Обоснование выполнения циторедуктивных операций при метастатическом колоректальном раке - взгляд хирурга

Ежегодно в мире регистрируется около 1000000 человек, заболевших колоректальным раком (КРР). В структуре онкологической заболеваемости колоректальный рак (КРР) занимает одно из первых мест, удельный вес составляет от 4,5 до 15%. В России в 2009 г. зарегистрировано 32334 новых случаев рака ободочной кишки и 25029 новых случая рака прямой кишки. Прирост абсолютного числа заболевших в период с 2004 по 2009 г. составил 21,3%. (1). Смертность от рака ободочной и прямой кишки остается высокой -до 50% пациентов погибают от прогрессирования заболевания в течение 3-5 лет после радикальной операции. Более половины пациентов с данной патологией поступают в экстренные, скоропомощные больницы с клиникой осложненного течения опухолевого процесса (кишечной непроходимостью, кровотечением из опухоли).

Установлено, что от 20 до 50% больных КРР при первичном обращении, а также при выполнении предположительно радикальных операций уже имеют отдаленные метастазы. Среди наиболее часто встречающихся локализаций метастазов, по современным данным, занимает печень, что обусловлено, в первую очередь, анатомо-физиологическими особенностями этого органа. Метастазирование в печень происходит по системе воротной вены, обеспечивающей перенос опухолевых эмболов прямым путем в капиллярную сеть печени, которая при данном типе метастазирования является первым фильтром. К сожалению, лишь 10-15% отдалённых метастазов в печени являются резектабельны-ми. В исследовании, проведенном в отделении онкопроктологии ФГБУ РОНЦ им. Блохина РАМН в 2007 году (2), синхронное метастатическое поражение печени диагностировано у 75 % наблюдаемых пациентов. Метастазирование в другие органы зарегистрировано значительно реже: в легкие - у 9,7%, поражение забрюшинных лимфатических узлов ^ у 6,8 %, канцероматоз брюшины ^ у 5,9 %, у 25 % больных, наряду с поражением печени, диагностировано метастатическое поражение и других органов.

Лечение больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени является трудной задачей и имеет комбинированный характер, включающий хирургический подход, химиотерапию, иммунотерапию.

По Международной ТΝМ^классификации (Tumor, Nodules, Metastases) UICC, 2009 символ М1 обозначает наличие отдаленных метастазов:

М1а ^ метастазы в одном органе,

M1b ^ метастазы более чем в одном органе или по брюшине.

Оценивая прогноз лечения, выделяют ряд факторов, влияющих на продолжительность жизни, таких как։

• •    стадия первичной опухоли‚

• •    количество печеночных метастазов‚

• •    интервал между временем удаления первичной опухоли и появлением метастазов‚

• •    количество метастатических узлов‚

• •    типы резекций‚ расстояние от края резекции до опухоли‚

• •    стадия метастатического поражения печени и т.д.

Немаловажным фактором‚ определяющим прогноз лечения, является символ R (residual tumor ), который соответствует визуализации остаточной опухоли после выполнения циторедуктивной операции.

Средняя продолжительность жизни больных с метастатическим поражением печени без специфического лечения - менее 1 года‚ а при синхронном метастазировании - 4‚5 месяца с момента установления диагноза. При наличии макроскопически определяемой остаточной опухоли (R2) 5 - летняя выживаемость составляет лишь 0-5%.(3)

Еще в конце прошлого века хирургические вмешательства носили симптоматическую на-правленность‚ и‚ как правило‚ сопровождались (до 80%) формированием разгрузочных коло-стом или обходных межкишечных анастомозов. (4.)

Резерв химиотерапевтических препаратов для лечения аденокарциномы толстой кишки не велик. В течение длительного времени единственными препаратами‚ активными при этой форме опухолей‚ оставались антиметаболиты из группы фторпроизводных пиримидина - 5-фтору-рацил (5-ФУ)‚ вошедший в практику ещё в 60-е годы прошлого века‚ и его производные (фтора-фур‚ тегафур). Биохимическая модуляция этих препаратов с помощью фолината кальция (лейковорина) позволила увеличить их противоопухолевую активность. В последнее десятилетие в клиническую практику вошли новые препараты из группы антиметаболитов ^ капецитабин (Ксе-лода‚ Тутабин).

