Новые горизонты в терапии пролиферативных заболеваний матки

Актуальность проблемы

К числу наиболее распространенных пролиферативных гинекологических заболеваний относятся миома матки и аденомиоз, причем многие авторы отмечают высокую частоту (до 85%) сочетания этих заболеваний, нередко возникающих на фоне гиперплазии эндометрия [1, 2, 3, 5, 6].

Миома матки – наиболее распространенная доброкачественная опухоль органов малого таза. Частота заболевания колеблется от 25–30% у женщин репродуктивного возраста и возрастает до 50% у женщин в пременопаузальном возрасте [2, 3, 4]. Наиболее частой патологией, сопутствующей миоме матки, является аденомиоз. Сочетание миомы матки и аденомиоза диагностируется в 50–85% наблюдений [3, 4, 5].

Сочетание миомы матки и аденомиоза клинически проявляется симптомами обоих заболеваний [4, 5, 6] и приводит к кровотечениям (чаще по типу меноррагий), развитию анемии, сдавлению соседних органов, вследствие чего появляются дизурические явления, появляются хронические тазовые боли различной интенсивности, диспареуния, стойкое нарушение репродуктивной функции (бесплодие) [6, 7, 3].

Но наиболее частым симптомом при наличии миомы матки в сочетании с аденомиоза является метроррагия, составляющая 28–44% всех случаев маточных кровотечений. Кровотечения, вызванные аденомиозом и миомой матки, у 87% пациенток являются рефрактерными к консервативной терапии. До настоящего времени основным методом лечения миомы в сочетании с аденомиозом считается хирургический – гистерэктомия. Причем у 22% из них требуют удаления матки по экстренным показаниям [15] Однако гистерэктомия приводит к бесплодию. До половины пациенток, перенесших гистерэктомию, страдают выраженным постгистерэктомическим синдромом [8, 9, 10].

Поэтому в настоящее время идет научный и практически поиск консревативных методов лечения пролиферативной патологии матки. Принципы медикаментозного лечения лейомиомы матки и аденомиоза основаны на гормональнозависимом характере этой патологии и использовании лекарственных препаратов, тормозящих ее развитие [10, 11, 12]. В настоящее время диапазон применяемых лекарственных препаратов при лейомиоме матки, сочетанной с аденомиозом, увеличился. Помимо традиционных гормональных препаратов, достаточно широко стали применяться агонисты гонадолиберина (а-ГнРГ). Данные препараты достаточно эффективны: происходит уменьшение размеров миоматозных узлов, очагов аденомиоза на 40–50% после 3-х месяцев лечения, снижение интенсивности кровотечений, уменьшение болевого синдрома. Однако продолжительность применения а-ГнРГ ограничена 6 месяцами, т.к. у больных возникают серьезные побочные эффекты, связанные с гипоэстрогенией [10, 12, 13]. Отмечено высокое число рецидивов аденомиоза и роста узлов миомы после отмены гормональной терапии, что существенно сужает спектр ее использования, и тем самым расширяет показания к радикальным операциям. Следует согласиться с мнением ряда исследователей, что сочетание заболеваний миометрия и эндометрия не случайно [13, 14]. Об этом свидетельствуют схожий преморбидный фон, идентичные клинические проявления, а также некоторые клинико-патогенетические особенности миомы, аденомиоза и гиперплазии эндометрия. Более того, по мнению АН. Стрижакова и АИ. Давыдова (1996), существуют общие особенности патогенеза аденомиоза и злокачественной трансформации эндометрия, обусловленные идентичными факторами риска их развития [2, 3, 5, 7, 9]. Многие вопросы патогенеза, диагностики и терапии сочетанной патологии миометрия и эндометрия в настоящее время остаются нерешенными [2, 3, 5].

Изложенная выше информация свидетельствуют об актуальности проблемы сочетанной патологии матки (миомы матки и аденомиоза), сложностями ведения больных с данной патологией. Большое значение в решении этой проблемы приобретает разработка и дальнейшее совершенствование высокоинформативных, неинвазивных методов диагностики при сочетании пролиферативных заболеваний.

