Новые возможности в диагностике декомпенсированной сердечной недостаточности: клиническое значение факторов роста VEGF, PDGF-AB, FGF Basic, тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1 и липопротеинассоциированной фосфолипазы А2

Несмотря на достижения в диагностике и лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС), синдром ХСН встречается все чаще [1, 8, 19]. С современных позиций понимания патогенеза ХСН предложена концепция участия в нем системного воспаления и иммунной активации, приводящих к клеточной гибели – апоптозу, который определяет неблагоприятный прогноз и высокий кардиоваскулярный риск заболевания [7, 15, 24].

В литературе имеются немногочисленные данные о динамике уровней сигнальных молекул апоптоза в сыворотке крови, отображающих степень системности “клеточной программированной смерти” по мере прогрессирования ХСН. В частности, к таковым относят матрик-сные металлопротеиназы (ММП), повышенная выработка которых в сосудистой стенке и сердце играет значимую роль в патогенезе ряда состояний, таких как атеросклеротическое поражение сосудов, аневризма, рестеноз КА после ангиопластики и/или стентирования, регуляция ремоделирования миокарда [4, 17]. В то же время клинических исследований, связанных с определением активности ММП в системном кровотоке у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ХСН, не много, а вопрос регуляции активности ММП, определяющей их роль в механизмах апоптоза при развитии ХСН, требует дальнейшего изучения.

С другой стороны, апоптоз является исходом воспалительного ответа на повреждение, развивающееся при имплантации стентов в КА. Повреждение интимы и обнажение тромбогенного субэндотелия с последующим формированием пристеночного тромба и его организацией приводит к повышению выработки рецепторов адгезии, оксидативному стрессу и гиперплазии гладкомышечных волокон, индуцированию клеточной пролифе-раци, развивающихся под действием ростовых факторов, индуцированных повреждением сосудистой стенки [23].

Ростовые факторы (PDGF-АВ, VEGF, FGF, трансформирующий ростовой фактор b – TGF b) являются ключевыми стимуляторами ангиогенеза, стимулируют клеточную пролиферацию и активируются под действием ряда механических и метаболических воздействий: растяжение или деформация, гипоксия и другие [10, 12].

В то же время в ряде пилотных исследований показано, что новым маркером внутрисосудистого воспаления может рассматриваться липопротеинассоциированная фосфолипаза А2 (Лп-ФЛА2), которая, по данным ряда авторов, в общей популяции больных ИБС после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), у больных СД 2-го типа, у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, и у лиц пожилого возраста является предиктором высокого риска неблагоприятных коронарных событий и сердечно-сосудистой смертности [5, 11, 14, 16, 21]. Вместе с тем предикторная значимость сывороточных уровней Лп-ФЛА2, а также связь с повышенным риском неблагоприятных коронарных событий для особой когорты больных ИБС с ХСН, ассоциированной с СД 2-го типа, перенесших коронарную реваскуляризацию, не определены.

Цель исследования: найти новые диагностические биомаркеры и предикторы высокого риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности: факторов роста VEGF, PDGF-AB, FGF basic, TIMP-1, Лп-ФЛА2 у пациентов с декомпенсированной СН.

Материал и методы

Обследованы 206 пациентов, которые были включены в 3 различные когорты: прогностическая значимость ростовых факторов VEGF, PDGF-AB, FGF basic изучалась у 94 больных ХСН с постинфарктной и/или ишемической дисфункцией ЛЖ, у 52 больных с манифестной ХСН II– IV ФК по NYHA анализировалась диагностическая значимость TIMP-1, у других 60 пациентов с ИБС с СД 2-го типа, ассоциированной с ХСН II ФК, в стратификации риска осложнений ХСН оценивалась предикторная значимость Лп-ФЛА2. В таблице 1 представлена клиникодемографическая характеристика пациентов.

Диагностическая значимость биомаркера поражения коллагенового матрикса – ТIMP-1 и его роль в прогнозе развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий изучались при 6-месячном проспективном наблюдении у 52 пациентов (45 мужчин и 7 женщин в среднем возрасте 60,7±1,8 лет) с ИБС, ассоциированной с ХСН II– IV ФК по NYHA. В 1А группу (n=18) вошли пациенты с симптомами ХСН II ФК и сохраненной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (>45%), во 2А (n=23) – с ХСН III ФК со сниженной ФВ ЛЖ до 35%, в 3А группу (n=11) – с наиболее тяжелой ХСН IV ФК и ФВ ЛЖ <33%.

