Обзор производных пиримидина как фармакологически активных соединений

This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

В ходе многолетних исследований производных пиримидина было установлено, что они обладают разнообразными видами биологической активности. Тем самым эта группа органических соединений является перспективной основой для целенаправленного синтеза новых фармакологически активных структур [1, 2]. Пиримидин представляет собой ароматический шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота в положениях 1 и 3. Часто в биологически активных соединениях пиримидиновый гетероцикл в 4-м положении содержит атом кислорода, такая химическая структура называется пиримиди-4-он, или же можно

Рисунок 1. Наиболее часто встречаемые вариации пиримидиновых структур в биологически активных соединениях

встретить в литературных источниках ее наименование как пиримидон [3]. Помимо этого, ядро пиримидина часто встречается с двумя атомами кислорода, как например, в структуре азотистых оснований. Подобные структурные фрагменты называют пирими-дин-2,4-дионами. Стоит отметить, что пиримидин может включаться в структуру путем конденсации с другими насыщенными или ненасыщенными ароматическими системами. Так, например, формируется обширная группа органических соединений, в которых ядро пиримидина бензанилировано — 2-хи-назолинон и 4-хиназолинон [4, 5]. Из этого следует, что конструирование новых производных пиримидина является с химической точки зрения многовариационным. Путем использования логико-структурного подхода представляется возможным создавать молекулы с разнонаправленным фармакологическим эффектом [6, 7]. Наиболее часто встречаемые вариации пиримидиновых структур в биологически активных соединениях приведены на рисунке 1.

Производные пиримидина представлены различными эндогенными веществами, как животного, так и растительного происхождения. Например, в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) два из четырех встречающихся в структуре азотистых основания представлены тимином и цитозином, которые в своем строении содержат пиримидин. Также в рибонуклеиновой кислоте (РНК) содержится другое азотистое основание — урацил [8, 9]. Пиримидиновое ядро входит в строение витаминов, таких, например, как витамин В1. Стоит также отметить, что некоторые коферменты можно отнести к производным пиримидина (например, флавин-адениндинуклеотид, рибофлавин-5-фосфат и тиаминпирофосфат). В объектах растительного происхождения пиримидиновый фрагмент встречается в структуре алкалоидов — например, в чайных листьях, бобах какао, в семенах и плодах паулина купана [10, 11]. Помимо этого, пиримидиновое ядро входит в структуру различных соединений, используемых в медицинской практике, как про-тивомикробные, противовирусные, снотворные, противоопухолевые и другие средства [12]. Таким образом, получение биологически активных соединений в ряду производных пиримидина является актуальной задачей фармации. Это позволит расширить арсенал потенциальных кандидатов для разработки на их основе новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ

Наиболее широкое применение в медицинской практике производные пиримидина нашли как противовирусные лекарственные средства. Это главным образом связано с тем, что в их структуре находится фрагмент пурина и пиримидин-2,4-диона, которые обуславливают схожесть их строения с нуклеотидами. В качестве примера на рисунке 2 представлены химические формулы активных веществ лекарственных средств, используемых для лечения различных вирусных заболеваний.

Ацикловир относится к группе синтетических аналогов гуанозина (пуринового нуклеозида), который проявляет высокую избирательную активность против вирусов герпеса. Результаты исследования говорят о высокой эффективности ацикловира против вируса простого герпеса — Herpes simplex 1 и 2 типов; против вируса Varicella zoster, являющегося возбудителем ветряной оспы, а также опоясывающего герпеса — Herpes zoster. При более высоких концентрациях соединения происходит ингибирование вируса Эпштейна-Барр (Human gammaherpesvirus 4). Ацикловир проявляет умеренную активность в отношении цитомегаловируса. Его механизм действия основан на фосфорилировании молекулы и ее дальнейшей трансформации в фосфат, который встраивается в цепочку вирусной ДНК и тем самым блокирует ее синтез посредством конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы. Как правило, ацикловир хорошо переносится пациентами. Чаще всего могут появляться нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы: тошнота, рвота, диарея, головная боль и головокружение, реже могут быть нарушения работы кроветворной системы и другие побочные эффекты [13, 14]. В качестве пролекарства ацикловира используется валаци-кловир, представляющий собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. В печени и кишечнике он превращается в ацикловир и L-валин. Предполагают, что такая трансформация осуществляется под воздействием фермента валацикловиргидролазы. В остальном

