Оценка динамики фиброза печени на фоне безинтерфероновой терапии у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС

В настоящее время болезнь печени признана одной из наиболее распространенной причиной смерти ВИЧ-инфицированных людей, среди причин, не связанных со СПИД [1–3]. До 50 % случаев смерти госпитализированных ВИЧ-инфицированных пациентов связаны с заболеваниями печени [4–5]. Даже ВИЧ-инфекция сама по себе сопровождается повышением уровней трансаминаз, а при ко-инфекции гепатотропными вирусами или воздействии гепато-токсических факторов, таких как алкоголь, повреждение этого жизненно важного органа усугубляется [6]. Поэтому оценка состояния печени – неотъемлемая часть ведения пациентов с ВИЧ-инфекцией. С широким внедрением и использованием высокоактивной антиретровирусной терапии (АРТ) увеличилась продолжительность жизни людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), при этом болезнь печени стала важным клиническим проявлением ВИЧ-инфекции, влияющим на исход. В общем количестве ВИЧ-инфицированных в Российской Федерации частота сочетанной инфекции ВИЧ/ВГС может достигать 70–78 %. В связи с высокой частотой распространенности гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией возникает вопрос проведения противовирусной терапии (ПВТ) гепатита С. По мнению экспертов ВОЗ, 80 % больных в мире к 2030 году должны быть обеспечены ПВТ. В России в соответствии с рекомендациями по лечению ХГС (от 2015 года) при коинфекции ВИЧ/ВГС ПВТ проводилась интерферонами, пегилированными интерферонами в сочетании с рибавирином в течение 1 года независимо от генотипа вируса HCV, однако их эффективность составила при генотипе 1 ВГС – 40 %, при остальных – 67–70 %. При этом интерферонотерапия имеет нежелательные явления, затрудняющие лечение, но сохраняет свою актуальность благодаря экономичности и большей доступности. Внедрение в клиническую практику современных лекарственных препаратов позволило перевести ХГС в разряд излечиваемых заболеваний, в том числе и у ВИЧ-инфицированных пациентов и добиться частоты устойчивого вирусологического ответа (УВО) свыше 90 %. В России в 2015–2016 году зарегистрировано несколько препаратов прямого противовирусного действия: комбинированный препарат дасабувир, омбитасвир, пари-тапревир/ритонавир (Викейра Пак), даклатасвир (Даклинза), асунапревир (Сунвепра), со-фосбувир (Совалди) и нарлапревир (Арланза). Препараты прямого противовирусного действия, входящие в состав препарата Викейра Пак (3D), эффективного в отношении генотипа 1

ВГС, имеют различные механизмы действия, позволяющие подавлять репликацию вируса на разных этапах жизненного цикла: омбитасвир является ингибитором комплекса NS5A, дасабу-вир – ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, паритапревир – ингибитором протеазы NS3/4A (бустирован ритонавиром). В статье представлен опыт применения 3Д-терапии в Саратовском областном центре профилактики и борьбы со СПИД.

Цель исследования: оценка фиброза печени у больных с коинфекцией ВИЧ/ВГС, прошедших противовирусную терапию 3D.

Материал и методы. В Саратовском областном центре профилактики и борьбы со СПИД в 2018 году наблюдались 15 человек с коинфекцией ВИЧ/ХГС генотипа 1в, в том числе 3 пациента с компенсированным циррозом печени, которым была назначена 3D-терапия. Из исследования были исключены пациенты с вирусным гепатитом А, В, Д, Е, с аутоиммунным гепатитом, жировым гепатозом, с алкогольным поражением печени. Всем пациентам была назначена терапия препаратами прямого противовирусного действия омбитасвиром, дасабувиром, паритапревиром без рибавирина (3Д). Длительность терапии составила 12 недель.

В исследовании участвовали пациенты в возрасте от 35 до 65 лет. Распределение больных по полу: мужчин – 12 человек (80 %), женщин – 3 человека (20 %). Средний возраст мужчин составил 44,41 ± 4,5 лет (от 39 лет до 65 лет), средний возраст женщин – 36,66 ± 0,4 лет (от 35 лет до 36 лет).

Всем пациентам оценивали показатели эластичности печени с помощью аппарата «Фиб-роскан» компании Эхосенс в соответствии со стандартной методикой определения эластичности печени. Каждая процедура включала 10 достоверных измерений и значение межквартильного индекса (IQR) не превышало 30 % от медианного значения. В качестве критериев соответствия данных эластометрии стадии фиброза печени по шкале METAVIR использовали следующие показатели:

F0 (фиброз отсутствует) < 5,8 кПа;

F1 (минимальный фиброз) 5,9–7,2 кПа;

F2 (умеренный фиброз) 7,3–9,5 кПа;

F3 (выраженный фиброз) 9,6–12,9 кПа;

F4 (цирроз) > 13 кПа.