За последние 10-15 лет значительно изменилось отношение к больным с диссеминированными формами колоректального рака. Это стало возможным благодаря прогрессу в хирургическом лечении метастатических поражений печени и появлению новых лекарственных препаратов. В начале ХХІ века арсенал лекарственных препаратов для лечения метастатического колоректального рака незначительно расширен. В основном используются три препарата։

• 1.    производные платины третьего поколения - оксалиплатин (элоксатин);

• 2.    ириннотекан (кампто);

• 3.    ралтитрексид (томудекс).

Появились их различные комбинации (FOLF‐ ОХ‚ ХЕLОХ‚ FOLFIRI)‚ а также таргетные препараты (Эрбитукс‚ Бевацизумаб‚ Панититумаб).

С появлением новых химиопрепаратов открываются возможности их применения в различных вариантах после проведения циторедуктивных операций по поводу колоректального рака. Однако подходы к лечению российской и западной школ принципиально отличаются друг от друга. На сегодняшний день остается много нерешенных вопросов‚ таких‚ как например։ начинать ли лечение диссеминированных больных с хирургического этапа‚ и если да‚ то какого вида должна быть операция։ симптоматическая или циторедуктивная; какого объема должна быть операция (полная циторедукция или неполная); когда необходимо выполнять хирургические вмешательства на первичных опухолях и когда на отдаленных метастазах.

В мировой литературе нет разногласий о целесообразности выполнения резекций печени по поводу метастазов колоректального рака (6).

В мировой литературе очень часто обсуждается целесообразность только лекарственного лечения‚ особенно лечения пациентов мКРР с бессимптомным клиническим течением первичной опухоли. Возникают следующие вопро-сы։ если начинать терапию с химиопрепаратов‚ то какую именно‚ агрессивную (ПХТ) либо более щадящую (ΜΧΤ); какова должна быть тактика лечения больных с канцероматозом; каков подход должен быть к лечению метастатического рака прямой и ободочной кишки.

В Европе и США онкологи стараются сократить количество оперативных вмешательств у данной группы пациентов‚ мотивируя это теᴍ‚ что циторедуктивные операции (ЦРО)‚ обеспечивая минимальную паллиативную выгоду‚ могут увеличить послеоперационные осложнения и летальность (5‚7‚8‚9). По их мнению‚ жизнеугрожающие осложнения первичной опухоли‚ обтурационная кишечная непроходимость‚ перфорация кишки‚ массивное кровотечение‚ развиваются не более чем у 20% пациентов‚ а малоэффективное нерадикальное хирургическое лечение значительно откладывает сроки начала проведения лекарственной терапии‚ которая яв-ляется‚ по их мнению‚ единственным методом‚ позволяющим достоверно увеличить продолжительность жизни у больных этой группы. Однако медиана выживаемости в результате консервативного лечения не превышает 18 месяцев (10,11,12,13,14,15,16).

Среди зарубежных специалистов встречаются сторонники выполнения на первом этапе хирургического вмешательства на первичном очаге.

Исследователи доказали, что после проведения химиотерапии у 22,2% пациентов возникают осложнения со стороны тонкой кишки, в 7,3 % случаев повышается количество осложнений со стороны первичной опухоли, при этом бóльшая часть осложнений (в 88% случаев) ^ это кишечная непроходимость, а в 18,3% случаев пациентам в дальнейшем требуется оперативное лечение. Кроме того, почти все осложнения приводят к экстренным формированиям обходных анастомозов и стом.

Необходимо отметить, что при выполнении ЦРО уменьшается объем опухолевой массы для повышения эффективности лекарственной терапии. При удалении первичного очага при локализации его в прямой кишке предотвращается развитие осложнений опухолевого процесса (перфорации, кровотечения, непроходимости), что позволяет избежать экстренных операций и снизить частоту периоперационных осложнений.

Данная концепция совпадает с отечественной идеологией лечения диссеминированного колоректального рака, основой которой является максимальное удаление опухоли, т.e. выполнение циторедуктивных операций. (17). Подобные вмешательства на первом этапе предупреждают развитие патогномоничных симптомов, таких как потеря веса, боли, анемия, и в результате обеспечивают лучший ответ на лекарственную терапию. При выполнении лапаротомии возможно более точное стадирование, что может предопределять прогноз лечения, например при канцероматозе брюшины.