Ганцикловир

NH 2

Валацикловир

NH2

Валганцикловир

O

HO

O

H

NH 2

Пенцикловир

NH 2

OH

O

O

NH 2

Фамцикловир

P

Тенофовир

O

Зидовудин

N N+

N

HO

NH 2

N

NO

Ламивудин

O

S

NH 2

N

Ставудин O

HO

O

Цидофовир

Рисунок 2. Химические формулы противовирусных лекарственных средств с пиримидиновым гетероциклом

по фармакодинамическому действию, показаниям к применению, побочным эффектам и т. д. валацикловир схож с ацикловиром, так как является его предшественником [15, 16].

Другим производным пиримидина, используемым для терапии вирусных инфекций, является ганцикловир. Он относится к синтетическим аналогам 2-дезоксигуанозина. Механизм его действия основан на его фосфорилировании с дальнейшим конкурентным ингибированием синтеза вирусной ДНК. В общем, ганцикловир схож по фармакологическим эффектам с ацикловиром, но его еще применяют при цитомегаловирусной инфекции, в т. ч. при СПИД [17]. Для ганцикловира по сравнению с ацикловиром более характерны нарушения со стороны кроветворения. К пролекарству ганцикловира относится валганцикловир, который представляет собой L-валиловый эфир ганцикловира. В связи с этим у него аналогичные с ганцикловиром показания к применению и другие лекарственные характеристики [18].

В качестве противовирусного средства для наружного применения в виде 1% крема при инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, можно использовать пенцикловир, который, как и вышеуказанные соединения, относится к группе синтетических аналогов гуанозина. Стоит отметить, что сродство пен-цикловира к вирусной тимидинкиназе примерно в 200 раз выше, чем к тимидинкиназе клеток человека. Тимидинкиназа превращает пенцикловир в его трифосфатную форму, обладающую фармакологической активностью [19]. Применяется данное лекарственное средство, главным образом, при герпетическом поражении кожи с локализацией процесса на губах и лице. Пролекарством пенцикловира является фамцикловир. Его можно встретить на отечественном фармацевтическом рынке в виде таблетированной лекарственной формы. Фамцикловир представляет собой 6-дезокси-диацетиловый аналог пенцикловира. Препарат обладает противовирусной активностью в отношении вирусов герпеса человека, вируса

Эпштейна-Барр и цитомегаловируса. Фамцикловир применяется в случае опоясывающего герпеса с поражений глаз (вызывается вирусом Varicella zoster ) [20].

Стоит также отметить в качестве нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы такой лекарственный препарат, как тенофовир. Его фосфатная форма, образуемая в организме человека, ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ и вируса гепатита В. Данный препарат часто применяется при сочетании этих двух вирусных заболеваний у пациентов. Выпускается в виде таблеток и гранул. Входит в состав таких комбинированных препаратов, как Тру-вада, Атрипла и Комплера. Для перорального применения выпускается в виде соли дизопро-ксила фумарата или соединения с алафенами-дом [21]. Другим активным противовирусным соединением с остатком фосфорной кислоты является цидофовир. Его назначают при цитомегаловирусном ретините у взрослых с синдромом приобретенного иммунодефицита. Главным недостатком цидофовира является его выраженная нефротоксичность, в связи с чем этот препарат назначают в комплексе с пробенецидом для снижения негативного влияния на почки. Механизм действия цидо-фовира основан на подавлении репликации вируса путем избирательного ингибирования вирусных ДНК-полимераз [22].

Другим противовирусным соединением с фрагментом пуриновых нуклеозидов является энтекавир. Он выпускается в виде таблеток или раствора и применяется при вирусном гепатите В, так как обладает выраженной селективной ингибирующей активностью в отношении полимеразы вируса гепатита В. Нежелательные реакции на лекарственный препарат чаще всего проявляются головной болью, тошнотой и повышением уровня глюкозы в крови. Всемирной организацией здравоохранения энтекавир включен в список основных лекарственных средств [23].

К группе синтетических карбоциклических нуклеозидов относится абакавир, который превращается в ходе фосфорилирующих ре- акций в организме человека в деоксигуано-зин-5-трифосфат, способный оказывать ингибирующий эффект на обратную транскриптазу ВИЧ. Это действие позволяет его использовать для лечения и профилактики ВИЧ/СПИД в составе комбинированной терапии. Он быстро всасывается при пероральном применении, его биодоступность составляет около 83%. Препарат обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер [24].

