Новая классификация хронических постинфарктных аневризм левого желудочка у больных с поражением коронарного русла

The article can be used under the CC BY-NC-ND 4 license

Submitted 17.11.2021 Revised 25.11.2021 Published 13.12.2021

генотерапии и седации дексмедетомидином у пациента с тяжелым течением COVID-19 [3].

Однако эффективность дексмедетомидина можно объяснить не только его седативным эффектом. Ранее была описана потенциальная роль противовоспалительных и цитопротективных свойств дексмедетомидина в снижении дисфункции органов, связанной с цитокиновым штормом [4]. Кроме этого, дексмедетомидин способствует снижению уровней провоспалительных цитокинов, что позволяет взглянуть на использование этого лекарственного средства при COVID-19 совершенно с иной стороны [5, 6]. Тем не менее теоретическая польза свойств данного препарата еще не подтверждена на практике у пациентов с COVID19.

Цель исследования — оценить клиническую эффективность дексмедетомидина в комплексном лечении пациентов с тяжелым течением COVID-19.

Ретроспективное исследование.

Критерии включения : все пациенты отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) с клинической картиной инфекции COVID-19, которым проводилась седация дексмедетомидином или пропофолом/мидозаламом.

Критерии исключения : отсутствие необходимого уровня седации при максимальной дозировке дексмедетомидина или пропофола; атриовентрикулярная блокада II–III степени; неконтролируемая артериальная гипотензия; острая цереброваскулярная патология; возраст менее 18 лет, а также длительность лечения в ОРИТ менее 7 дней.

Исследование выполнено в ФГБУ ФНКЦ ФМБА России в период с апреля по июнь 2020 г.

В исследование включены 50 пациентов, из которых 29 (58%) помимо прочего комплекса лечения получали седацию дексмедетомидином; 21 (42%) пациент составил контрольную группу, в которой для седации использовали пропофол или мидазолам. Инфузия препаратов для седации проводилась не менее 7 дней в ночные часы для достижения легкой или умеренной степени седации — от 0 до -3 по шкале возбуждения-седации Ричмонда (Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS). Скрининг делирия проводился ежедневно с помощью шкалы оценки спутанности сознания в отделении реанимации и интенсивной терапии (Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit, CAM-ICU). Сывороточные уровни глюкозы, альбумина, витамина D, интерлейкина-6, D-димера и лейкоцитов при поступлении, описанные как предикторы развития неблагоприятного результата лечения при инфекции COVID-19 [7, 8], использовали для сравнения исходной тяжести состояния пациентов. Мы также проанализировали частоту применения глюкокортикостероидов (дексаметазон, преднизолон или метилпреднизолон) в обеих группах, учитывая их положительное влияние на результаты лечения [9].

Первичной конечной точкой исследования была частота развития делирия, вторичными — динамика показателей газообмена (PaO2 и PaCO2), а также уровней маркеров воспаления и тяжести COVID-19 (С-реактивный белок, прокальцитонин, число лимфоцитов и нейтрофил-лимфоцитарное соотношение) на 3-и и 5-е сутки лечения, продолжительность ИВЛ, длительность госпитализации в ОРИТ и стационаре, летальность.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ ФНКЦ ФМБА России (протокол заседания № 5 от 3 июня 2020 г.).

Статистический анализ проводился с помощью программы SPSS (версия 23, IBM, США). Данные представлены в виде абсолютных значений (частота в процентах) либо медианы (25–75-й процентили). Межгрупповые сравнения проводили при помощи U-критерия Манна–Уитни или критерия χ ². Оценка влияния применения дексмедетомидина на летальность проведена с помощью кривой Каплана–Мейера. Двустороннее значение р <0,05 считалось статистически значимым.

Группы статистически значимо не различались по демографическим показателям. Пациенты группы исследования исходно имели умеренный лейкоцитоз при поступлении (10,7 [7,2–13,0] тыс./мкл), тогда как в контрольной группе уровень лейкоцитов был в пределах нормы (7,2 [6,1–9,6] тыс./мкл); p =0,017 (табл. 1). Частота использования в комплексе лечения ИВЛ, глюкокортикостероидов и то-цилизумаба статистически значимо не различалась между группами.

Частота делирия не различалась между группами и составила 41 и 48% соответственно ( p =0,661). Добавление к комплексу терапии дексмедетомидина не повлияло на изменение газового состава крови, но способствовало повышению числа лимфоцитов ( p =0,006) и снижению нейтрофил-лимфоцитарного соотношения ( p =0,002) к 5-м суткам лечения. При этом значимых изменений уровней С-реактивного белка и прокальцитонина не наблюдалось (табл. 2).