Пациентам проводили биохимический и клинический анализ крови, определяли количественно РНК ВИЧ и РНК ВГС, содержание CD4, CD8 клеток, иммунорегуляторный индекс. Все наблюдавшиеся больные были обследованы на наличие в сыворотке крови маркеров вирусных гепатитов.

Результаты. В ходе исследования были обследованы 15 пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС. Среди обследованных регистрировались следующие стадии ВИЧ-инфекции: III (латентная) у 3 пациентов (20 %), IVА – у 6 человек (40 %), IVБ – 4 человек (26,7 %), IVВ (СПИД) – у 2 человек (13,3 %). В исследование были включены пациенты, получавшие ранее и продолжающие антиретровирусную терапию (АРТ).

Таблица 1

Показатели	ВИЧ/ВГС (n = 15)
	абс	Среднее значение (min-max) до ПВТ	Среднее значение (min-max) после ПВТ
Возраст, годы	15	40,55 (35–65)	40,55 (35–65)
Пол: муж/жен, %	12–80 %/ 3–20 %	—	—
Предполагаемая давность инфицирования ВИЧ, годы	15	(1–20)	(1–20)
Предполагаемая давность инфицирования ВГС, годы	15	(7–23)	(7–23)
РНК ВИЧ, копий/мл	15	<20 (9–14559)	<20 (11–19870)
РНК ВГС, МЕ/мл	15	31812667 (200000–240000000)	0
СD4, клеток/мл	15	503,4 (153–1042)	494 (207–1051)
CD8	15	922,3 (363–1515)	892,8 (228–1842)
ИРИ (СD4/CD8)	15	0,588 (0,16–1,2)	0,608 (0,22–1,4)
АЛТ, МЕ/л	15	84,53 (23,8–253,0)	27,09 (9,2–57,4)
Тромбоциты	15	189,8 (125–277)	198,3 (113–253)
АСТ, МЕ/л	15	66,62 (26,7–316,0)	31,1467 (9,4–88,0)
Билирубин общий, МЕ/мл	15	16,82 (7,9–49,3)	12,49 (6,1–20,8)
Билирубин прямой МЕ/мл	15	6,2 (1,3–21,28)	4,00 (1,9–8,96)
Глюкоза, ммоль/л	15	5,18 (4,0–6,8)	5,38 (3,74–7,1)
Холестерин, ммоль/л	15	4,97 (3,18–6,25)	4,41 (2,9–6,1)

По возрасту и полу среди пациентов исследуемой группы преобладали мужчины 12 человек (80 %), соответственно – женщин 20 %, т.е. 3 человека. Средний возраст мужчин составил 44,09 ± 4,5 лет (39–65), женщин – 35,66 ± 0,4 лет (35–36 лет).

У больных отмечалась значительная разница в продолжительности заболевания хроническим гепатитом С и ВИЧ-инфекцией, что отражено в таблице 2.

Таблица 2

Стаж заболевания, годы	ВИЧ-инфекцией		Хроническим гепатитом С
	N,чел	%	N, чел.	%
0–5 лет	3	20,0	—	—
6–10 лет	2	13,3	2	13,3
11–15 лет	3	20,0	1	6,7
16–20 лет	7	46,7	7	46,7
Более 20 лет	–	–	5	33,3

У всех больных отмечалась значительная продолжительность заболевания. Предполагаемая давность инфицирования ВИЧ-инфекцией составила от 1 – 20 лет, тогда как давность инфицирования хроническим гепатитом С составила от 7 до 23 лет. Самая многочисленная группа пациентов с сочетанной инфекцией со стажем 16 – 20 лет – 7 человек, что составило 46,7 % – почти половину от общей численности. Пяти пациентам гепатит С был диагностирован на 5 лет ранее, чем ВИЧ-инфекция.