В 2010 году на Европейском Конгрессе хирургов-онкологов (ЕЅЅО) во Франции были доложены результаты 18 ретроспективных исследований и 1 современного метаанализа (всего 8 одиночных центров), в которых сравнивали первичную хирургическую циторедукцию и химиотерапию при бессимптомном течeнии IV стадии колopeкталь-ного рака. В исслeдованиe были включeны 1062 пациeнта, из которых - 725 пациeнтов с удалeни-eм пeрвичной опухоли и 337 ^ бeɜ yдалeния пeр-вичной опухоли с химиотepaпиeй. Оцeнка двух-лeтнeй выживaeмости в пepʙoй группe составила 30%, а во второй - лишь 9%. (18).

На Европeйском Мультидисциплинарном Конгpeссe по лeчeнию колopeктального рака в Ниццe ʙ 2010 году такжe были доложeны от-далeнныe peɜyльтаты лeчeния больных мeта-статичeским колopeктальным раком (Germany group) (peтроспeктивноe исслeдованиe, за пe-риод 1988-2000 гг. прослeжeно 26754 пациeнта). Было показано, что пациeнты с рeɜeцированной пeрвичной опухолью имeли лучшиe показатeли 1-лeтнeй выживaeмости и лучшую мeдиану по сравнeнию с тeми, кому пpoʙeдeна только лe-карстʙeнная тepaпия. Так при поражeнии ободочной кишки 1-лeтняя выживaeмость составила 59%, мeдиана - 11 мeсяцeʙ против 2 мeсяцeʙ бeɜ yдалeния пeрвичной опухоли, а при поражeнии прямой кишки 1-лeтняя выживaeмость составила 25%, мeдиана - 16 мeсяцeʙ.

В России поводом повышeнного интepeса к лeчeнию данной патологии являeтся с одной стороны нeyклонный рост заболeʙaeмости, а с другой - высокая частота запущeнности опухолe-ʙoго процeсса и отсутствиe yлучшeния отдалeн-ныx peɜyльтатов. Coʙepшeнствованиe хирургичe-ской тeхники, умeньшeниe послeoпepaционных осложнeний и лeтальности, успeхи рeaнима-тологии и анeстeзиологии, появлeниe мощных антибактeриальных пpeпаратов, достижeния химиотepaпии (появлeниe новых пpeпаратов и схeм лeчeния) позволили расширить показания к опepaтивным вмeшатeльствам при диссeмини-рованных формах колopeктального рака. Heльзя нe oтмeтить, что понятиe «цитopeдуктивная хирургия» изначально использовалось отeчeстʙeн-ными учeными в онкогинeкологии, когда послe yдалeния пeрвичных опухолeй яичников и по-слeдующeго пpoʙeдeния химиотepaпии удавалось достичь значитeльногo yʙeличeния общeй выживaeмости больных (19). Cpeди российских хирургов основной приоритeт в лeчeнии паци-eнтов с мeтастатичeским колopeктальным раком отдаётся профилактикe жизнeyгрожающих ос-ложнeний от пeрвичного опухолeʙoго очага, и, в пepʙyю очepeдь - мeхaничeской толстокишeчной нeпроходимости и пepфорации кишки. В клини-кe онкопроктологии РОНЦ мы располагaeм pe-ɜyльтатами рeтроспeктивного исслeдования с использованиeм комбинированного лeчeния у 236 больных с диссeминированными формами колopeктального рака. Большинству пациeнтов (79%) выполнeны паллиативныe oпepaтивныe ʙмeшатeльства цитopeдуктивного характepa ʙ oбъeмe yдалeния пeрвичной опухоли (ЦРО), остальным - симптоматичeскиe oпepaции (21%), при которых формировались обходныe aнасто-мозы или противоeстeстʙeнный задний проход

(СО). У 62 больных (33%), подвергшихся циторедуктивным операциям, зарегистрировано осложненное течение опухолевого процесса: у 41больного (21,8%) - кишечная непроходимость, у 10 (5,3%) - токсико-анемический синдром и у 8 (4,2%) ^ перифокальное воспаление. Проанализировав данные исследования нашей клиники, четко обоснована целесообразность выполнения циторедуктивных операций в объеме удаления первичного очага даже у больных с множественными метастазами в печень и/или другие органы.

При анализе отдаленных результатов показано, что при выполнении циторедуктивных операций от одного до двух лет прожили 18,2±4,6 %, при медиане выживаемости 9,9 месяца по сравнению с выполнением симптоматических операций - 4,7%±4,6% (медиана - 5,4 месяца). Данные статистически достоверны (р˂0,05). Рисунок 1.