В последнее время многими учеными активно изучается применение селективных модуляторов прогестероновых рецепторов для лечения доброкачественных опухолей женской половой сферы, включая миому матки и аденомиоза. В данном случае речь идет о применении из этой группы препарата Эсмия-улипристала ацетат, оказывающего специфический и прямой эффект на эндометрий и миомы матки, вызывая уменьшения их размеров через ряд механизмов, включающих подавления пролиферации клеток и индукцию апоптоза. Прогестерон считается фактором риска мно- гих пролиферативных заболеваний матки, что стимулирует рост интереса к модулированию прогестеронового пути. В ряде исследований селективных модуляторов прогестероновых рецепторов установлено, что прогестероновый антагонизм, частичное снижение концентрации эстрогенов посредством частичного подавления секреции ФСГ и ЛГ и прямого воздействия на эндометрий, вызывает аменорею, оказывая благоприятных эффект при лечении миомы и других пролиферативных заболеваний матки и эндометрия [11, 12, 13].

Однако в доступной для нас литературе имеются всего лишь единичные сведения, касающиеся эффективности применения данного препарата в ликвидации геморрагической симптоматики миомы матки и аденомиоза, что и послужило целью изучения целесообразности селективных модуляторов прогестероновых рецепторов именно при этой патологии.

Целью исследования являлось изучение клинической эффективности применения селективных модуляторов прогестероновых рецепторов в ликвидации метроррагий у женщин фертильного возраста с аденомиозом в сочетании с интерстициальной миомой матки.

Материал и методы исследования

В настоящее исследование включили 56 пациенток в возрасте от 32 до 40лет с аденомиозом в сочетании с интерстициальной миомой матки при общем увеличении размеров матки до 11–12 недельной беременности, осложненной кровотечением, поступивших в гинекологическое отделение стационара, со средней продолжительностью заболевания 4±2 года. Всем пациенткам на момент поступления для установления генеза метроррагии было произведено ультразвуковое исследование органов малого таза трансвагинальным датчиком по стандартной методике на аппарате AcuVista RS880t (RaySystems), и для эндоскопической верификации и уточнения морфологической картины эндометрия выполняли гистероскопию по традиционной методике на аппарате известной компании «KarlStors» с последующим раздельным лечебно-диагностическим выскабливанием полости матки и цервикального канала. В зависимости от ультразвуковой и гистероскопической картины всех пациенток разделили на 2 группы. Критерием включения в группу являлся установленный диагноз аденомиоза и интерстициальной миомы матки (с диаметром миоматозных узлов до 40 мм ) и наличие доминирующего симптома: метроррагия и репродуктивный возраст, информированное согласие женщин на проведение данного исследования. Первую группу составили 30 (53,6%) женщины с аденомиозом в сочетании интерстициальной миомой матки и 26 (46,4%) с изолированной диффузной формой аденомиоза составили вторую группу. Критерием исключения женщин были воспалительные заболевания матки и придатков, наружный гинетальный эн- дометриоз, субмукозная миома матки и опухоли яичников, менопаузальный возраст, отсутствие информированного согласия больных.

Учитывая репродуктивный возраст исследуемых, для более детального изучения функционального состояния различных отделов репродуктивной системы и выявления их резервных возможностей всем пациентам провели гормональное обследование. Исследовали сыворотку крови на показатели гормонального стероидного профиля (профиль женских половых гормонов) на момент поступления в гинекологический стационар и далее на фоне проводимой терапии в динамике повторяли через 1, 2, 3 месяца с использованием автоматического анализатора Alisei Q.S. (SEAC, Италия) методом ИФА – БИО, используя стандартизированные наборы производства ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ» и ООО «Компания АлкорБио». Всем женщинам из трех групп одинаково, независимо от степени течения заболевания, согласно инструкции, с целью лечения метроррагии назначен препарат улипристала ацетат-Эсмия в суточной дозе 5 мг, по одной таблетке один раз в день, независимо от приема пищи, сразу после проведения гистероскопии в течении трех месяцев. Статистическую обработку данных производили на персональном компьютере с использованием пакета программ Biostatistics (версия 4.03) для Windows. Вычисляли среднюю арифметическую (М) и среднюю ошибку средней арифметической (m). Различия между группами устанавливали с учетом t-критерия Стьюдента. Статистический показатель считали достоверным при p<0,05.

