НПВС в коррекции ДЭ у пациенток с АГ.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 48 пациенток (средний возраст 55,92±1,56). Основным критерием включения в исследование было наличие артериальной гипертензии не менее 3–5 лет. Диагноз верифицировался на основании анамнестических данных, результатов физи- кальных данных, ЭКГ, каузального измерения артериального давления, лабораторных тестов. Все включенные в исследование пациенты получали стандартную антигипертензивную терапию в режиме моно- или комбинированного назначения лекарственных средств [4, 8]. После выполнения предусмотренных протоколом исследования диагностических тестов пациентки были разделены на две группы. Лицам, вошедшим в 1-ю группу, антигипертензивная терапия была дополнена блокатором ЦОГ-1 ацетилсалициловой кислотой в дозе 150 мг (кардиомаг-нил, “NYCOMED DANMARK, ApS”) однократно в сутки. Пациентам 2-й группы назначался ЦОГ-2 ингибитор целе-коксиб (целебрекс, “SEARLE division of Monsanto pls”) в суточной дозе 200 мг. Срок динамического наблюдения с активным терапевтическим вмешательством составил 2 недели.

Интенсивность воспалительной реакции оценивали по уровню ее маркеров в крови: молекул межклеточной адгезии-1 (sICAM-1) и С-реактивного белка (СРБ) высокочувствительным иммуноферментным методом с использованием реактивов “BENDER MEDSYSTEMS” (Австрия) на ридере “STAT FAX 2100” AWARENESS TECHNOLOGY INC (США) с программным обеспечением “Plate Stat”.

Для оценки функционального состояния эндотелия использовался неинвазивный метод определения эндо-телийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) с применением ультразвука высокого разрешения, разработанный Celermajer D. с соавт. [10, 11] в модификации Hirooka Y. с соавт. [12] и Ивановой О.В. с соавт. [3], на аппарате “PHILIPS EN VISOR C”.

Для обработки результатов использовали методы вариационной статистики. Количественные показатели выражали в виде М±m. Для всех статистических тестов различия были достоверными при p<0,05. Для порядковых признаков внутри- и межгрупповые различия оценивали непараметрическими тестами: ранговый тест Уил-коксона для парных случаев и U-тест Манна–Уитни. Для сравнения качественных признаков использовали метод углового преобразования Фишера. Для оценки силы взаимосвязи между количественными признаками проводилось вычисление коэффициента корреляции (Кk). При анализе учитывались только связи с коэффициентом корреляции Кk>0,5, характеризующие меру сильной линейной зависимости между признаками и отражающие жесткость взаимосвязи анализируемых параметров.

дит к нарушению равновесия в системах модуляции сосудистого тонуса с преобладанием вазоконстрикции, поддерживая высокий уровень АД и усугубляя проявления ДЭ.

В первую очередь следует обратить внимание на 100%-ное присутствие у обследованных пациенток УЗИ выявляемой ДЭ. При этом по результатам слепой рандомизации уровень ЭЗВД в сравниваемых группах статистически значимо не различался, но, тем не менее, имел меньшие значения у пациенток, принимавших целекоксиб (таблица).

Проведение используемых вариантов терапии обеспечило позитивную динамику показателей ЭЗВД. В группе пациентов, получавших АСК, величина коэффициента имела тенденцию к увеличению и к 14-м суткам терапии составила 9,37±1,77%, что на 28,3% превысило исходный уровень (7,30±1,87%), р>0,05. Применение целе-коксиба также привело к не менее выраженному приросту ЭЗВД на 28,9%, до 6,42±1,03% в сравнении с исходным – в 4,98±1,15% (р>0,05).

Параллельно с оценкой динамики ЭЗВД мониторировалось поведение маркера повреждения эндотелия – уровня sICAM-1 и концентрации ведущей характеристики каскадной реакции воспаления – СРБ (таблица). Как видно из представленных данных, у пациентов, вошедших в исследование, уровни молекул межклеточной адгезии и концентрация СРБ либо находились на верхней границе референтных значений (1-я группа), либо несколько превышали таковые (2-я группа). Обращает на себя внимание и исходное, статистически значимое превышение уровня sICAM-1 и концентрации СРБ во 2-й группе, что в принципе предопределило дополнение базисной терапии целекоксибом пациенткам именно этой группы. Несомненный интерес представляет и высокий коэффициент корреляции (Кk) между этими характеристиками и ЭЗВД (Кk=–0,86 и –0,79 для sICAM-1и СРБ соответственно), что свидетельствует в пользу сопряженности или даже зависимости интегральной характеристики эндотелиальных функций – ЭЗВД от секреторной активности эндотелия и наличия воспалительного процесса.

Используемые варианты терапии продемонстрировали позитивные эффекты в отношении ряда характеристик функции эндотелия. Так, что и следовало ожидать, на фоне применения целекоксиба у 50% пациентов отмеча-

Результаты

Повреждение эндотелия, вызванное факторами, сопровождающими течение АГ, с последующей активацией воспалительного процесса, окислительного стресса, протромботического сдвига, способствуя нарушению адекватной продукции вазоактивных субстанций, приво-

Таблица

Изменение показателей ЭЗВД и концентрации маркеров воспаления на фоне терапии НПВС (Х±m)

лось выраженное снижение уровня sICAM в сыворотке крови. Средняя концентрация молекул ко 2-й неделе терапии статистически значимо снизилась на 38,1%, составив 270,83±21,85 нг/мл в сравнении с исходными 373,00±39,59 нг/мл (p>0,05). В группе пациенток с терапией, дополненной приемом АСК, зарегистрирована лишь тенденция к снижению уровня адгезивных молекул.

В сравниваемых группах сонаправленно изменялась и концентрация СРБ. Однако в группе пациенток, получавших целекоксиб, его концентрация, исходно превышавшая нормальные значения, снизилась на 42,3% (p<0,05) и определялась на уровне, близком к средним границам референтных значений. На фоне приема АСК снижение концентрации СРБ составило 29,3% (p<0,05), приблизившись по базисному уровню к таковой в группе пациенток, принимавших целекоксиб.

Оцениваемая взаимосвязь ЭЗВД с активностью воспалительного процесса и эндотелийзависимым уровнем молекул межклеточной адгезии свидетельствует в пользу высокой сопряженности УЗИ детектируемой вазодилатации как с секреторной функцией эндотелия (Кk=–0,87), так и с концентрацией СРБ (Кk=–0,83).

Заключение

Проведенное исследование продемонстрировало, что артериальная гипертензия сопровождается нарушением ЭЗВД, звеньями патогенеза которой выступают нарушения секреторной активности эндотелия на фоне активации воспалительной реакции. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов, независимо от тропности к формам циклооксигеназ, способствует купированию проявлений эндотелиальной дисфункции у пациенток с АГ, однако вероятным прямым механизмом их действия выступают эффекты блокаторов ЦОГ-2 в отношении ее воспалительной компоненты.