У 94 больных ИБС с постинфарктной и/или ишемической дисфункцией ЛЖ, осложненной ХСН II–IV ФК, по NYHA, в возрасте от 45 до 65 лет в ходе 12-месячного проспективного наблюдения изучалась прогностическая значимость ростовых факторов VEGF, PDGF-AB, FGF basic. Оценивалось состояние гемодинамических показателей,

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика пациентов (n=206)

Показатели	Абс.	%
Возраст, годы	60,8 [48–74]
Пол, м/ж	152/54	73,8/26,27
ИМТ, кг/м2	30,7 [23–42]
Курение, n (%)	86	41,7
СД, n (%)	65	31,6
АГ, n (%)	203	98,5
Перенесенный ИМ, n (%)	150	72,8
I ФК стенокардии, n (%)	88	42,7
II ФК стенокардии, n (%)	83	40,2
III ФК стенокардии, n (%)	35	17,0
ФК по NYHA I–II, n (%)	81	39,3
ФК по NYHA III, n (%)	77	37,4
ФК по NYHA IV, n (%)	48	23,3

Примечание: ИМТ – индекс массы тела; ИБС – ишемическая болезнь сердца; ИМ – инфаркт миокарда; АГ – артериальная гипертония; СД – сахарный диабет.

частота нарастания симптомов и тяжести ХСН, частота госпитализаций по поводу СН, динамика ФВ ЛЖ. С целью выявления возможности ассоциации факторов роста с характером течения ХСН больные были разделены по итогам годичного наблюдения на две группы: группа 1Б (n=49) – пациенты с благоприятным течением, группа 2Б (n=45) – пациенты с неблагоприятным течением заболевания. Группу контроля составили 32 человека (средний возраст – 54,7±3,2 лет) без сердечно-сосудистой патологии и тяжелых хронических заболеваний.

Клиническое течение заболевания оценивали как благоприятное, если в течение исследуемого периода (12 мес.) на фоне адекватно проводимой терапии состояние пациента отвечало следующим критериям: стабильное состояние гемодинамических показателей, отсутствие нарастания симптомов ХСН; снижение суммарного балла по шкале оценки клинического состояния (ШОКС); отсутствие госпитализаций по поводу СН; отсутствие снижения ФВ ЛЖ; сохранение прежнего ФК ХСН по NYHA или его уменьшение; отсутствие неблагоприятных клинических событий в течение периода наблюдения (летальность, повторные ИМ, мозговой инсульт, тромбоэмболия легочной артерии – ТЭЛА). Критериями неблагоприятного течения ХСН считали: стабильное значение или рост суммарного балла ШОКС; увеличение ФК ХСН по NYHA на 1 и более в течение периода проспективного наблюдения; госпитализация по поводу СН 1 раз и более на протяжении 12 мес. наблюдения; прогрессивное снижение ФВ ЛЖ в течение исследуемого периода; летальность либо другие неблагоприятные клинические события.

Значимость Лп-ФЛА2 в качестве предиктора риска развития стенозирующего коронарного атеросклероза и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий изучалась у 60 пациентов (78% мужчин и 22% женщин в возрасте 48–74 лет) с ИБС и СД 2-го типа, ассоциированной с ХСН II ФК, подвергшихся эндоваскулярному коронарному стентированию. В зависимости от особенностей и тя- жести клинического течения ИБС пациентов распределили методом конвертов в 2 группы: 1В группа (n=30) с благоприятным течением, 2В группа (n=30) с неблагоприятным течением заболевания. Через 12 мес. проспективного наблюдения оценивали антиишемическую эффективность эндоваскулярного вмешательства, эффекты гиполипидемической терапии, эволюцию факторов риска.

Пациенты получали стандартную медикаментозную терапию в соответствии с Национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третьего пересмотра, 2010 г.). Медикаментозная терапия включала применение иАПФ/АРА, β -адреноблокаторов, при необходимости антагонистов альдостерона, диуретиков, сердечных гликозидов, дезагрегантов и/или антикоагулянтов.

Анализ клинической симптоматики ХСН проводился по ШОКС (в модификации В.Ю. Мареева, 2000 г.). Исходно к концу наблюдения исследовалось состояние внутрисердечной гемодинамики с оценкой структурно-функционального состояния сердца посредством стандартной ЭхоКГ на приборе Phillips HD 15. Физическая толерантность пациентов оценивалась с помощью теста 6-минутной ходьбы.

