Оценка факторов закрытия гемодинамически значимого функционирующего артериального протока у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела на фоне медикаментозного лечения препаратом педеа

Внедрение современных перинатальных технологий в практическое здравоохранение и широкое использование методов интенсивной терапии в лечении недоношенных новорожденных привело к существенному увеличению выживаемости детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ). Прогноз их жизни и здоровья стали определять не только респираторные, но и гемодинамические нарушения, обусловленные функционирующим гемодинамически значимым артериальным протоком (ГЗ ФАП).

ГЗ ФАП негативно воздействует на легочную ткань путем перегрузки малого круга кровообращения и нарушения механики легких. Такие дети требуют длительной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), а это фактор риска формирования бронхолегочной дисплазии. При ГЗ ФАП происходит обкрадывание мезентериального кровотока и гипоперфузия желудочно-кишечного тракта, что является фактором риска формирования некротизирующего энтероколита. Выраженная флюктуация мозгового кровотока и снижение конечной диастолической и средней скорости кровотока приводит к внутрижелудочковым кровоизлияниям и опасности перивентрикуляр-ной лейкомаляции. Мы не можем сказать, что ГЗ ФАП – единственная причина данных заболеваний, исходя из того, что эти заболевания многофакторные. ГЗ ФАП, скорее всего, выступает маркером тяжести их течения [2, 4, 5, 9, 10].

В нашей стране до недавнего времени отсутствовали единые диагностические и терапевтические подходы в отношении открытого артериального протока (ОАП) у недоношенных новорожденных. Не было официально зарегистрированных препаратов для медикаментозного закрытия. Хирургическая коррекция повышала риск невропатологических исходов и тяжелой ретинопатии недоношенных [11].

С момента регистрации в октябре 2008 г. Фармкоми-тетом РФ раствора ибупрофена для внутривенного введения (препарат Педеа производства фирмы “Orphan Europe”) и разработки протокола ведения новорожденных с ГЗФАП появилась возможность раннего медикаментозного закрытия ГЗФАП и тем самым снижения процента перинатальных осложнений и числа хирургической коррекции, вызванных данным состоянием [1]. Однако медикаментозная терапия связана с побочными эффектами, обусловленными фармакодинамикой препарата, а также отсутствием эффекта на терапию у некоторой категории новорожденных [5]. Поиск предикторов, влияющих на эффективность закрытия ГЗФАП на фоне терапии препаратом Педеа, активно ведется за рубежом. Известны попытки установить связь между эффективностью Педеа и уровнем натрийуретического гормона как предиктора левожелудочковой дисфункции, следовательно, и тяжести гемодинамических нарушений [16], низким гестационным возрастом и массой тела при рождении [13], женским полом ребенка [12], ролью этнической принадлежности [3] и диаметром протока [6]. Следовательно, актуальным на сегодняшний день является поиск факторов, влияющих на закрытие протока, что позволит индивидуализировать подход к медикаментозной терапии ГЗ ФАП у глубоко недоношенных детей.

Цель: определение прогностических факторов, влияющих на эффективность закрытия ГЗФАП у новорожденных с ЭНМТ и ОНМТ на фоне медикаментозного лечения препаратом Педеа.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находился 41 новорожденный ребенок, родившийся с массой тела менее 1500 г, из них с массой тела менее 1000 г – 28 детей (68,3%). Гестационный возраст детей составлял 23–30 недель. Дети находились на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных БУЗОО “Клинический родильный дом №1” (Омск). У всех детей проводился анализ данных материнского анамнеза, состояния ребенка после рождения, течения раннего неонатального периода, оценивались данные клинического осмотра, инструментальных методов исследования (нейросоно-графия, эхокардиография), лабораторных исследований. Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование проводилось всем новорожденным в течение первых 48 ч после рождения аппаратом “LOGIQ book XP” c микроконвекс-ными датчиками частотой сканирования 5 МГц в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя. Всем детям был диагностирован ГЗФАП. Критерии значимости протока устанавливались по ЭхоКГ-признакам в соответствии с протоколом [1]. После получения информированного согласия родителей, исключения жизнеугрожающего инфекционного заболевания, кровотечения в течение последних 24 ч, нарушения функции почек (креатинин более 140 мкмоль/л, мочевины более 14 ммоль/ л, диурез менее 1 мл/кг/ч), НЭК, тромбоцитопении (менее 60X109/л), геморрагического синдрома, дуктус-зави-симого врожденного порока сердца начинали курс медикаментозного лечения раствором ибупрофена для внутривенного введения (препарат Педеа) [1].

