Оценка и прогностическое значение симпатовагального статуса пациентов в остром периоде инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST



Важную роль в патогенезе инфаркта миокарда (ИМ) и последующем развитии хронической сердечной недостаточности (ХСН) играет гиперактивация симпатических влияний на сердце [1, 2]. Известно, что ИМ с подъемом сегмента ST (ИМПST) способствует выраженному снижению вариабельности ритма (ВСР) за счет угнетения активности парасимпатической составляющей регуляции сердечного ритма, а восстановление вегетативных влияний происходит лишь к 6–12-му месяцу после перенесенного ИМ. Однако даже с течением времени показатели ВСР не возвращаются к исходному уровню [3, 4].

Результаты крупных рандомизированных клинических исследований (CARISMA, GISSI, ISHNE-HRS) подтверждают тот факт, что снижение ВСР в постинфарктном периоде отражает нарушения нейровегетативной регуляции сердечной деятельности и представляет собой маркер высокого риска внезапной сердечной смерти, общей смертности, а также развития и быстрого прогрессирования ХСН [2, 5, 6]. Несмотря на активное изучение проблемы гиперсимпатикотонии и индифферентности сердечной мышцы к парасимпатическим вегетативным стимулам у пациентов с ИМ, остается открытым вопрос о влиянии статуса вегетативной регуляции сердечного ритма в ранние сроки ИМПST на дальнейшее течение постинфарктного периода.

Цель данного исследования состояла в изучении характеристик ВСР в острую стадию ИМПST с оценкой их влияния на прогноз, а также лабораторные, функциональные маркеры развития ХСН и электрическую нестабильность миокарда.

Материал и методы

В клиническое исследование, одобренное локальным этическим комитетом, включено 143 человека, подписав- ших информированное согласие. В группу наблюдения вошли 89 больных ИМПST в возрасте 52,7 (47; 59) лет, соответствующих критериям включения (возраст от 35 до 65 лет, гемодинамически значимый стеноз исключительно инфаркт-связанной венечной артерии) и не имевших критериев исключения: повторный ИМ, стеноз других коронарных артерий более 50%, нарушение внутрижелудочковой проводимости с QRS≥100 мс, не синусовый ритм, тяжелая сопутствующая патология.

Группу сравнения, необходимую для определения нормальных значений показателей ВСР, составили 54 здоровых лица без сердечно - сосудистых заболеваний, а также других состояний, способных повлиять на вегетативную регуляцию сердечной деятельности. Группы здоровых и больных добровольцев были сопоставимы по возрасту, полу и антропометрическим характеристикам.

Пациенты, перенесшие ИМПST, получали лечение: двойную антиагрегантную терапию (тикагрелор — 97,8% или клопидогрел — 2,2% в комбинации с ацетилсалициловой кислотой — 97,8%), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II — 78,7%, β-блокаторы — 77,5%, диуретики — 23,2%, пролонгированные формы нитратов — 16,9%, блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда — 9%, антиаритмические препараты (амиодарон) — 5,8%, статины — 100% пациентов.

Для оценки развития и прогрессирования сердечной недостаточности у больных на 7–9-е сут, 24 и 48-й неделях после ИМПST определяли концентрацию в крови высокочувствительного С-реактивного белока (вч-СРБ) и мозгового натрийуретического пептида (BNP) на анализаторе Olympus AU400 и AU 480. На 12, 24, 36 и 48-й неделях пациенты выполняли тест с 6-минутной ходьбой.

Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ) по 12 каналам (система «Холтеровский анализ — Astrocard» —

ЗАО «Медитек», Россия) в течение 24 ч проводили на 7–9-е сутки, 24 и 48-ю недели ИМПST. Анализировали временные характеристики ВСР: стандартное отклонение средних величин RR-интервалов (SDNN); среднеквадратичное отклонение средних величин синусовых интервалов RR за 5 мин (SDANN); среднее значение стандартных отклонений RR в 5-минутных отрезках записи (SDNNi); корень квадратный суммы разностей последующих интервалов RR (rMSSD); процент следующих друг за другом интервалов RR, отличающихся более чем на 50 мс (pNN50). Оценка поздних потенциалов желудочков (ППЖ) осуществлялась в режиме стандартного усреднения в диапазоне 40–100 Гц по уровню шума, не превышающему 0,9 мкВ, исследовались параметры: ширина фильтрованного комплекса QRS (QRSf), продолжительность низкоамплитудных потенциалов в конце комплекса QRS конечной части комплекса (HFLA), среднеквадратичное значение последних 40 мс QRS (RMS). При регистрации двух или трех из следующих критериев диагностировали наличие ППЖ: QRSf ≤ 120 мс, HFLA ≤ 39 мс, RMS ≥ 25 мкВ [7, 8].

