Новый подход к терапии плевральных выпотов после коронарного шунтирования

Ежегодно около 20 тыс. пациентов в нашей стране подвергаются КШ [1]. Как минимум в 40% случаев у пациентов после подобного вмешательства развивается плевральный выпот различной степени тяжести [2].

Клинические проявления послеоперационных плевральных выпотов и их естественное течение весьма разнообразны. Большинство плевральных выпотов после КШ не нуждаются в медикаментозном лечении и разре- шаются спонтанно после проведения нескольких плев-роцентезов [3]. Вместе с тем в некоторых случаях у пациентов развиваются рецидивирующие плевральные выпоты, устойчивые как к терапии НПВС, так и к применению ГКС [4]. Доля таких случаев в общей массе пациентов, перенесших КШ, колеблется от 4,8 до 11,3% [5].

Абсолютное большинство плевральных выпотов, при которых необходимо назначение медицинских препаратов, вызваны проявлениями воспаления в полости плевры. Существующие подходы к лечению и профилактике этого состояния имеют свои объективные недостатки. Например, согласно европейским рекомендациям по лечению ПКТС, в раннем послеоперационном периоде терапию НПВС дополняют ГКС только при формировании выпота в полости перикарда. При рецидивирующем течении ПКТС глюкокортикостероидная терапия уступает по эффективности комбинированному назначению нестероидных противовоспалительных препаратов и колхицина [6]. НПВС и ГКС не способны предотвратить его развитие и, вероятнее всего, влияют лишь на внешние проявления этого синдрома:

• 1)    повышение температуры тела до 38 °С и выше спустя одну и более неделю после операции;

• 2)    боли в грудной клетке, связанные с поражением плевры;

• 3)    шум трения плевры/перикарда;

• 4)    ультразвуковые признаки плеврального выпота;

• 5)    ультразвуковые признаки развития или увеличения перикардиального выпота [7].

Назначение НПВС у пациентов, перенесших КШ, сопряжено с повышением риска сердечно-сосудистых осложнений и выраженной гипокоагуляции [8–10]. Применение ГКС ассоциировано с плохим заживлением послеоперационной раны, развитием инфекционных осложнений, а также прогрессированием нарушений углеводного обмена, что требует дифференцированного подхода к назначению кортикостероидов [11].

Предлагаемый нами метод качественной оценки выраженности воспалительной реакции в полости плевры [12] способен упорядочить ныне существующий алгоритм лечения и помочь в оценке и сравнении эффективности лекарственных препаратов, применяемых для лечения плевральных выпотов.

Установленная ранее закономерность между активностью pro mmp-9 в плевральной полости и крови пациентов [13] позволяет оценивать активность воспалительного процесса в плевральной полости без нарушения ее целостности, что может быть полезно как в академических, так и в клинических целях.

Цель нашей работы: оценить влияние монотерапии НПВС, комбинированного лечения с помощью НПВС и ГКС и сочетания НПВС с ингибитором металлопротеиназ на выраженность воспаления в полости плевры у пациентов после КШ.

Материал и методы

В исследование эффективности применяемого медикаментозного лечения плевральных выпотов вошло 22 пациента, страдающих ИБС и перенесших КШ в усло- виях искусственного кровообращения в период с сентября 2013 по август 2014 гг. в НИИ кардиологии (Томск). Группа пациентов, включенных в исследование, была набрана среди пациентов, перенесших хирургическое лечение ИБС в отсутствии предполагаемого неблагоприятного прогноза в ближайшие сроки после операции. Критериями исключения из группы были: наличие сопутствующей клапанной патологии и/или выраженной сердечной недостаточности (СН) IV ФК по Нью-Йоркской классификации, послеоперационные осложнения воспалительного характера.

Пробы венозной крови для определения активности mmp-9 брались на 1, 5 и 10-е сутки после перевода пациента в отделение и начала противовоспалительной терапии. Больных рандомизированно распределяли на группы: в группу I вошли пациенты, которым назначали монотерапию НПВС (диклофенак в дозе 75 мг/сутки; n=8), группу II составили пациенты, которым была назначена комбинированная противовоспалительная терапия НПВС+ГКС (диклофенак в дозе 75 мг/сутки + преднизолон 0,5 мг/кг/сутки; n=8) и в группу III вошли пациенты, у которых применяли комбинированную терапию НПВС+миноциклин (диклофенак в дозе 75 мг/сутки + миноциклин 100 мг/сутки). Средние сроки госпитализации пациентов, включенных в исследование, составили 18,4±4,6 сутки.

Через 30 дней после оперативного лечения все пациенты были повторно опрошены и клинически осмотрены.

Основным критерием оценки эффективности противовоспалительного лечения было снижение активности pro-mmp9 в пробах венозной крови. Дополнительными критериями были: формирование выпота в плевральной полости и полости перикарда, длительность персистенции плеврального выпота по данным УЗИ-скрининга, отсутствие клинических признаков ПКТС в течение 30 дней после хирургического вмешательства.

Полученные результаты представляли в виде медианы и интерквартильного размаха. Сравнение между группами проводили с помощью критерия Краскела–Уолеса для дисперсионного анализа количественных переменных, критерия χ ² для качественных признаков. Статистически значимыми считали различия при p=0,05.