Определение уровня факторов роста в сыворотке крови, уровня Лп-ФЛА2 и содержания тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1 проводили методом иммуноферментного твердофазного анализа “eBioscience” (USA). Для определения тканевой чувствительности к инсулину у пациентов с СД 2-го типа рассчитывался индекс инсулинорезистентности HOMA-IR: HOMA – IR=ИРИ * глюкоза (ммоль/л)/22,5 (норма <2,27).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета статистических программ STATISTICA v. 7.0. Непрерывные переменные представляли в виде М±m или медианы, верхнего и нижнего квартилей (Ме [LQ и UQ]). Для сравнительного анализа этих значений показателей был использован H-критерий Крас-кела–Уоллеса с последующим post-hoc (множественным) сравнением между отдельными группами. Для сравнения мужчин и женщин был применен U-критерий Манна– Уитни. Для анализа качественных признаков использовался критерий хи-квадрат ( χ ²), а post-hoc сравнение проводилось двусторонним вариантом точного критерия Фишера (Fisher exact, two-tailed). Для проведения корреляционного анализа был использован коэффициент ранговой корреляции Ч. Спирмена (Ch. Spearman). Для выявления вероятных предикторов неблагоприятного течения ХСН использовалась оценка OR (odds ratio – отношение шансов) при указанном значении исследованной переменной в сравнении с отсутствием этого значения, с границами доверительных интервалов (–95%CL; +95%CL) и ошибкой первого рода (p) по критерию χ ² Вальда (Wald’s Chi-square). Для оценки прогностического влияния факторов выполнили анализ соответствующих ROC-кривых (receiver operating characteristic). В зависимости от значения медианы количественных показателей строились кривые времени наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (Каплана–Майера) с анализом достоверности различий при помощи теста log-rank.

Результаты

У больных 1А группы клиническое состояние по ШОКС оценивалось от 5 до 6 баллов (в среднем 5,5 балла), а уровень TIMP-1 в крови составлял 228,5 (181– 275,9 нг/мл), рисунок 1.

Во 2А группе с более тяжелым течением ХСН (7,5 баллов по шкале ШОКС) содержание TIMP-1 в 2,7 раза (р=0,001) превышало таковое в 1А группе – 637,2 (376,6– 897,8) нг/мл. В 3А группе с наиболее тяжелым клиническим течением ХСН (IV ФК, 9,5 баллов по шкале ШОКС) диагностировалась выраженная ишемическая дисфункция миокарда ЛЖ с низкой ФВ ЛЖ – 32,5%, а уровень TIMP-1 в крови в 6 раз превышал показатель 1А группы, достигая 1295,8 (903,6–1687,9) нг/мл.

За указанный период наблюдения умерли 2 пациента (по одному пациенту во 2А и 3А группах) в результате прогрессирования ХСН.

Анализ корреляционной взаимосвязи по Спирмену между уровнем TIMP-1 с ФК ХСН и основными структурно-функциональными параметрами внутрисердечной гемодинамики и ремоделирования ишемизированного миокарда ЛЖ при построении прогностической модели показал, что у больных 1А группы умеренную по тесноте корреляцию проявил показатель Е/А, отражающий диастолическую дисфункцию ЛЖ; менее тесной оказалась корреляция TIMP-1 с ФК ХСН и ФВ ЛЖ (табл. 2). Во 2А группе TIMP-1 отрицательно коррелировал с ФВ ЛЖ, КСО и Е/А. У больных 3А группы наиболее тяжелому течению ХСН сопутствовала высокая экспрессия TIMP-1, наиболее тесно коррелировавшая с ФВ ЛЖ.

Детальный анализ корреляционной взаимосвязи биомаркера повреждения коллагенового матрикса TIMP-1 с параметрами ишемического ремоделирования ЛЖ продемонстрировал возрастание степени риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и прогрессирование ХСН при уровне TIMP-1 выше 228,5 нг/мл (рис. 2).

Выполненный ROC-анализ показал, что если принять за сut off уровень TIMP-1, равный 234 нг/мл, то чувствительность данного критерия составит 84%. Если же величину сut off уровня в крови TIMP-1 повышали до 485,7 нг/мл, специфичность критерия возрастала до 100%.

В следующем разделе работы изучалась прогностическая значимость ростовых факторов: VEGF, PDGF-AB и FGF basic в стратификации риска осложнений ХСН у 94 больных ИБС, осложненной ХСН II–IV ФК по NYHA. Согласно шкале ШОКС, количество баллов в группе больных с ФК II составило 5,1±0,5, клиническое состояние группы пациентов с ХСН III ФК было оценено в 7,8±0,3 баллов, тогда как в самой тяжелой группе больных с IV ФК среднее значение ШОКС составило 11,6±0,8 баллов.