Курс терапии состоял из трех внутривенных введений препарата с интервалом между введениями 24 ч. Доза рассчитывалась в зависимости от массы тела: 1-я инъекция – 10 мг/кг, а 2 и 3-я инъекции – 5 мг/кг. Вводился препарат в виде короткой инфузии в течение 15 мин в неразведенном виде, при этом введение других препаратов, включая энтеральное питание, прекращалось. Через 48 ч после последней инъекции (6-е сутки жизни) проводилось ЭхоКГ-исследование, по результатам которого все дети были разделены на две группы. Группа А – ГЗ ФАП закрылся под воздействием препарата Педеа, группа В – ГЗ ФАП не закрылся под воздействием препарата Педеа.

Материалы исследований подвергнуты статистической обработке с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.1 (лицензионное соглашение BXXR904Е306823FAN10). Проверка нормальности распределения количественных признаков проведена с помощью критерия Шапиро–Уилка. Значения признаков ввиду наличия распределения, отличного от нормального, представлены в тексте в виде Me [QU; QL], где Me – медиана, QU – нижний квартиль, QL – верхний квартиль. Проверка статистических гипотез осуществлялась путем выявления различий между сравниваемыми группами с применением критерия хи-квадрат, U-критерия Манна– Уитни (сравнение двух независимых переменных). Направление и силу связи между явлениями определяли с помощью коэффициента Спирмена. Если rs находился в пределах от 0 до +0,3 или –0,3, то такую связь расценивали как слабую. Связь от +0,3 до +0,7 или от –0,31 до –0,7 считалась средневыраженной. Коэффициент корреляции от +0,71 до +1,0 или от –0,71 до –1,0 свидетельствовал о наличии сильной прямой либо сильной обратной (отрицательной) связи между сопоставляемыми признаками.

При построении прогностических моделей использовали многофакторный логистический регрессионный анализ (методика со свободным членом – B0). Приемлемый уровень значимости для статистики Вальда полученных в ходе регрессионного анализа свободного члена и коэффициентов уравнения логит-регрессии составлял от 5 до 15%. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05.

Результаты и обсуждение

По результатам исследования было выявлено, что в группу А вошли 33 новорожденных (80,5%), в группу В – 8 детей (19,5%). Дети в сравниваемых группах были сопоставимы по полу (в группе А девочек – 45,5%, в группе В – 50,0%; р=0,467). На фоне медикаментозного лечения в группе В по сравнению с группой А отмечалась более низкая масса тела при рождении (соответственно 850 и 990, р=0,037) и срок гестации (соответственно 26 и 27 недель, р=0,036), таблица 1. Незакрытие протока на фоне применения препарата Педеа коррелирует с малым гестационным возрастом (rs=+0,344; p=0,027) и массой тела при рождении (rs=+0,33s2; p=0,034).

Группы

□ Median □ 25%-75% Min-Max

Рис. 1. Пиковое давление на вдохе (PiP) в 1-е сутки жизни у детей с закрывшимся (группа А) и незакрывшимся (группа В) ГЗФАП на фоне терапии препаратом Педеа

дистресс-синдрома новорожденных получили 23 (79%) матери детей группы А, и 4 (33%) матери детей группы В. В результате терапия кортикостероидами была в большей мере проведена у матерей детей, вошедших в группу А (х2=7,98), р=0,004. Кортикостероиды не только уменьшают тяжесть дыхательных нарушений, но и стимулируют выработку кортизола у новорожденного, который снижает синтез простагландинов, что в свою очередь способствует констрикции протока [14]. Таким образом, антенатальное применение кортикостероидов является фактором, повышающим эффективность препарата Педеа при закрытии артериального протока.

Состояние детей при рождении расценивалось как тяжелое либо крайне тяжелое за счет дыхательных нарушений (тахипное, ослабленное неравномерное дыхание, рассеянная крепитация, бледность/цианоз кож

Анализ анамнестических данных показал, что соматический и акушерско-гинекологический анамнез был отягощен у матерей детей обеих групп в равной степени и не являлся фактором, определяющим эффективность медикаментозного лечения ГЗ ФАП.

