Оценка бета-адренореактивности при симпатикотонических и ваготонических нарушениях у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий на фоне приема соталола

Широко распространенное нарушение ритма сердца, такое как ФП, неуклонно прогрессирует от пароксизмальной к персистирующей и постоянной формам. Частые рецидивы ФП значительно снижают трудоспособность и качество жизни больных. Эта аритмия, являясь самой распространенной причиной кардиоэмболического синдрома, обусловливает возникновение каждого пятого инсульта, приводит к инвалидизации пациента и тревожнодепрессивным расстройствам [4, 6, 9].

ВНС играет большую роль в инициировании и поддержании ФП. Колебания вегетативного тонуса, вызывая изменения электрофизиологических свойств в клетках, клинически проявляются в виде изменения в ЧСС [2, 19]. Несмотря на высокую распространенность ФП, радикальная терапия окончательно не разработана, и основным методом лечения остается постоянная антиаритмическая терапия [5, 18]. Стратегия поддержания синусового рит- ма официально рекомендована пациентам с ФП, сопровождающейся выраженными симптомами [5, 13, 21].

В то же время медикаментозная терапия ФП на сегодняшний день не может быть признана достаточно эффективной, несмотря на доступность широкого спектра антиаритмических препаратов. В настоящее время предпочтительной антиаритмической терапией считается использование препаратов III класса [11, 13, 21].

Эффективность лечения больных с ФП β -адренобло-каторами в общей популяции невысока и немного превышает 30% [4, 5, 12], что, с одной стороны, наводит на мысль о целесообразности их назначения при ФП, а с другой стороны, показывает возможность повышения их эффективности при индивидуальном назначении [10].

Согласно современной концепции патофизиологического подхода к лечению нарушений ритма сердца, при подборе антиаритмических средств необходимо учитывать электрофизиологический механизм аритмии, сово- купность функциональных и морфологических условий, поддерживающих сердечную аритмию, выяснение “уязвимого параметра” и определение молекулярных мишеней [20].

Используемый в последнее время биохимический количественный метод оценки адренореактивности организма, основанный на определении величины β -адрено-рецепции клеточных мембран, позволяет прогнозировать индивидуальную чувствительность организма к β -адре-ноблокаторам по значениям показателя β -АРМ эритроцитов крови [14, 15, 16].

Показатели значения β -АРМ эритроцитов в динамике могут служить контролем эффективности проводимой терапии антиаритмическими препаратами [14, 15].

Известно, что β -адреноблокирующим свойством обладает антиаритмический препарат соталол [1, 8, 17]. Оценка адренореактивности организма во время лечения соталолом позволит выделить группу пациентов, индивидуально более чувствительных к изучаемому ан-тиаритмическому препарату. Это разрешит более четко определить показания к назначению антиаритмическо-го лечения и снизить побочные эффекты проводимой терапии, такие как гипотензия и брадикардия, последняя из которых является предрасполагающим фактором к возникновению проаритмогенного эффекта.

Проаритмогенное действие соталола связано с удлинением QT интервала. При удлинении QT интервала более 500 мс прием препарата следует прекратить или снизить дозу (класс I, уровень А) [8, 12].

В отличие от других β -адреноблокаторов, эффективность соталола при ФП превышает 40–50%, его профилактическое действие может быть весьма продолжительным [13].

Внедрение в клиническую практику и распространение метода 24-часовой регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) по Холтеру и ее математический анализ позволили выявить частоту появления признаков гиперсимпа-тикотонии и гиперпарасимпатикотонии в различные фазы суточной активности [3]. При регистрации 24-часовой ЭКГ методом Холтера возможно оценить электрическую деятельность сердца в зависимости от степени напряжения и взаимного равновесия составляющих частей ВНС [2, 3]. Нами изучены вариабельность синусового ритма сердца, симпатикотонические и ваготонические нарушения ритма при пароксизмальной форме ФП.

Цель работы: изучить β - адренореактивность в зависимости от тонуса ВНС как возможного предиктора эффективности терапии соталолом у пациентов с пароксизмальной формой ФП.

Материал и методы

Проведено исследование, в котором наблюдались 23 пациента (14 мужчин и 9 женщин) с диагнозом ИБС в сочетании с гипертонической болезнью (ГБ), в возрасте от 45 до 77 лет (средний возраст – 63,8±7,82 лет) с документированными эпизодами ФП длительностью менее 48 ч. Средний функциональный класс (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) по NYHA (М±m) – 1,87±0,14. Диагноз основного заболевания устанавливался на основании общепринятых клинико-диагностических критериев. Инструментальные методы обследования пациентов с ФП включали ЭКГ, холтеровское мониторирование ЭКГ, исследование крови на β-адренореактивность.

Всем пациентам проводили оценку β -адренореактив-ности клеточных мембран ( β -АРМ) с использованием набора “БЕТА-АРМ-АГАТ” (ООО “Агат-Мед”) до назначения соталола и на фоне приема препарата через 1 мес. Используемый в последнее время биохимический количественный метод оценки адренореактивности организма, основанный на определении величины β -адреноре-цепции клеточных мембран, позволяет прогнозировать индивидуальную чувствительность организма к β -адре-ноблокаторам по значениям показателя β -АРМ эритроцитов крови [7, 9, 15].