Учитывая результаты годичного проспективного наблюдения в соответствии с принятыми нами критериями, в группу 1Б с благоприятным течением ХСН включены 49 пациентов (52,1%): 20 человек (40,8%) с ХСН II ФК, 17 человек (34,7%) с ХСН III ФК и 12 человек (24,5%) с ХСН IV ФК. В группу 2Б с неблагоприятным течением ХСН вошли 45 пациентов (47,9%): 15 (33,3%) с II ФК, 14 (31,3%) с III ФК и 16 пациентов (35,6%) с IV ФК ХСН. В группе 2Б в процессе 12-месячного проспективного наблюдения по

уровень

Рис. 1. Содержание в крови ТИМП-1 в зависимости от тяжести

ХСН (1А гр. – ФК II, 2А гр. – ФК III, 3А гр. – ФК IV по NYHA)

ТИМП-1

Рис. 2. Вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года в зависимости от уровня в крови ТИМП-1

Sensitivity 80,4

Specificity 100.0

Criterion : >485,7

Таблица 2

Корреляционная взаимосвязь TIMP-1 с показателями внутрисердечной гемодинамики у больных с ХСН II, III и IV ФК по NYHA

Показатели	Коэффициент ранговой корреляции по Спирмену
	1А группа ХСН II ФК (n=18)	2А группа ХСН III ФК (n=23)	3А группа ХСН IV ФК (n=11)
ФК ХСН	0,23 (р=0,10)	0,33 (р=0,30)	0,31 (р=0,30)
КСО	0,22 (р=0,22)	0,39 (р=0,06)	0,41 (р=0,05)
КДО	0,11 (р=0,50)	0,32 (р=0,05)	0,33 (р=0,05)
ФВ ЛЖ	–0,20 (р=0,50)	–0,40 (р=0,07)	0,43 (р=0,05)
ИММ ЛЖ	0,10 (р=0,60)	0,23 (р=0,30)	0,30 (р=0,50)
Е/А	0,34 (р=0,50)	0,38 (р=0,30)	0,30 (р=0,50)

Примечание: Е/А – показатель, отражающий диастолическую дисфункцию ЛЖ.

Рис. 3. Характерологическая кривая (ROC-кривая) чувствительности и специфичности значений ростовых факторов в неблагоприятном прогнозе течения ХСН первичной конечной точке зарегистрированы 3 случая (6,7%) с летальным исходом от сердечно-сосудистых причин.

Результаты динамики изменений выработки VEGF, PDGF-AB и FGF basic через 12 мес. проспективного наблюдения в зависимости от характера течения ХСН представлены в таблице 3.

Оказалось, что у пациентов с неблагоприятным течением заболевания (группа 2Б) в начале наблюдения уровень VEGF в сыворотке крови был достоверно снижен по сравнению с группой 1Б с благоприятным течением ХСН у мужчин (р=0,0076) и (р=0,0335) у женщин. Через 12 мес. наблюдения у больных ХСН группы 2Б отмечалось достоверное снижение VEGF (в 1,2 раза у мужчин и в 1,3 раза у женщин) по отношению к исходному уровню (р<0,05).

Уровни PDGF-AB исходно у пациентов групп 1Б и 2Б исходно значимо отличались только у мужчин (р=0,0432). В динамике наблюдения у мужчин с неблагоприятным течением заболевания отмечено значительное повышение (в 1,3 раза, р=0,0332) экспрессии PDGF-AB по срав- нению с исходным уровнем.

Уровень FGF basic в начале периода наблюдения у мужчин с неблагоприятным течением заболевания был в 1,2 раза ниже (р=0,0065) по сравнению с благоприятным течением патологии и существенно снижался по сравнению с исходным показателем (на 25,4%, р<0,042).

У пациентов с благоприятным течением заболевания (группа 1Б) по сравнению с исходными показателями значимых изменений в экспрессии изучаемых факторов роста VEGF, PDGF-AB и FGF не отмечалось.

При применении ROC-анализа показателей чувствительности и специфичности прогнозирования неблагоприятного сердечно-сосудистого события по значениям ростовых факторов выявлена преимущественная прогностическая значимость VEGF и FGF basic (рис. 3).

Площадь под кривой (ROC-Area±S.E.) для VEGF составила 0,71±0,05 (95%ДИ=0,61–0,82, р=0,0004), для FGF basic ROC-Area±S.E=0,71±0,05 (95%ДИ=0,61–0,82, р=0,0004), для PDGF-AB ROC-Area±S.E=0,66±0,06 (95%ДИ=0,55–0,77, р=0,0089). Таким образом, уровни VEGF <213,5 пг/мл и FGF basic <8,6 пг/мл позволили с

Таблица 3

Результаты сравнительного анализа уровня ростовых факторов в плазме крови в зависимости от характера течения ХСН (М±m)

Показатели	Пол	Благоприятное течение ХСН (n=37 муж./12 жен.)	Неблагоприятное течение ХСН (n=23 муж./22 жен.)		p Mann–Whitney U Test
		M±m         p (м/ж)	M±m	p (м/ж)
VEGF, пг/мл	муж.	278,73±14,82       0,8707	212,51±17,83	0,9638	0,0076
	жен.	283,01±26,73	211,88±18,05		0,0335
PDGF-AB, пг/мл	муж.	86,65±4,33        0,6172	105,74±7,89	0,5102	0,0432
	жен.	96,17±9,52	119,97±10,33		0,1709
FGF basic, пг/мл	муж.	9,12±0,25          0,1278	7,65±0,41	0,5703	0,0065
	жен.	8,35±0,44	7,35±0,38		0,1128