Результаты исследования

Изучение анамнестические данные всех женщин исследуемых групп (n=56) выявило: раннее менархе у 19 (33,9%), своевременное менархе – 13 (23,3%) и у 24 (42,8%) пациенток – позднее менархе соответственно. Это свидетельствует о функциональной неполноценности механизмов регуляции менструального цикла, прежде всего в системе гипоталамус-гипофиз-яичники еще с самого начала – периода становления репродуктивной системы.

Паритетные параметры исследуемых (n=56) показали, что количество рожавших женщин 33 (58,9%) было намного больше, чем количество не рожавших 23 (41,2%). При этом в анамнезе имели 1 роды 9 (16%), двое родов и больше имели 24 (42,8%) женщин соответственно. Количество самопроизвольных родов 21 (63,7%) превалировало над количеством оперативных родов 12 (27,3%) исследуемых пациенток. В репродуктивных показателях анамнеза заслуживает внимание для развития заболевания важные факторы потенциальной репродуктивной агрессии, такие как: аборт, который в анамнезе встречался у 34 (34,35%) женщин, самопроизвольные выкидыши у 19 (33,9%) и различные иные инструментальные вмешательства в полость матки имели 14 (14,14%) пациенток соответственно. Эти факторы созда- ют дополнительный «благоприятный» фон для развития и дальнейшего прогрессирования пролиферативных заболеваний матки с геморрагической симптоматикой различной степени выраженности. Изучение основных показателей фертильности у данных женщин (n=56) показало: первичное бесплодие выявлено у 12 (21,4%) и у 22 (39,2%) пациенток – вторичное бесплодие соответственно.

Детальный анализ клинической картины геморрагического синдрома у женщин выявил следующее: доминирующим симптомом заболевания является метроррагия – ациклические маточные кровотечения органического генеза различной степени интенсивности. При этом мы обратили внимание на то, что у всех пациенток отмечались комбинации нескольких симптомов одновременно. Итак, на дисменорею и полименоррею жаловались 44 (35,78%) и 33 (26,83%) в подавляющем большинстве случаев, чем на меноррагию 28 ( 22,76%) и межменструальные кровянистые выделения 18 (14,63%) женщин соответственно.

Изучалась также и морфология соскобов эндометрия. Структура морфологических особенностей соскобов эндометрия после раздельного диагностического выскабливания стенок полости матки и цервикального канала показала, что из всех женщин (n=56) у 34 (60,7%) выявлена патология эндометрия. Итак, из них у 20 (58,8%) была выявления железистая гиперплазия эндометрия, у 11 (32,3%) – железисто-кистозная гиперплазия и у 3 (8,9%) пациенток диагностирован полип эндометрия.

В ходе оценки результатов первичного гормонального тестирования у женщин сыворотки крови, мы отметили что в первой группе женщин исходно (n=30) у 8 (26,6%) обнаружена гиперпролактинемия и 12 (40%) – гиперэстро-генемия, во второй группе (n=26) у 10 (38,4%) женщин – гиперпролактинемия и у 9 (34,6%) – гиперэстрогенемия соответственно.