Первым антиретровирусным препаратом является зидовудин. Он применяется при ВИЧ-инфекции, так как его биологически активная трифосфатная форма ингибирует обратную транскриптазу вируса, что приводит к нарушению синтеза ДНК возбудителя заболевания. В связи с высоким коммерческим успехом препарата были разработаны и другие ингибиторы обратной транскриптазы со схожим химическим строением, например, ламивудин и ставудин, которые также эффек- тивны против ВИЧ-инфекции [25]. Ставудин являются производные 2,4,6-тригидроксипи-римидина (барбитуровой кислоты). Данное соединение было синтезировано Адольфом фон Байером в 1864 г. в результате конденсации мочевины с малоновой кислотой. Механизм действия барбитуратов одинаков и заключается в угнетении центральной нервной системы (ЦНС) путем повышения чувствительности ГАМК-рецепторов к гамма-аминомасляной кислоте. ГАМК-рецептор представляет собой ионный канал, встречающийся в синапсах нервной системы. Молекулярный механизм реализуется за счет взаимодействия барбитуратов с так называемым специфичным барбитуратным сайтом связывания ГАМК-рецептора. Это приводит к молекулярному каскаду реакций и итоговому раскрытию нейрональных каналов для ионов хлора, что способствует увеличению их поступления в клетку [27]. В результате этого молекуляр- ного взаимодействия реализуется тормозное влияние барбитуратов на ЦНС.

включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Российской Федерации. Стоит отметить, что применение ставудина может приводить к периферической нейропатии и вызывать липодистрофию. Ламивудин возможно использовать для терапии хронической формы вирусного гепатита В [26].

Как видно из представленных выше данных, производные

Барбитал

Бутобарбитал

пиримидина в виде фрагментов пурина и пиримидин-2,4-дио-на являются высокоэффектив-

Рисунок 3. Химические формулы производных 2,4,6-тригидро-ксипиримидина (барбитураты)

ными противовирусными лекарственными средствами, что позволяет конструировать на их основе новые биологически активные соединения.

ПСИХОТРОПНАЯ АКТИВНОСТЬ

Большой группой органических соединений, применяемых в медицинской практике,

На рисунке 3 представлены в качестве примера химические формулы производных 2,4,6-тригидроксипиримидина. Так, фенобарбитал снижает возбудимость нейронов эпилептогенного очага и, как следствие, распространение нервных импульсов в коре головного мозга. Также происходит общее угнетение функций центральной нервной системы и, в частности, дыхательного центра. При применении препарата происходит снижение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. В связи с угнетением активности ЦНС фенобарбитал обладает противосудорожным, седативным, снотворным, миорелаксирующим действием. Назначают данный лекарственный препарат при эпилепсии, спазмолитическом параличе, нарушении процессов сна, возбуждении, тревоге и панических состояниях [28]. В качестве производного фенобарбитала можно рассматривать бензобарбитал, который в отличие от него обладает меньшим снотворным эффектом. Бензобарбитал был разработан в СССР в 1959 году путем введения в молекулу фенобарбитала остатка бензойной кислоты [29].

Другим интересным представителем группы барбитуратов является амобарбитал, который обладает продолжительным снотворным действием и оказывает миорелаксирующий эффект [30]. Также для наркоза ранее использовался пентобарбитал, хотя чаще всего его назначают при нарушениях сна. Кроме того, данный лекарственный препарат применялся в США для осуществления смертельной казни путем инъекции [31]. В медицинской практике для осуществления неингаляционного наркоза широко использовали гексобарби-тал. В плазме крови солевая водораствори- мая форма гексобарбитала превращается в липофильную форму, которая уже может легко проникать через гематоэнцефалический барьер. Для проведения кратковременных хирургических вмешательств и лечения больших эпилептических припадков применяли тиопентал натрия. По сравнению с гексобар-биталом он сильнее стимулирует блуждающий нерв, что может приводить к обильной секреции слизи, ларингоспазму и другим проявлениям ваготонии [32]. Одним из наиболее известных производных барбитуровой кислоты является барбитал, который ранее широко применяли как снотворное средство. Он оказывает небольшое миорелаксирующее действие. В терапевтических дозах барбитал не угнетает функционирование дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности человека. Однако, при его длительном использовании у пациентов происходит нарушение структуры сна, а именно дисбаланс в соотношении быстрой и медленной фаз сна. Менее распространенный препарат, бутобарбитал, также ранее использовался в качестве снотворного средства [33].

ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ

Наличие пиримидинового ядра в структуре эндогенных азотистых оснований позволяет создавать синтетические аналоги нуклеоти-

Тегафур

NH 2

N

O

Гемцитабин

5-Фторурацил      6-Меркаптопурин

F

Рисунок 4. Химические формулы производных пиримидина, обладающих противоопухолевой активностью

дов или близких к их строению соединений, которые применяются для цитостатического воздействия на клетки с опухолевым генетическим дефектом. Среди противоопухолевых соединений такие структуры выделяют в отдельную группу, называемую антиметаболитами. Они в клетках вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их и в результате нарушают процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК. По химическому строению они делятся на аналоги пиримидинов (например, лефлуномид, азацитидин, капецитабин, цитарабин, деци-табин, фторурацил, гемцитабин, тегафур) и на аналоги имидазо [4,5-d] пиримидина — пурина (например, азатиоприн, кладибрин, клофарабин, флударабин, меркаптопурин, неларабин, пентостатин, тиогуанин) [34]. На рисунке 4 представлены некоторые представители антиметаболитов, алкилирующих веществ и других противоопухолевых соединений.

Антиметаболитом урацила является 5-фторурацил, в организме трансформирующийся во фторуридинмонофосфат, который является конкурентным ингибитором фермента тимидилатсинтетазы. Активный метаболит 5-фторурацила может конкурентно встраиваться в нуклеиновые кислоты, при этом образуются дефектные РНК, и тем самым происходит угнетение деления опухолевых клеток. 5-фторурацил применяется при опухолях различной локализации. Как и для любого цитостатического препарата, для него характерны многочисленные побочные эффекты, такие как анемия, лейкопения, геморрагии, невриты, дерматиты и другие [35]. Пролекарством 5-фтор-урацила является тегафур. За счет наличия в своей структуре тетрагидрофурана он обладает в разы более высокой липофильностью, чем 5-фторурацил, что позволяет соединению быстро проникать через гематоэнцефалический барьер и биологические мембраны клеток организма [36]. К другим пролекарствам 5-фторурацила относится капецитабин.

Это соединение под воздействием тими-динфосфорилазы превращается непосредственно в 5-фторурацил. В качестве аналога пиримидина используется гемцитабин, который назначают для терапии, например, рака яичников и яичек, молочных желез, легких, поджелудочной железы и мочевого пузыря. Препарат выпускается в виде лиофилизата для приготовления инфузионного раствора. Аналог пурина 6-меркаптопурин применяется, в основном, при онкогематологических заболеваниях, таких как миелобластные и лимфобластные лейкозы [37].

Среди противоопухолевых производных пиримидина можно выделить допан (урамустин), который относится к группе алкилирующих лекарственных средств. Механизм его действия заключается в алкилировании ДНК преимущественно в злокачественных клетках, так как они обладают большей митотической активностью. В итоге возникают дефекты при образовании ДНК, что приводит к апоптозу опухолевых клеток. Препарат применяется для лечения онкогематологи-ческих заболеваний [38].

Среди производных пиримидина в качестве противоопухолевых средств используют также нилотиниб и иматиниб. Эти соединения относятся к ингибиторам тиро-зинкиназы. Они эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина лейкозных клеток, содержащих филадельфийскую хромосому. Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток. Нилоти-ниб и иматиниб главным образом назначают для лечения положительного по филадельфийской хромосоме миелолейкоза [39].