Курс глюкокортикоидов (дексаметазон, бетаметазон) с целью антенатальной профилактики респираторного

Таблица 1

Сравнение исследуемых групп по массе тела, сроку гестации и полу

Статистические параметры Группа А, n=33 Группа В, n=8 U** p Масса тела Me 990 850 Q25 900 780 68,5 0,037* Q75 1050 965 Срок гестации Me 27 26 Q25 26 25 68,5 0,036* Q75 27 26,5 Девочки/мальчики 15/18 4/4 0,467 ных покровов), в связи с чем всем новорожденным в первые 15–30 мин после рождения с профилактической целью эндотрахеально вводился сурфактант (препарат “ку-росурф”) в разовой дозе 200 мг/кг. Сурфактант снижает легочное сосудистое сопротивление. Не исключено, что он усиливает лево-правое шунтирование через ОАП и является дополнительным фактором развития ГЗ ФАП у детей с ОНМТ и ЭНМТ [15]. Все дети по тяжести состояния были переведены на ИВЛ. Показанием служили лабораторные данные РаОІ менее 50 мм рт. ст., при FiО2 более 0,7 (FiО2 более 0,5 у детей с ЭНМТ), РаСО2 более 5 мм рт. ст. и рН менее 7,25. В результате исследования выявлены статистически значимые различия по пиковому давлению вдоха (р<0,001). В группе А – максимальное давление на вдохе (РiP) составило 20,0 (19; 20), а в группе В – 17,5 (14,5; 19,5), рисунок 1.

На основании полученных данных было бы ошибочно утверждать, что значение Pip является фактором не-закрытия протока на фоне препарата Педеа. Низкие показатели PiP у новорожденных группы В не могут отображать истинной ситуации и говорить о менее тяжелых дыхательных нарушениях при рождении. PiP сопряжен с дыхательным объемом, который напрямую зависит от массы тела при рождении, а в группу В в сравнении с группой А вошли новорожденные с более низкой массой тела.

Мониторинг артериального давления показал, что на

Таблица 2

Результаты сравнения артериального давления на 2-е сутки жизни групп детей, получавших препарат Педеа

Показатели	Статистические параметры	Группа А, n=33	Группа В, n=8	U**	p
САД (мм рт. ст.)	Median [Q25–Q75]	55 [48;60]	48 [42,5;51]	68	0,035*
ДАД (мм рт. ст.)	Median [Q25–Q75]	29 [24;32]	18,5 [16,5;24]	31	0,001*
АД среднее (мм рт. ст.)	Median [Q25–Q75]	26 [25;28]	27 [24;27,5]	119,5	0,068
Систолодиастолич. разница (мм рт. ст.)	Median [Q25–Q75]	38 [32;41]	29 [25;57]	106	0,392

Примечание: * – статистически значимые отличия между группами (p<0,05); ** – сравнение двух независимых групп критерием Манна–Уитни.

2-е сутки жизни (до введения препарата Педеа) у детей, вошедших в группу В, отмечались более низкие в сравнении с группой А показатели артериального давления, что может являться фактором незакрытия протока (табл. 2).

С целью установления предикторов закрытия протока на фоне медикаментозной терапии проведена обработка полученных данных с использованием логистического регрессионного анализа и построена математическая модель расчета вероятности закрытия ГЗФАП на фоне медикаментозной терапии. В ходе проведенного анализа установлено, что предикторами закрытия ГЗФАП являются масса тела при рождении (p=0,017), систолическое (p=0,013) и диастолическое (р=0,000) артериальное давление на 2-е сутки жизни (табл. 3).

Было получено стандартное уравнение регрессии следующего вида:

¥=18321 -97732X1 — 0,0288X2 - 0,3571X3, где:

C1 – масса тела при рождении, кг;

С2 – систолическое артериальное давление, мм рт. ст.;

С3 – диастолическое артериальное давление, мм рт. ст.

Подставив значения переменных, влияющих на исход (масса тела при рождении, показатели систолического и диастолического артериального давления), получаем значение Y, характеризующее данную модель.

Для вычисления вероятности незакрытия протока было получено следующее уравнение, описывающее данную модель:

Р=[1/(1+е=)] *100

Р – риск незакрытия протока, %;

е – основание натурального логарифма (е=2,71);

Y – стандартное уравнение регрессии.

Отношение шансов рассчитывается по формуле:

0Ш=р/(1-р)

Поясним расчет оценки вероятности незакрытия ГЗФАП на фоне терапии препаратом Педеа на клинических примерах.

Пример 1: Масса тела при рождении 0,6 кг, показатели систолического артериального давления 49 мм рт. ст., диастолического – 19 мм рт. ст. на 2-е сутки жизни. Подставим данные в уравнение, получим:

18,321–9,77321*0,6–0,02881*49–0,35712*19=

=18,12–5,8639–1,4117–6,7853=4,0591 (значение Y) Р=[1/(1+e-y)] *100=98,1%, т.е при таких исходных данных уравнение логистической регрессии оценивает вероятность незакрытия ГЗФАП – 0,981(98,1%), а величина ОШ – 52,63.

В нашем исследовании установлено, что чем ниже значения артериального давления на 2-е сутки жизни (до начала терапии препаратом Педеа) и масса тела при рождении, тем выше риск неэффективности медикаментозной терапии препаратом Педеа в закрытии ГЗФАП.