Обсуждение полученных результатов исследования

На фоне приема препарата улипристала ацетат-Эсмия в суточной дозе 5 мг мы изучили динамику клинической эффективности терапии доминирующего симптома – метрор-рагии, пролиферативных заболеваний матки. Итак, уже в течение первой недели применения препарата кровяные выделения прекратились у 24 (80%) женщин первой группы и 16 (61,5%) второй группы. В течение второй недели у пациенток первой группы полностью у всех (у оставшиеся 6 пациенток – 20%), со второй группы у 4 (15,3%) женщин соответственно. Статистика во второй группе складывалась следующим образом: у 2 (7,6%) аналогично наблюдали положительный эффект, а у остальных 2-х женщин полная клиническая эффективность не наблюдалась. В дальнейшем данным пациентам была пересмотрена тактика лечения. Через 4 недели во время лечения мы обнаружили рецидив метроррагии у 2-х женщин (7,6%) из второй группы, у ко- торых ранее был отмечен положительный эффект, но тем не менее это не явилось основанием для отмены терапии, а, наоборот, доза препарата была удвоена (10 мг) и получен положительный результат через 7–8 дней. Наши данные совпадают с таковыми в исследованиях Agarwal A., 2006; Pelage J.P., Jacob B., Fazel A., 2008.

Биопсия эндометрия с использование пайпель и т.д. после окончания терапии значимых отклонений от нормальных морфологических параметров не дала, у всех женщин эндометрий находился в стадии пролиферации.

Показатели гормонов плазмы крови в обеих группах имели определенную тенденцию: при допустимых значениях существенных изменений в процессе терапии ЛГ, DEA-S, тестостерон, прогестерон не выявлено. Динамика остальных определяемых гормонов через 1, 2, 3 месяца после терапии улипристала ацетатом показал достоверные различия в уровне гонадотропных гормонов до начала лечения и после окончания. Отмечены эти изменения в обеих группах исследования. Терапия улипристала ацетатом способствовала снижению уровня ФСГ (р<0,01) и в меньшей степени Е2 (р<0,05). Исходная гиперпролактинемия и в первой, и во второй группе значимую тенденцию к снижению не имела, хотя незначительное снижение пролактина было более выражено в первой, чем во второй группе. Это, наверняка, связано с определенным преморбидным фоном, часто встречающимся при эндометриозе, в частности при аденомиозе. Гиперэстрогенемия на фоне терапии в двух группах исследования, с нашей точки зрения, обусловлена действием данного препарата и достоверна в обеих группах с незначительной разницей между группами (р<0,05). К концу лечения средние показатели эстрадиола соответствовали уровню характерных для показателей середины фолликулиновой фазы менструального цикла. Полученные нами данные сопоставимы с результатами других исследователей [8, 12].

Наиболее часто из побочных эффектов встречалась головная боль, приливы жара и незначительные боли в области молочных желез. Но, несмотря на данные проявления побочного действия препарата, ни одна пациентка не отказалась от его применения. Частота возникновения побочных эффектов между группами достоверно не различалась.

В свете того, что единственным методом лечения, устраняющим всю симптоматику пролиферативных заболеваний матки и эндометрия, является гистерэктомия, настоящая малоинвазивная и медикаментозная терапия ликвидации симптоматики заболевания является очень актуальной.

Применение в качестве медикаментозной терапии селективных модуляторов прогестероновых рецепторов связано с прямым действием препарата на эндометрий и тканеспецифическим антагонистическим действием на рецепторы прогестерона. Терапия улипристала ацетатом в лечении метроррагии у больных аденомиозом в сочетании с интерстициальной миомой матки способствует восстановлению гематологических показателей крови в результате быстрой ликвидации геморрагической симптоматики. Это, в свою очередь, позволяет своевременно выбрать адекватную лечебную тактику в каждом конкретном случае. И этому тоже мы нашли литературное подтверждение (Goodwin S.C., McLucas B., Lee M. et al., 2008).

Заключение

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать предварительные выводы:

• —    применение препаратов из группы селективных модуляторов прогестероновых рецепторов с тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом для лечения метроррагии ассоциированной с аденомиозом в сочетании с интерстициальной миомой матки и в зависимости от степени тяжести клинического течения заболевания имеет доза-зависимый эффект;

• —    показали эффективность в быстром устранении геморрагического синдрома, улучшении гематологических и эхографических показателей.

Данный вывод учитывает и то, что исследования проводились на небольшой группе женщин, изучение исходов и параметров отдаленных результатов продолжаются.

АУІОСКОВСКИЙ

Лирургический

ХІХурнал

Сведение об авторах