Результаты

Результаты сравнительного анализа эффективности лечения представлены в таблице.

Из представленной таблицы видно, что наибольшая активность металлопротеиназ в крови наблюдалась в 1-е сутки после оперативного лечения. При этом статистически значимого отличия у пациентов всех трех представленных в исследовании групп не отмечалось. Среди всех пациентов, включенных в исследование, плевральный выпот реже встречался у пациентов группы III. Ни одному из них не потребовалось проведение плевроцен-теза. Наиболее высокой частота встречаемости плевральных выпотов наблюдалась в группе I, однако потребность в проведении плевроцентеза была меньше, в то время как среди пациентов группы II, несмотря на сопоставимое

Таблица
Результаты сравнительного анализа эффективности лечения
Показатели	Группа I, n=8	Группа II, n=8
	Ме (25%; 75%)	Ме (25%; 75%)
Pro-mmp9 – 1-е сутки (E/нл)	2724 (2552; 2817)	2642 (2475; 2732)
Pro-mmp9 – 5-е сутки (E/нл)	2069 (1788; 2225)	1841* (1591; 1980)
Pro-mmp9 – 10-е сутки (E/нл)	950 (743; 1094)	807 (631; 929)
Плевральный выпот	4/2	3/3
(всего/плевроцентез)
Перикардит (случ.)	2	0
Длительность плеврального	12,6 (10; 18)	13,5 (9; 23)
выпота (дн.)
Примечание: pro mmp-9 – предшественник металлопротеиназы 9.

количество плевральных выпотов, во всех случаях потребовалось проведение плевроцентеза.

Начиная со второй контрольной точки (5-е сутки после хирургического лечения), у пациентов группы III, по сравнению с группами I и II, отмечались статистически значимое уменьшение значения активности металлопротеиназ в пробах венозной крови.

На 10-е сутки после операции наблюдалась общая тенденция к снижению активности металлопротеиназ в периферической крови. У пациентов группы III этот показатель был статистически значимо ниже, чем у пациентов в группах конвенциональной терапии.

В процессе динамического наблюдения было зафиксировано 7 случаев развития ПКТС. В 4 случаях ПКТС развился во время госпитализации, 2 случая были зафиксированы у пациентов группы I, после отмены НПВС (на 11 и 13-е сутки после оперативного лечения), и по одному в группах I и II (на 9 и 12-е сутки соответственно). У 3 пациентов ПКТС развился на этапе амбулаторного наблюдения, из них в 2 случаях у пациентов группы II, и в одном случае – у пациента из группы I.

В ходе исследования среди пациентов группы III побочных действий изучаемого препарата зафиксировано не было.

Обсуждение

По эффективности терапевтического воздействия на плевральные выпоты после КШ применение ингибитора металлопротеиназ в сочетании с НПВС продемонстрировало наибольший потенциал, проявляющий себя с 5-го дня терапии, не уступая комбинированному применению НПВС и ГКС. Кроме этого с помощью трансторакального УЗИ отмечено статистически значимое уменьшение времени обнаружения жидкости в плевральных полостях.

Несмотря на относительную эффективность комбинированного применения ГКС и НПВС, у пациентов группы II чаще формировались рецидивы ПКТС в течение 30-дневного срока наблюдения, в то время как у пациентов, получающих монотерапию НПВС, клиника ПКТС определялась еще до выписки пациента на амбулаторное наблюдение.

Таким образом, по результатам проведенного исследования можно заключить, что как монотерапия НПВС,

Группа III, n=6	p
Ме (25%; 75%)
2774 (2599; 2869)	0,03
1473* (1273; 1584)	0,042
674 (527; 776)	0,037
1/0	0,04
1	0,07
11	0,04

так и ее сочетание с ГКС не предотвращают развития ПКТС, вероятность возникновения которого остается достаточно высокой.

Идея медикаментозного воздействия на постмедиаторный компонент воспалительного процесса, определяемый активностью pro mmp-9 у пациентов с плевральным выпотом, перенесших КШ, является перспективной и нуждается в дальнейшем изучении. В качестве препарата с описанным эффектом ингибирования металлопротеиназной системы нами был выбран миноциклина гидрохлорид – полусинтетический антибиотик из группы тетрациклинов с хорошо описанным противовоспалительным, антиоксидантным и цитопротек-тивным эффектом, опосредованным ингибированием металлопротеиназ [14, 15]. Такой подход, на наш взгляд, имеет ряд преимуществ, позволяя напрямую воздействовать на этиотропный фактор развития всех типов ранних и некоторых периоперационных плевральных выпотов, не оказывая влияния на систему циклооксигеназ, в отличие от НПВС, и не компрометируя гормональную систему, в отличие от ГКС.

Выводы

• 1.    Использование ингибитора металлопротеиназы 2 и 9 – миноциклина гидрохлорида оказывает более выраженное терапевтическое воздействие на плевральные выпоты, при этом коррелируя с активностью pro mmp-9.

• 2.    Применение ингибитора металлопротеиназ позволяет эффективно предотвращать развитие ПКТС в течение первого месяца после КШ.

• 3.    Назначение ингибитора металлопротеиназ в сочетании с НПВС снижает количество плевральных выпотов у пациентов после КШ, определяемых по данным УЗИ-скрининга, а также уменьшает длительность их клинического течения.