ПРОТИВОМИКРОБНАЯ, АНТИГРИБКОВАЯ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНАЯ АКТИВНОСТЬ

Среди соединений, используемых в медицинской практике как антимикробные, противогрибковые и противопаразитарные лекарственные средства, имеются структуры

Сульфазин

Пипемидовая кислота

Рисунок 5. Химические формулы противомикробных, антигрибковых и противопаразитарных лекарственных средств с ядром пиримидина

NH 2

Хлоридин

с пиримидиновым ядром (рисунок 5). Пиримидин встречается в группе сульфаниламидных противомикробных средств, которые являются производными пара-аминобензолсульфамида: сульфазин, сульфадимезин, сульфамонометоксин и сульфадиметоксин. Реализация их фармакологического действия связана с конкурентным антагонизмом с па-ра-аминобензойной кислотой и угнетением дигидроптероатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуринов и пиримидинов [40]. Сульфазин активно использовался для лечения грамположи-тельных и грамотрицательных бактериальных инфекций, а также при токсоплазмозе и в комплексном лечении лекарственноустойчивых форм малярии. Биодоступность сульфазина в виде пероральных лекарственных форм составляет около 80% [41]. Что касается сульфадимезина, то он также обладает широким антимикробным спектром биологической активности. Он активен, например, в отношении пневмококков, стафилококков, кишечной палочки, возбудителей сальмонеллеза и кокцидиоза. Сульфадимезин широко применяется в ветеринарной практике [42]. Сульфамонометоксин и суль- фадиметоксин являются сульфаниламидами длительного действия, которые эффективны против широкого ряда микроорганизмов. Из побочных эффектов наиболее часто встречаются симптомы диспепсии, головная боль, лейкопения и нарушение функции почек [43].

Для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы используется пипемидовая кислота, которая эффективна против большинства грамотри-цательных и некоторых грамположительных бактерий. Данное соединение относится к группе хинолонов. Пипемидовая кислота связывается с ферментом ДНК-гиразой, которая участвует в процессе репликации ДНК. Высокие концентрации лекарственного препарата наблюдаются в почках и предстательной железе, а его выведение осуществляется через почки в неизменном виде, чем и обусловлено его применение для лечения заболеваний мочеполовой системы [44].

Противогрибковой активностью обладают такие производные пиримидина, как, например, флуцитозин и вориконазол. Флуцито-зин является фторированным пиримидином, метаболит которого встраивается в РНК патогенного организма вместо урацила, что приводит к нарушению синтеза его белков. Также флуцитозин ингибирует тимидилатсинте-тазу, что негативно сказывается на синтезе ДНК возбудителей микозов. Данный лекарственный препарат активен в отношении дрожжевых грибов, возбудителей аспергиллеза, криптококкоза и хромобластомикоза. Что касается вориконазола, то это представитель группы триазолов, который обладает широким спектром фунгицидной активности. Механизм действия вориконазола основан на его способности ингибировать деметилирование 14α-ланостерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола [45].

К противогельминтным лекарственным средствам с пиримидиновым фрагментом относится пирантел. Он вызывает нейромышечную блокаду у паразитов, что способствует их выведению из организма. Пирантел в связи с его плохим всасыванием в желудочно-кишечном тракте редко вызывает системные побочные действия. Показаниями для применения пирантела могут быть аскаридоз, некатороз, энтеробиоз, трихоцефалез и анкилостомидоз. Препарат также применяется в ветеринарной практике для выведения из животных полостных паразитов [46].

С целью оказания угнетающего влияния на возбудителей малярии и токсоплазмоза широко используется хлоридин (2,4-диами-но-5-n-хлорфенил-6-этил-пиримидин). Реализация его фармакологического эффекта основана на его способности ингибировать дигидрофолатредуктазу, что блокирует переход фолиевой кислоты в фолиновую. Для повышения фармакологической эффективности хлоридина в схему лечения зачастую добавляют сульфаниламидные лекарственные препараты. Порядка 80% соединения связывается с белками плазмы крови. Для хлоридина характерен длинный период полувыведения, который составляет 80–100 часов. У пациентов с длительный курсом лечения хлориди-ном из побочных эффектов чаще всего встречаются симптомы анемии [47].

АНАБОЛИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Оротовая кислота рассматривается как предшественник пиримидиновых нуклеотидов, которые входят в структуру нуклеиновых кислот, необходимых для синтеза белковых молекул (рисунок 6). В связи с этим соли оротовой кислоты применяются для стимулирования белкового обмена при его нарушении, для улучшения регенеративных процессов и увеличения продукции в печени альбумина. Калия оротат назначают, например, при интоксикационном поражении печени и желчных путей, а также в составе комбинированной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, гипотрофических состояний. Лекарственный препарат хорошо переносится, в отдельных случаях возможны расстройства пищеварения [48]. Другим соединением, стимулирующим обменные процессы в организме человека, является метилурацил, который представлен на отечественном рынке в виде таблеток, ректальных суппозиториев и мази для наружного применения. Метилура-

Рисунок 6. Химические формулы калия оротата, метилурацила, тиамина и бенфотиамина цил также оказывает иммуностимулирующее, лейкопоэтическое, противовоспалительное и ранозаживляющее действия. В связи с его обширными фармакологическими эффектами данный лекарственный препарат назначают при различных нарушениях и повреждениях органов и покровных тканей. Метилурацил противопоказан при онкологических заболеваниях [49].