Соталол обладает β -адреноблокирующим свойством, изучение адренореактивности организма во время лечения соталолом позволит выделить группу пациентов, индивидуально более чувствительных к последнему.

Для оценки влияния ВНС на возможное возникновение пароксизмов ФП использовали 24-часовое ЭКГ мониторирование по методу Холтера. При анализе проведенных исследований определяли вариабельность сердечного ритма за 24 ч и отмечали преобладание тонуса симпатической или парасимпатической нервной системы. В зависимости от преобладания типа ВНС пациенты были разделены на 3 группы. 1-ю группу составили 8 пациентов, у которых преобладал симпатический тип ВНС. Во 2-ю группу вошли 9 пациентов, в данном случае пароксизмальная форма ФП была вагусно обусловленной. 3-я группа представлена 6 пациентами, у которых преобладание тонуса того или иного компонента ВНС отсутствовало – это так называемый смешанный тип влияния ВНС.

Всем пациентам осуществлялся ЭКГ контроль предсердно-желудочковой проводимости, ЧСС, интервала QTC.

Соталол назначался в дозе 160–240 мг/сут. Конечная доза препарата составила 160 мг/сут у 15 (65,2%) пациентов, 240 мг/сут у 8 (34,8%) пациентов в зависимости от уровня артериального давления (АД) и ЧСС. Эффективность антиаритмического действия соталола оценивалась следующим образом: предупреждение пароксизмов ФП, уменьшение их частоты.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программ “Statistica 5,0 StatSoft Tulsa, OK, USA”. Статистическая достоверность изменений оценивалась с использованием критерия знаковых рангов Вилкоксона– Манна–Уитни. Статистическая обработка полученных результатов была произведена с использованием статистического пакета SPSS (StatSoft, Tulsa, OK, USA).

Результаты и обсуждение

Для оценки влияния ВНС на возможное возникновение пароксизмов ФП мы использовали 24-часовое ЭКГ мониторирование по методу Холтера. При анализе проведенных исследований определяли вариабельность сердечного ритма за 24 ч, и было отмечено преобладание симпатической или парасимпатической нервной системы.

Тщательный контроль ЧСС самими Таблица 1

пациентами, повторная электрокардиография, суточное холтеровское мониторирование ЭКГ не выявляли аритмо-генного действия соталола (табл. 1).

В 1-й группе, представленной 8 пациентами, назначение соталола было эффективным в предупреждении ФП у 5 пациентов (62,5%).

Влияние соталола на ВНС проявилось в большем усилении мощности высокочастотной составляющей спектра вариабельности сердечного ритма, чем низкочастотной. Так, вегетативный баланс LF/HF до приема соталола был 3,61±0,90, на фоне приема – 3,22±0,41 (табл. 2).

Соталол подавлял симпатическую активность и активизировал парасимпатическую. Также в этой группе пациентов отмечено значимое снижение чувствительности β -АРМ на 17,4% с 31,94 усл. ед. до 26,41 усл. ед. (табл. 3).

Во 2-й группе вегетативный баланс LF/HF до приема соталола составил 0,71±0,32, на фоне приема – 0,82±0,61. Эффекта от приема соталола в этом случае мы не наблюдали ни у одного из пациентов. Наблюдалась небольшая тенденция к снижению чувствительности β -АРМ с 11,54 до 11,26 усл. ед.

В 3-й группе пациентов преобладание того или иного тонуса ВНС отсутствовало, так называемый смешанный тип влияния. Вегетативный баланс LF/HF до приема соталола – 1,71±0,70, на фоне приема – 1,72±0,94. У 4 пациентов (66,6%) в данной группе наблюдался хороший или удовлетворительный результат лечения и отмечено незначимое снижение чувствительности β -АРМ на 12,3% с 44,22 до 38,78 усл. ед.

Последнее значимо было только у пациентов 1-й группы, то есть только у лиц с преобладанием симпатического тонуса отдела ВНС.

В литературе имеются данные о том, что стимуляция блуждающего нерва вызывает замедление ритма сердца тем больше, чем больше напряжение симпатической нервной системы (феномен “усиления антагонизма”) и приводит к ФП [2, 4]. Этот феномен исчезает после β -адре-нергической блокады, то есть после назначения β -дре-ноблокаторов.

Высокие индивидуальные величины в-АРМ, отражая повышенную активность симпатоадреналовой системы, характеризуют гиперадренергический вариант ФП.