Рис. 4. Кривые Каплана–Мейера вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года в зависимости от уровня экспрессии FGF basic максимальной вероятностью у больных ХСН (чувствительность – 58 и 69%, специфичность – 80 и 65% соответственно) прогнозировать наступление неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Анализ вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года по методу Каплана–Майера по комбинированной конечной точке (прогрессирование ХСН, повторный ИМ, летальность) в зависимости от концентрации (медиана) VEGF и PDGF-AB не выявил значимых взаимосвязей уровней экспрессии данных ростовых факторов с развитием сердечно-сосудистых событий у мужчин и женщин.

При анализе вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по комбинированной конечной точке в зависимости от уровня экспрессии FGF basic существенные различия выявлены только у мужчин, которые в начале периода наблюдения были разделены на две группы: в I группу (n=28) вошли пациенты с уровнем цитокина в сыворотке крови ≤ 9,0 пг/мл, во II группу (n=32) включены пациенты с уровнем FGF basic в сыворотке крови >9,0 пг/мл (рис. 4).

Неблагоприятные сердечно-сосудистые события в течение года развились в I группе у 15 (54%) пациентов, во II группе – у 8 (25%) больных. Следовательно, вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года при уровне экспрессии FGF basic ≤9,0 пг/мл значимо (р=0,0145) выше, чем при уровне FGF basic >9,0 пг/мл.

Анализ взаимосвязи показателей структурно-функционального состояния ЛЖ, по данным ЭхоКГ, с уровнем экспрессии ростовых факторов показал достоверную отрицательную корреляционную связь конечного диастолического размера (КДР) и конечного систолического размера (КСР) с концентрацией VEGF и FGF basic и, напротив, положительную взаимосвязь данных показателей с уровнем PDGF-AB как у мужчин, так и у женщин. Уровни экспрессии VEGF (r=0,59, р<0,0001 у мужчин и r=0,54, р=0,0006 у женщин) и FGF basic (r=0,41, р=0,0016 у мужчин и r=0,70, р<0,0001 у женщин) положительно коррелировали с ФВ ЛЖ, тогда концентрация PDGF-AB показала отрицательную взаимосвязь с данным ЭхоКГ показателем (r=–0,51; р=0,0001 у мужчин и r=–0,65; р<0,0001 у женщин), таблица 4.

Таким образом, в данном разделе исследования были

Таблица 4

Корреляционная взаимосвязь экспрессии ростовых факторов с показателями структурно-функционального состояния ЛЖ

Показатели

VEGF

PDGF-AB

FGF basic

Мужчины (n=60)

Женщины (n=34)

Мужчины (n=60)

Женщины (n=34)

Мужчины (n=60)

Женщины (n=34)

R

p

R

p

R

p

R

p

R

p

R

p

КДР (мм)

–0,50

<0,0001

–0,38

0,0246

0,40

0,0013

0,49

0,0036

–0,39

0,0023

–0,63

0,0001

КСР (мм)

–0,57

<0,0001

–0,58

0,0003

0,45

0,0003

0,70

<0,0001

–0,37

0,0035

–0,77

<0,0001

ФВ (%)

0,59

<0,0001

0,54

0,0006

–0,51

0,0001

–0,65

<0,0001

0,41

0,0016

0,70

<0,0001

ЛП (мм)

–0,36

0,0053

–0,22

0,2113

0,29

0,0240

0,26

0,1391

–0,31

0,0156

–0,34

0,0507

МЖП (мм)

–0,60

<0,0001

–0,52

0,0014

0,52

<0,0001

0,54

0,0010

–0,33

0,0097

–0,28

0,1096

ЗСЛЖ (мм)

–0,51

<0,0001

–0,52

0,0016

0,41

0,0010

0,65

<0,0001

–0,28

0,0305

–0,39

0,0238

Рис. 5. Кривая Каплана–Мейера вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года в зависимости от уровня Лп-ФЛА2

10О-Specificity

Рис. 6. Характерологическая кривая (ROC-кривая) чувствительности и специфичности содержания в крови Лп-ФЛА2 у пациентов с СД 2-го типа в неблагоприятном прогнозе течения ХСН

получены новые данные, свидетельствующие о том, что фактор роста эндотелия сосудов, тромбоцитарный фактор роста и основной фактор роста фибробластов играют важную роль в патогенезе развития и прогрессирования ХСН у больных ИБС, в определенной мере выявляя степень риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при данной патологии.