Длительность пребывания в ОРИТ и стационаре, а также продолжительность ИВЛ были сопоставимы между группами. Тем не менее госпитальная летальность в группе исследования оказалась существенно ниже, чем в контрольной группе (10,3 и 42,9% соответственно; p =0,008); табл. 3.

Анализ Каплана–Мейера также показал, что вероятность летального исхода была значительно выше в контрольной группе ( p =0,003); рис. 1.

В данном ретроспективном исследовании мы не выявили различий в частоте развития делирия между группами лечения с использованием для седации дексмедетомидина и пропофола/мидазо-лама. В противоположность нашим данным в метаанализе 28 рандомизированных контролируемых

▼ж^жтжтж «АТАТАТ ГАТАТ

КТ ГА

Таблица 1 / Table 1

Исходные демографические данные и клинико-лабораторная характеристика пациентов с COVID-19 / Demographic data and baseline clinical and laboratory characteristics of patients with COVID-19

Показатель	Дексмедетомидин, n =29	Контрольная группа, n =21	p
Возраст, лет	62 (56–69,5)	65 (55,5–71)	0,898
Пол, мужчины/женщины	12/17	13/8	0,152
Индекс массы тела, кг/м2	31,8 (27,9–33,1)	32,3 (28,8–34,7)	0,464
SOFA, балл	2 (2; 1)	2 (2; 1)	0,986
Сывороточный уровень глюкозы, ммоль/л	8,8 (6,7–10,7)	8,2 (7,3–12,2)	0,973
Сывороточный уровень альбумина, г/л	31 (29–37)	35 (28–39)	0,273
Сывороточный уровень витамина D, нг/мл	5,3 (4,4–16,9)	10 (8,7–15,0)	0,149
D–димер, мкг/мл	0,67 (0,42–1,1)	0,74 (0,43–3,01)	0,355
Интерлейкин 6, пг/мл	120,7 (52,7–297,1)	117 (84,1–466,9)	0,571
Лейкоциты, х 10 9 /л	10,7 (7,2–13,0)	7,2 (6,1–9,6)	0,017*
Больные с искусственной вентиляцией легких, n (%)	23 (79,3)	20 (95,2)	0,109
Использование глюкокортикостероидов, n (%)	9 (31)	6 (28,6)	0,924
Использование тоцилизумаба, n (%)	10 (34)	6 (28)	0,863

Примечание. * p <0,05. Данные представлены в виде медианы и процентилей (0,25–0,75), абсолютной ( n ) и относительной (%) частоты. SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) — шкала динамической оценки органной недостаточности).

Note. * p <0.05. The data are presented as a median and percentiles (0.25–0.75), absolute ( n ) and relative (%) frequencies. SOFA — Sequential Organ Failure Assessment.

Динамика лабораторных показателей / Dynamics of laboratory parameters

Таблица 2 / Table 2

Показатель	Дексмедетомидин, n =29	Контрольная группа, n =21	p
PaO2, mm Hg	79 (64–96)	80 (55–86)	0,426
3-й день	92 (71–113)	81 (68–110)	0,319
5-й день	85 (73–99)	97 (79–116)	0,079
PaCO2, mm Hg	38 (32–43)	32 (29–47)	0,337
3-й день	40 (34–43)	36 (33–42)	0,349
5-й день	39 (34–49)	40 (36–50)	0,439
Лимфоциты, х 10 9 /л	0,85 (0,66–1,0)	0,68 (0,53–1,00)	0,353
3-й день	0,99 (0,7–1,2)	0,60 (0,47–0,88)	0,006*
5-й день	0,97 (0,65–1,13)	0,60 (0,37–0,85)	0,006*
НЛС	10,4 (7,5–12,9)	8,75 (6,85–11,1)	0,271
3-й день	8,3 (5,5–12,3)	11,4 (7,1–13,0)	0,135
5-й день	9,15 (5,5–12,9)	13,2 (10,5–25,2)	0,002*
СРБ, мг/г	154 (72,2–247,9)	148,4 (90,3–201,8)	0,824
3-й день	150 (72,5–216,7)	112,7 (85,4–222,1)	0,843
5-й день	178,5 (20,4–235,9)	153 (32,6–253,7)	1,000
Прокальцитонин, нг/мл	0,25 (0,14–0,59)	0,18 (0,113–0,492)	0,481
3-й день	0,48 (0,32–1,37)	0,99 (0,121–2,225)	0,646
5-й день	0,70 (0,25–1,39)	0,67 (0,245–2,03)	0,855

Примечание. * p <0,05. Данные представлены в виде медианы и процентилей (0,25–0,75). PaO₂ — парциальное давление кислорода в артериальной крови; PaСO₂ — парциальное давление углекислого газа в артериальной крови; НЛС — нейтрофил-лимфоцитарное соотношение; СРБ — С-реактивный белок.