Адренорецепторный аппарат клетки является непосредственным детекторным звеном симпатоадреналовой системы и связан с ее активностью механизмом саморегуляции по принципу обратной связи. При этом в результате повышения активности последней развивается защитная десенситизация адренорецепторов клеточных мембран, и в соответствии с условиями метода определения β -АРМ значения ее могут возрастать до 60 усл. ед. [7,

Таблица 3

Показатели в-адренореактивности мембран эритроцитов у пациентов с пароксизмальной формой ФП в процессе лечения соталолом

Группы пациентов	Исходно Median (Q1; Q3)	На фоне приема соталола Median (Q1; Q3)
1-я группа	31,94 (11,59; 46,59) p1–2=0,039	26,41 (14,99; 40,45) p1–2=0,028
2-я группа	11,54 (8,07; 15,02)	11,26 (7,19; 21,31)
3-я группа	44,22 (37,63; 58,98) p1–3=0,002 p2–3=0,15	38,78 (23,75; 53,86) p1–3=0,05 p2–3=0,15

Динамика изучаемых показателей у больных с ФП на фоне лечения соталолом в течение 12 мес.

Показатели	До лечения	1 неделя	1 мес.	6 мес.	p
ЧСС на синусовом ритме	89,4±14,6	82,8±8,6	72,3±10,3	72,4±9,5	0,31
Частота ПФП в неделю	3,2±1,3	0,7±1,2	0,8±1,3	0,83±0,7	0,001*
ЧСС во время ПФП	154,2±29,9	123±31,4	120,6±18,4	122,4±34,7	0,32
ЭКГ:
PQ (мс)	136,5±16,4	144,4±11,4	163±14,2	180±10,2	0,04*
Блокада ножек пучка Гиса
PP (мс)	938±188	732±175	763±191	784±187	0,14
RR (мс)             .	946±176	754±168	776±183	791±179	0,22
QTс (мс)	454±34	421±38	433±26	436±27	0,19

Таблица 2

Динамика вариабельности ритма сердца до и на фоне лечения соталолом у больных с пароксизмами ФП

Группа		До лечения		После лечения
	Мощность (мс2)		LF/HF	Мощность (мс2)		LF/HF
	LF	HF		LF	HF
I	1698±1465	472,5±284,7	3,6±0,9	1853±1085	580,6±371,7	3,2±0,4*
II	101,5±54,6	136,1±47,4	0,7±0,3	237,5±104,6	285,6±186,4	0,8±0,6
III	592,4±132,2	345,3±187,4	1,7±0,7	659,8±232,6	396,8±187,4	1,7±0,9

Примечание: * – достоверные отличия (p=0,052); LF – низкочастотные компоненты; HF – высокочастотные компоненты.

• 11] . Длительный прием соталола значимо снижал β -АРМ, повышая чувствительность адренорецепторов при сохранении достигнутой целевой ЧСС.

Влияние ВНС оценивалось по спектральному анализу вариабельности сердечного ритма до назначения и на фоне лечения соталолом на 7–10-е сутки. Полученные результаты представлены в таблице 2.

Преобладание низкочастотных компонентов вариабельности ритма сердца (от 0,04 до 0,15 Гц) свидетельствовало о повышении тонуса симпатического отдела ВНС. В группе с хорошим эффектом таких больных оказалось 5 (62,5%). У больных с неэффективным лечением преобладали высокочастотные (0,15–0,40 Гц) компоненты, то есть имело место вагусное влияние ВНС.

Влияние соталола на ВНС проявилось в большем усилении мощности высокочастотной составляющей спектра вариабельности сердечного ритма, чем низкочастотной. Последнее достоверным было только у пациентов 1-й группы, то есть у пациентов с преобладанием симпатического отдела ВНС, соталол подавлял симпатическую и активизировал парасимпатическую активность. Назначение последнего ведет к повышению общей вариабельности ритма сердца (SDNN) и ее высокочастотного компонента (rMSSD).

Соталол при назначении его в средних терапевтических дозах (160–240 мг) не увеличивал предсердножелудочковую проводимость до патологических значений. У лиц с пограничной и мягкой формой АГ препарат значимо (р=0,01) понижал уровень АД и хорошо переносился пациентами.

Наиболее целесообразно применять соталол для лечения гиперадренергической формы ФП. Его использование предпочтительно при сочетании ИБС, АГ и гиперкинетического кардиального синдрома. Безопасность, хорошая переносимость и простота дозирования позволяют назначать соталол и в амбулаторных условиях.

Полученные результаты позволяют считать, что наряду с традиционными методами контроля эффективности лечения ФП, таких как ХМЭКГ, ЭКГ, можно рекомендовать использование лабораторного метода определения β -АРМ эритроцитов крови как наиболее доступного и чувствительного скрининг-теста.

Исследование величины β -АРМ может быть использовано как в комплексной оценке состояния вегетативного статуса (а именно симпатического ее отдела) пациентов с пароксизмальной формой ФП, так и в качестве прогнозирования индивидуальной чувствительности пациента к β -адреноблокаторам.

Выводы

В случаях наличия гиперадренергической формы ФП длительный прием соталола значимо снижает β -АРМ, повышая чувствительность адренорецепторов при сохранении достигнутой целевой ЧСС.

Разработаны показания к назначению соталола как антиаритмического препарата 3-го класса, основанные на анализе вариабельности сердечного ритма. Назначение данного препарата показано больным с пароксизмальной ФП, если последняя обусловлена влиянием симпатического тонуса ВНС. Показатели значения в-АРМ в динамике могут служить предиктором эффективности в-адреноблокаторов у пациентов с ФП.