Следующим этапом исследования была оценка прогностической значимости Лп-ФЛА2 в качестве маркера риска развития стенозирующего коронарного атеросклероза и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у 60 пациентов с ИБС и СД 2-го типа, ассоциированной с ХСН II ФК, перенесших эндоваскулярное коронарное стентирование (табл. 5).

В 1В группе базальная и постпрандиальная гликемия у 24 (80%) пациентов в среднем составляла 5,7 (5,3–9,5) и 9,7±2,6 ммоль/л соответственно, а гликозилированного гемоглобина (HbA1c) – 6,05±0,9%. Иммунореактивный инсулин (ИРИ) только в 4 (13%) случаях превышал референсные значения (24,9 mEg/мл). У остальных (87%) пациентов ИРИ колебался в пределах физиологических величин – 17,3±5,4 mEg/мл.

Во 2В группе неблагоприятному клиническому течению патологии соответствовало развитие гиперинсули- немии (>24,9 mEg/мл) у 12 (40%) пациентов. Этому соответствовало повышение индекса тканевой инсулиноре-зистентности (HOMA-IR) до 10,5 у.е. и постпрандиальной гликемии до 10,45 ммоль/л. Повышенный уровень HbA1c диагностировался у 14 (47%) пациентов. Уровень Лп-ФЛА2 достигал 1157,6 нг/мл, почти в 6 раз превышая (p=0,005) референсные значения и в 2 раза концентрацию Лп-ФЛА2 в крови больных 1В группы.

Для пациентов 2В группы, по результатам годичного наблюдения, построена кривая сердечно-сосудистых событий по Каплану–Мейеру (рис. 5). За комбинированную конечную точку принимали все случаи неблагоприятных сердечно-сосудистых событий: кардиальная смерть, рецидивы стенокардии, рестенозы стентов, прогрессирование атеросклероза в нативных коронарных артериях.

За период 12-месячного проспективного наблюдения умер один больной из 2В группы; причиной летального исхода была внезапная сердечная смерть. Уровень концентрации в крови Лп-ФЛА2 у этого пациента достигал 435 нг/мл.

Выполненный ROC-анализ показал (рис. 6), что если принять за cut off плазменную концентрацию Лп-ФЛА2, равную 983 нг/мл, то это обеспечивало прогнозирование риска развития неблагоприятных клинических со-

Таблица 5

Метаболический профиль больных ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа

Показатели	Референсные значения	Группа 1В (n=30)	Группа 2В (n=30)	р
ИРИ, mEg, мл	2,6–24,9	17,3±5,4 (11,2–29,1)	23,2±6,8 (10,8–39,7)	0,001
НОМА-IR, y.e.	<2,77	4,6±2,5 (1,6–12,2)	10,9±4,8 (3,6–25,4)	0,005
Базальная глюкоза, ммоль/л	d”6,1	5,7±1,4 (2,3–9,5)	6,4±2,1 (4,8–15,5)	0,06
Постпрандиальная глюкоза, ммоль/л	d”7,8	9,7±2,6 (6,1–16,6)	10,45±2,7 (6,0–16,6)	0,03
HbA1c, %	<6,5	6,05±0,9 (5,0–8,0)	6,9±1,01 (5,0–8,9)	0,5
Лп ФЛА2, нг/мл	>210	656,6±151,2 (361,2–983,8)	1157,6±389,7 (254,5–2012,5)	0,01

Примечание: ИРИ, mEg/мл – иммунореактивный инсулин; HbA1c, % – гликированный гемоглобин; НОМА-IR – homeostasis assessment of Insulin resistance index; Лп-ФЛА2, нг/мл – липопротеинассоциированная фосфолипаза А2.

бытий с чувствительностью данного критерия 80% при специфичности 100%.

В обеих группах не выявлено тесной корреляционной взаимосвязи между уровнем Лп-ФЛА2 и показателями углеводного обмена (базальной гликемией, индексом инсулинорезистентности HOMA-IR, HbA1c).

По данным корреляционного анализа, установлено, что при построении прогностической модели выявлена сравнительно слабая, но достоверная корреляция с рецидивами стенокардии (r=0,25; p=0,05), летальным исходом (r=0,2; p=0,05) и мозговым инсультом (r=0,33; p=0,05); более выраженная корреляционная взаимосвязь прослеживалась с прогрессированием атеросклероза в нативных КА (r=0,66; p=0,05) и рестенозом стентов после проведенной эндоваскулярной реваскуляризации (r=0,36; p=0,05).

Обнаруженные корреляции свидетельствуют о причастности Лп-ФЛА2 к тяжести течения ИБС и атеросклеротическому поражению КА у больных СД 2-го типа, подвергшихся эндоваскулярной коронарной реваскуляризации.