Note. * p <0.05. The data are presented as a median and percentiles (0.25–0.75). PaO₂ — oxygen partial pressure in arterial blood; PaСO₂ — carbon dioxide partial pressure in arterial blood; НЛС — neutrophil-lymphocyte ratio; СРБ — С-reactive protein.

Таблица 3 / Table 3

Исходы лечения пациентов с COVID-19 /

Outcomes of treatment of patients with COVID-19

Показатель	Дексмедетомидин, n =29	Контрольная группа, n =21	p
Продолжительность лечения в отделении интенсивной терапии, дни	17 (11–29)	13 (10,5–24,5)	0,330
Продолжительность лечения в госпитале, дни	32 (20–39,5)	23 (18,5–30)	0,080
Продолжительность искусственной вентиляции легких, дни	15 (10–24) (n=23)	12 (9–20) (n=20)	0,179
Частота делирия, n (%)	12 (41)	10 (48)	0,661
Летальность, n (%)	3 (10,3)	9 (42,9)	0,008*

Примечание. * p <0,05. Данные представлены в виде медианы и процентилей (0,25–0,75), абсолютной ( n ) и относительной (%) частоты.

Note. * p <0.05. Data are presented as median and percentiles (0.25–0.75), absolute ( n ) and relative (%) frequencies.

иническая

эактика

2021

Том 12 № 4

исследований было показано, что дексмедетомидин снижает частоту и продолжительность делирия у пациентов в критическом состоянии [10]. Однако в данных исследованиях в группе контроля чаще использовались бензодиазепины, которые являются фактором риска делирия у пациентов в ОРИТ [11]. В другом исследовании, в которое вошли пациенты с сепсисом, не было выявлено различий в частоте развития делирия у пациентов, которые получали дексмедетомидин и пропофол [12].

Накапливается все больше доказательств орга-нопротективных свойств дексмедетомидина [5, 13] за счет комбинации его противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов. Дексмедетомидин способствует снижению уровней TNF- α , IL-1, IL-6 и поддержанию баланса между CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами, что позволяет взглянуть на использование этого лекарственного средства при COVID-19 с совершенно иной стороны [6, 13].

J. Stockton и C. Kyle-Sidell [3] описали клинический случай добавления дексмедетомидина к комплексу лечения пациентки с COVID-19 и прогрессирующей тяжелой гипоксемией, что привело к постепенному улучшению оксигенации и позволило избежать интубации трахеи. Авторы предположили связь улучшения состояния пациентки с поведенческими (снижение тревожности и ажитации) и физиологическими (улучшение вентиляционно-перфузионного соотношения) изменениями, вызванными препаратом. Однако данные нашего исследования указывают на то, что эффективность применения дексмедетомидина у пациентов с тяжелым течением COVID-19 опосредована, по всей вероятности, его иммуномодулирующим действием. Действительно, добавление дексмедетомидина к комплексу терапии не повлияло на ди-

Длительность лечения в стационаре

Рис. 1. Кривая Каплана–Мейера. Влияние применения дексмедетомидина на летальность пациентов с тяжелым течением COVID-19.

Fig. 1. A Kaplan-Meier curve. Effect of dexmedetomidine on the mortality of patients with severe COVID-19.

намику газового состава крови и частоту делирия, но способствовало нормализации лейкоцитарной формулы крови, что, вероятно, и привело к снижению госпитальной летальности в группе лечения, несмотря на исходно худшие показатели ряда прогностических маркеров тяжести заболевания. Кроме того, недавнее исследование показало, что изменение соотношения нейтрофилов и лимфоцитов при COVID-19 не только определяет прогноз заболевания, но и влияет на эффективность корти-

▼ж^жтжтж LVAVAVAV ГАТАТ

костероидной терапии [14]. Мы не выявили в группе лечения снижения концентрация С-реактивного белка, что наряду с диагностически значимым повышением прокальцитонина (более 0,5 нг/мл; повышение в 3 раза от исходного уровня) свидетельствовало о развитии бактериальной инфекции.