Пиримидиновый гетероцикл встречается в структуре витамина B1 — тиамина, который путем фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, являющуюся коферментом многих ферментных реакций. Коферментные формы тиамина участвуют в белковом, углеводном и жировом обмене и играют важную роль в проведении нервного импульса в синапсах. Назначают витамин В1, в первую очередь, при гиповитаминозе, нарушениях функции сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, при интоксикациях и неврологических расстройствах [50]. В качестве синтетического аналога тиамина был получен бенфотиамин, который по фармакологическому действию соответствует витамину В1 [51].

ДРУГИЕ ВИДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙАКТИВНОСТИ

Производные пиримидина могут оказывать вазодилатирующее действие, как в случае миноксидила (рисунок 7). Данное соединение активирует калиевые каналы в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки, тем самым реализуется периферическое вазодилатирующее действие. Стоит отметить, что миноксидил в виде раствора для местного применения используется для стимулирования роста волос, что связывают с улучшением микроциркуляции в кожных покровах и, назначают для профилактики и лечения подагры и гиперурикемии [53].

Интересным представителем производных пиримидина является тофацитиниб, который относится к группе иммунодепрессантов. Он обладает способностью селективно ингибировать семейство янус-киназ человека. Данный лекарственный препарат назначают для лечения ревматоидного и псориатического артрита, а также язвенного колита. Из побочных эффектов чаще всего встречается головная боль, повышение артериального давления, диарея. Также тофацитиниб может вызывать лейкопению и повышать риск инфекций [54].

Производное аминоурацила, аллацил, применялось в качестве мочегонного, снижающего реабсорбцию ионов натрия и в меньшей степени ионов хлора. В связи с появлением на фармацевтическом рынке более эффективных диуретических средств в настоящее время аллацил в медицинской практике не используется [55].

Такое соединение, как дипиридамол, обладает сосудорасширяющим и антиагрегантным действиями, что позволяет активно использовать его для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, дипиридамол назначают для профилактики тромбозов, профилактики и лечения нарушений мозгового кровообращения [56].

как следствие, улучшением трофики волосяных луковиц [52].

Для лечения подагры используется аллопуринол, который является аналогом гипоксантина. Он ингибирует фермент ксантиноксидазу, необходимую для превращения гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. В результате применения препарата снижается концентрация мочевой кислоты и ее солей в организме. В связи с этим аллопуринол

OH

O

H 2 N

NH 2

М иноксидил

OH

Дипиридамол

H

Аллопуринол

Рисунок 7. Химические формулы миноксидила, аллопуринола, дипиридамола, аллацила и тофацитиниба

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из приведенных данных следует, что производные пиримидина обладают широким спектром фармакологической активности. В связи с этим разработка новых структур в данной группе органических соединений является перспективным направлением научных исследований. Путем теоретического анализа данных литературы о взаимосвязи структура-активность производных пиримидина, которые уже зарегистрированы для применения в качестве лекарственных средств, а также пиримидиновых структур, только еще рассматриваемых как потенциальные кандидаты для создания активных фармацевтических субстанций, возможна разработка новых высокоэффективных биологически активных соединений с мультитаргетной активностью. С целью создания новых структур, ценных с фармакологической точки зрения, можно использовать подход молекулярного конструирования. Для этих целей, например, представляется возможным применять молекулярный докинг, в ходе которого пиримидиновый скаффолд, модифицированный различными заместителями, может служить основой для разработки современных фармакологически активных структур с дальнейшим их целенаправленным синтезом. Таким образом, с практической точки зрения синтез новых производных пиримидина позволит расширить арсенал биологически активных соединений, которые могут стать лекарственными соединениями, в том числе и для лечения социально значимых заболеваний.

Финансирование: Автор заявляет об отсутствии финансирования.