Обсуждение

В представленном исследовании TIMP-1 характеризуется как независимый предиктор неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС, отягощенной ХСН. При этом установлено, что у больных с ХСН, перенесших ИМ, повышенный сывороточный уровень TIMP-1 ассоциируется с возрастанием на 39% риска сердечно-сосудистых осложнений [18].

Проведенное нами исследование выявило, что сывороточный уровень TIMP-1 коррелирует в определенной мере с величиной сниженной ФВ ЛЖ в группах, отражающей тяжесть ХСН. Учитывая биологическую роль ММП и TIMP-1, можно полагать, что дисбаланс в этой системе ведет к нарушению структуры экстрацеллюлярного матрикса миокарда, способствуя тем самым ремоделированию сердца и фиброзу миокарда. Подтверждением этому служит установленная нами умеренная теснота корреляционной взаимосвязи конечного диастолического объема (КДО) ЛЖ и TIMP-1 (r=0,32 и 0,33; р<0,05), конечного систолического объема (КСО) и TIMP-1 (r=0,39 и 0,41; р=0,05) и достаточно выраженная теснота отрицательной корреляционной связи между TIMP-1 и ФВ ЛЖ (r=–0,40 и 0,43; р=0,05) у пациентов 2А и 3А групп с манифестной ХСН III–IV ФК. У пациентов 1А группы со II ФК ХСН выявлялась более слабая корреляционная связь TIMP-1 и ФВ ЛЖ (r=–0,40; р=0,07). Установленный нами факт существования более тесной корреляционной взаимосвязи TIMP-1 и КСО у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ отражает развитие ишемического ремоделирования сердца с неуклонным прогрессированием фиброза миокарда ЛЖ.

Следовательно, анализ полученных данных позволяет заключить, что повышенная экспрессия TIMP-1 отражает тяжесть и особенности течения ХСН, обусловленной ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда с фиброзом ЛЖ. Учитывая биологическую роль ММП и TIMP-1, можно предположить, что дисбаланс в этой системе способен вызывать структурно-функциональные нарушения экстрацеллюлярного матрикса миокарда, индуцируя его патологическое ремоделирование, фиброз и СН [3, 6]. Можно также предположить, что повышенная экспрессия TIMP-1 отражает тяжесть эндотелиальной дисфункции с избыточной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и выраженным иммунным воспалительным ответом.

Нами были установлены и другие важные патофизиологические детерминанты, влияющие на функционирование ишемизированного миокарда в условиях нарастания СН и определяющие особенности течения ХСН. Анализ данных, касающихся изучения влияния фактора роста эндотелия сосудов, тромбоцитарного фактора роста и основного фактора роста фибробластов на тяжесть и характер течения ХСН показал, что у больных ХСН II ФК выработка VEGF существенно повышается по сравнению с контрольной группой, снижаясь с увеличением тяжести заболевания; наиболее выраженная депрессия экспрессии данного фактора роста отмечена у больных с тяжелой ХСН IV ФК. Экспрессия же PDGF-AB имела другую закономерность – у пациентов с ХСН II ФК выработка фактора по сравнению с контролем была снижена на 35,0% у мужчин и на 33,6% – у женщин. У пациентов с ХСН IV ФК обнаружено умеренное повышение PDGF-AB по сравнению с контролем (нд) и значимое – по сравнению с ХСН II ФК (на 73,6 и 108,2% соответственно) и ХСН III ФК (на 49,0 и 47,0% соответственно) как у мужчин, так и женщин. Экспрессия FGF basic достоверно снижалась у больных ХСН только IV ФК по сравнению с контрольной группой.

Установлены важные прогностические маркеры течения заболевания: уровень экспрессии VEGF был ниже в группе больных с неблагоприятным течением ХСН по сравнению с пациентами группы с благоприятным развитием заболевания. В частности, в динамике через 12 мес. наблюдения при неблагоприятном течении патологии выработка VEGF (на 16% у мужчин и на 20,1% у женщин) и FGF basic (на 21,1% у мужчин, у женщин – нд) снижалась, уровень же PDGF-AB в динамике возрастал на 25,5% у мужчин. При благоприятном течении ХСН экспрессия ростовых факторов через 12 мес. проспективного наблюдения существенно не изменялась.

Показано, что уровни экспрессии ростовых факторов достаточно тесно коррелировали с КДР ЛЖ, ФВ ЛЖ, КСР, отражающими диастолическую и систолическую дисфункцию сердца.

В немногочисленных исследованиях установлена высокодостоверная связь Лп-ФЛА2 с метаболическим синдромом и СД 2-го типа, а также продемонстрирована патогенетическая значимость Лп-ФЛА2 как фактора высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, в частности, острого коронарного синдрома, ИМ, мозговых инсультов и смертности [2, 9, 13].