Таким образом, при диссеминированном опухолевом процессе удаление первичного очага в 3,9 раза увеличивает двухлетнюю выживаемость. Следует отметить, что пятилетний срок наблюдения без дополнительной лекарственной терапии не пережил ни один из пациентов как при выполнении циторедуктивных, так и при симптоматических операциях. При удалении первичного очага открываются возможности для других методов специфического лечения: от различного вида резекций отдаленных органов, пораженных метастазами, до малоинвазивных высокотехнологических деструкций (термоабляции, эндоскопических резекций), что в свою очередь создает благоприятные условия для проведения дополнительной химиотерапии (второй и третьей линии). Проведение послеоперационной полихимиотерапии после циторедуктивных операций позволило улучшить 2-х летние результаты до 52,7±13,4%, и получить пятилетнюю выживаемость у 17,9±8,0% пациентов. (табл. 1, рис.2).

Медиана выживаемости составила 23,4 месяца, при р˂0,05 (Log-Rank Test 0,00192). При этом частота послеоперационных осложнений и летальности не превышает таковых при выполнении радикальных вмешательств, что составило 18% и 3% соответственно. Это крайне важно при выборе паллиативного вмешательства. (Ю.А. Барсуков, В.А. Алиев, А.В. Николаев с соавт., 2006).

Хирургические вмешательства по поводу первичной опухоли необходимо выполнять в специализированном учреждении в соответствии с соблюдением принципов онкологической абла-стики в зависимости от анатомической локализации опухоли без риска возможных послеоперационных осложнений и летальности. Тенденция

Рис. 1. Показатели общей выживаемости в зависимости от объема хирургического вмешательства без лекарственной терапии.

Таблица 1. Динамика общей пятилетней выживаемости больных в зависимости от метода лечения и вида операции (Chi-square = 19,96702 df = 3 (p = 0,00017).

Интервал наблюдения	І гр. ЦРО +XT n=77	ІІ гр. ЦPО n=105	ІІІ гр. CО+XT n=10	IV гр. СО n=37
до 1 года	62,0±6,1%	38,6±5,6%	33,3±19,2%	9,5±6,4%
2 года	34,2±7,5%	18,2±4,6%	16,6±15,2%	4,7±4,6%
3 года	17,9±8,0%	4,9±2,7%	0,0	0,0
4 года	17,9±8,0%	3,3±2,2%
5 лет	17,9±8,0%	0,0

к расширению показаний к удалению резекта-бельных метастазов в печени при резектабель-ной первичной опухоли поддерживается большинством школ онкохирургов после публикации первых успешных результатов такого метода лечения (M.A. Adson, et al,1984; K.S. Hughes et al 1986; Ю.И. Патютко с соавт. 2000). Выполнение оперативных вмешательств, как на первичном очаге, так и на отдаленных метастазах в программе комбинированного лечения только при условии R0- peɜeкций увеличивает продолжительность жизни и позволяет получить пятилетнюю выживаемость. (20,21,22,)

В настоящее время отмечена тенденция к расширению показаний для хирургического ле- чения диссеминированного колоректального рака при наличии потенциально резектабель-ʜых отдалённых метастазов и к снижению количества операций по поводу неоперабельных диссеминированных опухолей. Крайне важным является выбор метода хирургического вмешательства, причем риск хирургической операции при наличии отдаленных метастазов не должен превышать риск радикального лечения. Особенно часто возникает вопрос, каким пациентам с синхронными отдаленными метастазами и когда целесообразно выполнять симптоматические или циторедуктивные операции при распространении первичной опухоли за пределы органа (Т4). Касательно лечения рака прямой кишки с

Рис. 2. Показатели общей выживаемости больных при различных методах лечения.

синхронными отдаленными метастазами до сих пор не имеется ни единых выбранных стандартов, ни унифицированной тактики. В современной литературе недостаточно полно, а порой и противоречиво, отражены вопросы, касающиеся возможностей улучшения отдаленных результатов лечения у больных с диссеминированным раком прямой кишки. Метастатический рак прямой кишки (мРПК), на наш взгляд, - это болезнь, требующая своих лечебных подходов, что обусловлено одновременно высоким риском, как прогрессирования системного заболевания, так и развития местного рецидива опухоли.

Таким образом, выполнение оптимальной и рациональной циторедукции на различных этапах комбинированного и комплексного лечения метастатического колоректального рака без сомнений оправдано и целесообразно. Отсутствие большого количества публикаций при раке прямой кишки с отдаленными метастазами требует тщательной оценки данной проблемы, а создание и реализация современных комплексных программ и схем лечения позволит улучшить не только выживаемость, но качество жизни у этой тяжелой категории больных.