Тем не менее применение дексмедетомидина у пациентов с тяжелым течением COVID-19 у некоторых исследователей вызывает опасения. По мнению R. Magoon [15], неблагоприятные эффекты дексмедетомидина, прежде всего такие, как гипер- термия и синдром отмены, могут перевесить потенциальную пользу от его применения.

Во время проведения нашего исследования мы не получили ни одного осложнения, связанного с использованием дексмедетомидина. Наиболее частыми побочными эффектами были брадикардия и артериальная гипотензия, которые были купированы изменением скорости инфузии препарата.

Это исследование имеет ряд ограничений.

Во-первых, оно проведено на базе одного общего ОРИТ, и экстраполировать полученные нами результаты на всю популяцию больных с COVID-19 следует с осторожностью.

Во-вторых, ретроспективный характер исследования и небольшой объем выборки не позво- лили нам сравнить полностью идентичные группы больных с седацией (например, дексмедетомидин и пропофол). Однако, учитывая отсутствие статистически значимой разницы в частоте делирия между группами пациентов в нашем исследовании и «неседативный» лечебный эффект дексмедетомидина, мы считаем это ограничение допустимым.

В-третьих, часть пациентов в каждой из групп нашего исследования получили дополнительное экспериментальное лечение (глюкокортикостероиды, тоцилизумаб), что потенциально могло повлиять на полученные нами результаты. Однако число таких больных было незначительно и сопоставимо между группами, что делает это влияние маловероятным. В связи с использованием тоцилизумаба мы не оценивали концентрацию интерлейкина-6 у пациентов в данном исследовании.

В-четвертых, мы исключили пациентов с коротким курсом лечения дексмедетомидином и ограничили оценку динамики клинико-лабораторных показателей пятью днями. Из-за таких узких критериев, с одной стороны, мы пропустили часть больных с более легким течением COVID-19, но, с другой, — минимизировали влияние множества искажающих факторов (внутрибольничная инфекция, синдром приобретенной в ОРИТ слабости).

Насколько нам известно, это одно из первых исследований по изучению эффективности дексмедетомидина у пациентов с COVID-19. На данный момент в реестре клинических испытаний (ClinicalTrials.gov) зарегистрировано несколько исследований (PRODEX, NCT04350086 и DEXDO-COVID, NCT04413864), результаты которых расши- рят текущее понимание этого вопроса.

Несмотря на перечисленные ограничения, результаты нашей работы могут быть актуальны в условиях продолжающегося глобального поиска адъювантного лечения тяжёлых форм COVID-19. Терапия с использованием дексмедетомидина не сопровождалась снижением частоты делирия, а также длительности пребывания в ОРИТ и в стационаре, продолжительности ИВЛ у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Одним из неожиданных результатов данного исследования стало то, что в группе лечения летальность была почти в 4 раза меньше, чем в группе контроля. Выявленная взаимосвязь применения дексмедетомидина с нейтрофильнолимфоцитарным соотношением и числом лимфоци- тов позволяет предположить иммуноопосредован-ное влияние на исход у этой категории пациентов.

Для подтверждения положительного влияния дексмедетомидина на иммунную систему и летальность необходимо проведение проспективных рандомизированных исследований. Дексмедетомидин может безопасно использоваться в ОРИТ у пациентов с тяжелым течением COVID-19.

Вклад авторов. С.А. Андрейченко — анализ литературы, написание статьи, набор клинических данных; М.В. Бычинин — коррекция статьи, набор клинических данных; И.А. Мандель — методологическое обеспечение; Т.В. Клыпа — корректура статьи, общее руководство. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Author contribution. S.A. Andreychenko — analysis of literature, collection of clinical data, writing the manuscript; M.V. Bychinin — collection of clinical data,

иническая

эактика

21

Том 12 № 4

editing the manuscript; I.A. Mandel — methodological support; T.V. Klypa — proofreading of the manuscript; general guidance. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Исследование и публикация статьи финансируются из бюджета Федерального научно-клинического центра специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России.

Funding source. The study was funded by the Federal Research Clinical Center of Specialized Medical Care and Medical Technologies of the Federal Medical Biological Agency of Russia.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

ОБ АВТОРАХ

Автор, ответственный за переписку:

Андрейченко Сергей Александрович ;

адрес: Российская Федерация, 115682, Москва,

Ореховый бульвар, д. 28;

Соавторы:

Бычинин Михаил Владимирович , к.м.н.;

AUTHOR’S INFO

The author responsible for the correspondence:

Sergey A. Andreychenko ;

address: 28, Orechovy boulevard,

Moscow 115682, Russia;

Co-authors:

Mikhail V. Bychinin , M.D., Ph.D.;