Обоснование эффективности ингаляционного препарата с пролонгированным высвобождением изониазида методами моделирования фармакокинетики и фармакодинамики

Оптимизация противотуберкулезной терапии остается одной из актуальных задач современной медицины. Ингаляционная доставка антибиотиков может способствовать повышению эффективности лечения туберкулеза, поскольку обеспечивает достижение высоких локальных концентраций препарата в легких и снижает риск системных побочных эффектов. Цель исследования – обосновать эффективность ингаляционного противотуберкулезного препарата с пролонгированным высвобождением изониазида методами моделирования фармакокинетики и фармакодинамики. Для описания фармакокинетики были построены многокамерные фармакокинетические модели для перорального и ингаляционного введения изониазида. Параметры модели для пероральной доставки были определены на основании опубликованных данных клинических исследований. Скорость абсорбции для ингаляционной формы была определена по экспериментальным данным проницаемости изониазида через мембрану в системе in vitro. Фармакодинамическая модель учитывала рост и гибель внеклеточной популяции Mycobacterium tuberculosis в зависимости от концентрации препарата. Совмещенное фармакокинетико-фармакодинамическое моделирование показало, что ингаляционная доставка препарата обеспечивает более высокую локальную экспозицию в эпителиальной легочной жидкости при низких концентрациях в плазме и способствует более эффективному подавлению бактериальной популяции, чем пероральный путь. Для дозы 300 мг за двое суток ранняя бактерицидная активность составила (РБА): РБА = 0,568 log10КОЕ/мл/сут (пероральное введение); РБА= 0,677 log10КОЕ/мл/сут (ингаляционное введение, респирабельная фракция (РФ) = 0,6); РБА= 0,688 log10КОЕ/мл/сут (ингаляционное введение, РФ = 1). Общая экспозиция препарата в эпителиальной легочной жидкости (AUC) за 48 часов составила: AUC = 15,31 мг(ч/л (пероральное введение); AUC = 29,06 мг(ч/л (ингаляционное введение, РФ = 0,6); AUC = 48,44 мг(ч/л (ингаляционное введение, РФ = 1). Расчет динамики внеклеточной бактериальной популяции при ингаляционном введении изониазида (15 – 450 мг) позволил определить, что при дозировке 50 – 100 мг изониазида 1 раз в сутки (РФ = 0,6), достигаются значения ранней бактерицидной активности близкие к максимальным. Математическое моделирование подтверждает преимущества ингаляционного пути и служит эффективным инструментом для обоснования доз и разработки ингаляционных лекарственных форм.