Обоснование параметров для оценки риска здоровью населения на основе результатов экспериментального исследования с применением биомаркеров эффекта n-нитрозоаминов
Автор: Д.В. Суворов, П.З. Шур, С.Е. Зеленкин, Д.Н. Лир, Нгуен Ван Куонг, Нгуен Тхи Хонг Нго, Тран Цао Шон
Журнал: Анализ риска здоровью @journal-fcrisk
Рубрика: Медико-биологические аспекты оценки воздействия факторов риска
Статья в выпуске: 3 (50), 2025 года.
Бесплатный доступ
N-нитрозодиметиламин (НДМА) – представитель нитрозоаминов с установленной гепатотоксичностью, однако, в отличие от изученных канцерогенных эффектов на модельных биологических объектах, параметры для количественной оценки неканцерогенного риска при его хроническом воздействии остаются неустановленными. Применение биомаркеров позволяет разработать параметры для оценки неканцерогенного риска для здоровья, включая установление пороговых уровней воздействия и безопасных диапазонов экспозиции. В контексте гепатотоксичности обращают на себя внимание аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). Анализ изменений активности этих ферментов при контролируемых условиях эксперимента позволяет выявить зависимость «доза – эффект» даже для неспецифических маркеров повреждения печени. Обоснованы параметры для оценки риска здоровью населения на основе результатов экспериментального исследования с применением биомаркеров эффекта N-нитрозоаминов. Проведен токсикологический 6-месячный эксперимент на крысах линии Вистар, случайным образом распределенных на пять групп, различающихся дозами перорально вводимого НДМА для интерполяции кривой «доза – эффект (ответ)». Для оценки зависимостей «доза – эффект» применен нелинейный регрессионный анализ. Определение безопасных уровней воздействия НДМА проводилось методом Benchmark Dose Lower Limit (BMDL) с применением подхода скользящего окна. Статистическая обработка данных осуществлялась с применением U-критерия Манна – Уитни. При переходе от BMDL к референтной дозе применялись факторы неопределенности. Среди исследованных биомаркеров гепатотоксичности ГГТ продемонстрировала наибольшую диагностическую чувствительность наряду с выявленной выраженной дозозависимостью (p ≤ 0,05). Результаты математического моделирования зависимости уровня ГГТ от дозы НДМА показали статистически значимые параметры, характеризующие гепатотоксический эффект. На основании значимого превышения биомаркера установлен BMDL на уровне 0,0055 мг/кг массы тела и обоснована референтная доза для хронического воздействия НДМА – 5,73•10-6 мг/кг массы тела. Получены параметры зависимости «доза – ответ» (b0 = –2,94; b1 = 35,96) для оценки неканцерогенного риска, связанного с нарушением функции печени. Следовательно, исследование позволило определить количественные параметры для оценки риска при хроническом воздействии НДМА.
Оценка риска, НДМА, гепатотоксичность, токсикологический эксперимент, биомаркеры эффекта, доза – эффект, хроническое воздействие, BMDL, референтная доза
Короткий адрес: https://sciup.org/142245778
IDR: 142245778 | УДК: 614.31 | DOI: 10.21668/health.risk/2025.3.10
Substantiating indicators for assessing population health risks based on experimental investigation applying biomarkers of effect produced by n-nitrosamines
N-Nitrosodimethylamine (NDMA) is a nitrosamine with established hepatotoxicity. However, unlike its well-studied carcinogenic effects in model organisms, quantitative indicators for assessing non-carcinogenic risks under chronic exposure remain undetermined. In the context of hepatotoxicity, key biomarkers include aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), and gamma-glutamyl transferase (GGT). Analyzing changes in activity of these enzymes in controlled experimental conditions allows for identifying dose-response relationships even for non-specific liver injury markers. The study aimed to establish health risk assessment indicators based on experimental research using biomarkers of effect established for N-nitrosamines. A 6-month toxicological experiment was conducted on Wistar rats randomly divided into five groups that were administered different oral doses of NDMA to interpolate the dose-response curve. Dose-effect relationships were assessed using nonlinear regression analysis. Safe exposure levels for NDMA were deter-mined using the Benchmark Dose Lower Limit (BMDL) approach with the sliding window method. Statistical analysis was per-formed using the Mann-Whitney U-test. Uncertainty factors were applied when converting BMDL to a reference dose (RfD). Among the analyzed hepatotoxicity biomarkers, GGT demonstrated the highest diagnostic sensitivity and a pronounced dose-dependent response (p ≤ 0.05). Mathematical modeling of the GGT-NDMA dose relationship yielded statistically significant indicators characterizing hepatotoxic effects. Based on significant biomarker excess, a BMDL of 0.0055 mg/kg body weight was established, and an RfD was substantiated for chronic NDMA exposure equal to 5.73•10 –6 mg/kg body weight. Dose – response indicators were established (b0 = -2.94, b1 = 35.96) for assessing non-carcinogenic risks associated with liver dysfunction. Thus, this study provides quantitative indicators for evaluating health risks under chronic NDMA exposure.