Повышение уровня в крови Лп-ФЛА2 не только свидетельствует об атеросклеротическом поражении коронарного русла, но и может определять прогноз высокого риска сосудистых осложнений, последствий коронарной реваскуляризации, трансплантации сердца, а также обострений ИБС, прогрессирование коронарной и сердеч- ной недостаточности у пациентов [5].

Результаты нашего исследования показали, что у всех больных ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа и перенесших эндоваскулярную коронарную реваскуляризацию посредством стентирования целевых КА, диагностируется повышенная концентрация в крови Лп-ФЛА2. Этот эффект повышенной экспрессии медиатора сосудистого воспаления Лп-ФЛА2 оказался существенно более выраженным во 2В группе больных СД с наиболее тяжелым стенозирующим коронарным атеросклерозом (поражение более 2 основных субэпикардиальных КА) по сравнению с 1В группой с благоприятным течением комор-бидной патологии на фоне атеросклеротического поражения 1 или 2 КА. Так, в 1В группе уровень Лп-ФЛА2 составил 656,6 нг/мл, в то время как во 2В группе таковой статистически значимо (p=0,001) преобладал, достигая уровня 1157,6 нг/мл.

По данным литературы, при СД 2-го типа рестеноз в стенте встречается достаточно часто – в 10–40% [9]. Основными факторами риска коронарного рестенозирования и тромбозов являются инсулинорезистентность, ги-перинсулинемия с дефицитом синтеза NO2 (основного регулятора базального тонуса сосудов) и, прежде всего, постпрандиальная гипергликемия, которая в результате эндотелиальной дисфункции и взаимодействия с дислипидемией сопровождаются образованием большого количества наиболее атерогенных мелких плотных окислительных и гликированных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на фоне сниженного уровня в крови антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), что приводит к быстрому прогрессированию атеросклероза [22]. Известно также, что гиперинсулине-мия, гипергликемия и дислипидемия стимулируют гиперплазию интимы, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, способствуют инфильтрации ее макрофагами, отложению липидов, стимулируя синтез коллагена и в целом способствуя ускоренному формированию атеросклеротической бляшки, повышая ее ранимость и тем самым увеличивая риск коронарного рестенозирования [20].

Следовательно, проведенное исследование показывает, что уровень Лп-ФЛА2 в сыворотке крови является биомаркером повышенного риска коронарного рестенозирования после имплантации коронарных стентов у больных ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа. Следовательно, представляется очевидным, что наличие взаимосвязи между Лп-ФЛА2 и частотой развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий целесообразно и информативно использовать для стратификации риска и оценки прогноза ИБС, ассоциированной с СД 2-го типа.

В настоящем исследовании наглядно продемонстрирована патогенетическая значимость и прогностическая роль мало известного и недостаточно изученного нового биомаркера иммунного воспаления Лп-ФЛА2. Анализ современной литературы продемонстрировал важный в практическом отношении факт, согласно которому повышенный уровень Лп-ФЛА2 является новой метаболической мишенью для терапии статинами, что представляется актуальным в отношении тактики ведения больных с СД с рецидивами стенокардии и рестенозировани- ем стентов после коронарной реваскуляризации.

Таким образом, поиск новых диагностических биомаркеров и предикторов высокого риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с социально значимой патологией (ИБС, артериальная гипертензия – АГ, СД 2-го типа, ХСН) актуален и обусловлен необходимостью дальнейшего изучения причин и тонких механизмов манифестации и прогрессирования ХСН. В то же время научно обоснованное определение целевых уровней биомаркеров апоптоза, играющего важную роль в ишемическом и постинфарктном ремоделировании сердца при ХСН и тесно коррелирующего с клиническим состоянием пациентов, может позволить надежно контролировать эффективность избранной стратегии патогенетической терапии.

Выводы

Скрининг уровня в крови TIMP-1 в качестве независимого маркера тяжести и особенностей течения ХСН в дополнение к объективным клиническим критериям у больных ИБС, перенесших ИМ, позволяет стратифицировать степень риска неблагоприятного ХСН и выделить особые когорты пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых событий для пристального наблюдения и осуществления более агрессивной стратегии патогенетической терапии.

Предикторами неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у мужчин с ИБС являются повышенные сывороточные уровни VEGF, трансформирующий ростовой фактор b – TGF b, а у женщин с ИБС – VEGF.

Скрининг уровня в крови Лп-ФЛА2 в качестве независимого маркера рестенозирования стентов после эндоваскулярной коронарной реваскуляризации и прогрессирования коронарной недостаточности в дополнение к объективным клиническим критериям ИБС позволяет стратифицировать степень риска неблагоприятного течения ИБС, отягощенной СД, у больных, подвергшихся коронарной реваскуляризации, и выделить особые когорты пациентов с повышенным риском осложнений для более интенсивного наблюдения и осуществления обоснованной стратегии патогенетической профилактической терапии.