При анализе структуры исследуемой группы пациентов было выявлено, что наивных пациентов 9 человек, что составило 60 % от общего числа, ранее леченных соответственно 40 %, т.е. 6 человек. До назначения 3Д-терапии у всех 6 пациентов наблюдался рецидив на ранее проводимую ПВТ препаратами интерферонового ряда – пегилированным интерфероном – альфа 2a в сочетании с рибавирином продолжительностью 48 недель. Всем пациентам перед 3Д-терапией определяли стадию фиброза печени методом эластометрии с оценкой по шкале METAVIR. У 3 человек установлена стадия фиброза F4 (цирроз печени), у 2 человек – прецирроз F3, у 5 – F2, у 2 больных – F1. У остальных – 2 пациентов – отмечена нулевая стадия фиброза F0. Вирусная нагрузка РНК HCV у всех пациентов была в диапозоне от 105 до 108 МЕ/мл, а вирусная нагрузка по ДНК ВИЧ составила менее 20 копий в 1 мл, так как все пациенты на момент включения в группу лечения гепатита получали антиретровирусную терапию в комбинации из препаратов нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеоизидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы, ингибиторов интегразы. Всем пациентам терапия 3Д проводилась в течение 12 недель. Для минимизации нежелательных явлений при межлекарственном взаимодействии рибавирин в схему лечения не включали. При проведении курса противовирусного лечения гепатита С ежемесячно проводился контроль значений АЛТ, АСТ, билирубина, тромбоцитов, вирусной нагрузки РНК HCV, ДНК HIV. На момент окончания 12-недельного курса терапии зарегистрирована авиремия у всех больных, биохимические показатели крови нормализовались.

Все пациенты ответили на терапию, у 100 % больных достигнут УВО12, УВО24. По результатам динамического контроля стадии фиброза через 24 недели после окончания 3Д-терапии отмечена положительная динамика. Распределение больных по стадиям фиброзных изменений печени по шкале METAVIR до начала терапии представлено на рис. 1.

Рис. 1. Распределение пациентов по стадиям фиброза до и после противовирусной терапии хронического гепатита С (n = 15)

Среди пациентов доля больных с отсутствием фиброза (F0) составила 20 %, фиброзом F1 – 6,7 %, F2 – 40 %, F3 – 13,3 %, F4 – 20 %. После лечения зарегистрировано больных с F0 – 53,3 %, F1 – 26,6 %, F2 – 6,7 %, F3 – 6,7 %, F4 – 6,7 %. Увеличения доли лиц с фиброзом F0, F1, отмечалось из-за регресса стадий фиброза F4 в F3 в F2, а F2 перешел в F1 в F0. Количество больных с F0 увеличилось на 23,3 %, с F1 – на 19,9 %, а больных с F2 уменьши- 88

лось на 33,3 % за счет перехода в F1 и F0. 2 пациента с F3 перешли в F2 и F1. У 2 пациентов с F4 по окончании лечения регистрировался фиброз F3, F2, а у 1 больного с фиброзом F4 произошло снижение показателей фиброза печени с 14,2 кПа до 13,1 кПа.

Таким образом, у всех пациентов отмечен регресс фиброза, значительно улучшился средний показатель эластичности печени, в среднем на 2,77 кПа ± 0,2 кПа.

В настоящее время многие исследователи демонстрируют взаимосвязь с регрессом фиброза и улучшением показателя эластичности ткани печени. Методом эластометрии возможно оценить изменения эластичных свойств печени до и после курса противовирусной терапии хронического гепатита С. В частности, C. Hezode и соавторы при лечении пациентов с фиброзом F2, F3, F4 отмечали выраженное улучшение эластичности ткани печени на двойной терапии вирусного гепатита С. Показатель эластичности печени улучшился у больных с УВО на 3,4 кПа. Автор сделал вывод, что эластичные свойства печени улучшились во время лечения у всех больных и оценка показателя эластичности печени целесообразна через 6 месяцев после окончания ПВТ.

В нашем исследовании фиброз регрессировал у 100 % пациентов при достижении УВО 24 при проведении противовирусной терапии препаратами прямого противовирусного действия.

Заключение. Известно, что ПВТ препаратами прямого противовирусного действия у больных с ВГС может не только остановить прогрессирование фиброза, но и способствовать его обратному развитию. Опыт применения 3Д-терапии в Саратовском областном центре профилактики и борьбы со СПИД показал, что безинтерфероновая терапия хронического гепатита С стала удобной, менее продолжительной (12 недель), безопасной, совместимой с препаратами АРТ. В нашем исследовании после противовирусной терапии 3Д у 100 % пациентов был достигнут УВО с регрессом фиброза и увеличением количества больных со стадией F0, F1, соответственно уменьшением числа пациентов с продвинутыми стадиями фиброза F2, F3, F4. Показатель эластичности печени после лечения достоверно отличался от исходного (до лечения) в среднем на 2,77 ± 0,2 кПа, который является значимым и объективно отражает изменения стадии фиброза печени. Таким образом, данный опыт применения 3Д-режима в дальнейшем позволит снизить не только процент инвалидизации и смертности среди лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС, но и увеличит их продолжительность и качество жизни.