При анализе конечных точек учитывали повторные коронарные события (ИМ, нестабильная стенокардия, декомпенсация ХСН), смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, проведение кардиохирургических вмешательств.

Для статистической обработки полученных данных использовали программу Statistica 6.0. При нормальном распределении признака значения представлены в виде среднего и стандартного отклонения; если параметр не имел нормального распределения, данные представлены в виде медианы и 25 и 75-й процентилей. При оценке статистической значимости использовали критерии Стьюдента, Манна — Уитни, Вилкоксона. Метод однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с применением критерия Ньюмена — Кейлса использовали при изучении динамики значений показателей при количестве выборок более двух. Значения указывались с 95% доверительным интервалом (ДИ). При сравнении групп указывали относительный риск (ОР). В качестве порога статистической значимости принято значение p<0,05 [8].

Результаты

У 77 пациентов (86,5%) ИМПST явился первым клиническим проявлением ишемической болезни сердца (ИБС). Повышение артериального давления отмечали 56 (62,9%) человек, из них лишь 8 (14,3%) получали лечение по поводу артериальной гипертензии (АГ). У 37 (41,6%) пациентов установлена отягощенная наследственность по сердечно-сосудистой патологии, у 53 (59,6%) — табако-зависимость.

Первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) выполнено 34 (38,2%) больным, 55 (61,8%) проведена фармакоинвазивная реваскуляризация — тромболитическая терапия (ТЛТ) с последующим ЧКВ. Медиана времени до системной ТЛТ составила 2 (1,5; 4,8) часа, до стентирования инфаркт-связанной коронарной артерии — 6,2 (3,4; 14,6) часа.

Таблица 1

Значения показателей ВСР в группах

Параметры	Группа здоровых лиц ( n =54)	Группа 1 ( n =42)	Группа 2 ( n =47)
SDNN, мс	121 (111–161)	117 (103–133)	80 (71–92)**
SDNNi, мс	47 (41–62)	50 (45–58)	35 (26–40)**
SDANN, мс	107 (96–151)	104 (87–122)	70 (61–81)**
rMSSD, мс	24 (20–37)	22 (19–26)	13 (10–16)**
pNN50, %	5 (3,4–16,2)	3,4 (1,5–5,8)	0,5 (0,2–0,9)**

Примечание: значения показателей представлены в виде среднего и 95% ДИ. ** р <0,001 — статистически значимые отличия между значениями показателей в группе 2 и другими группами.

Таблица 2

Основные характеристики групп с различным вегетативным тонусом ( n =89)

Признаки	Группа 1 ( n =42)	Группа 2 ( n =47)
Возраст, лет	51±9	54 (48; 62)
Мужчины, n (%)	38 (90,5)	40 (85,1)
Женщины, n (%)	4 (9,5)	7 (14,9)
Время до ТЛТ, часов	2,2 (1,3; 5)	2 (1; 4)
Время до ЧКВ, часов	7 (3,7; 15,5)	5,8 (3,3; 13,4)
Передняя локализация ИМ, n (%)	27 (64,3)	26 (55,3)
Задняя локализация ИМ, n (%)	15 (35,7)	21 (44,7)
АГ, n (%)	27 (64,3)	29 (61,7)
Наследственность, n (%)	19 (45,2)	18 (38,3)
Курение, n (%)	27 (64,3)	28 (59,6)

По результатам сравнения значений временных параметров ВСР у больных на 7–9-е сутки ИМПST с данными, полученными у здоровых лиц (табл. 1), выделены группы: группа 1 — 42 (47,2%) человека с нормальной ВСР; группа 2 — 47 (52,8%) обследуемых с гиперсимпатикотонией.

Сравниваемые группы 1 и 2 не имели значимых различий по ряду характеристик, в том числе по локализации инфарктной области, времени реваскуляризации, получаемому лечению (табл. 2).

Исследование эволюции параметров постдеполяризационной активности позволило установить благоприятную динамику только в группе 1. В этой группе зафиксировано уменьшение HFLA по отношению к исходному уровню с 30,4 (95% ДИ 26,7–34,1) мс до 28,3 (95% ДИ 25,4–31,1) мс к 24-й неделе ( p =0,04) и до 26,6 (95% ДИ 23–30,3) мс к окончанию периода наблюдения ( p =0,01). Заметно возрастание показателя RMS в группе 1 уже с 24-й недели с 41,8 (95% ДИ 33,8–49,9) мкВ до 49,2

(95% ДИ 38,3–60,1) мкВ ( p =0,04), составившее 55 (95% ДИ 44,9–65,2) мкВ к 48-й неделе ( p =0,03).

Исходный уровень BNP в группах 1 и 2 значимо не различался (рис. 1). В группе 1 заметен регресс концентрации лабораторного маркера развития и прогрессирования ХСН к 24-й неделе (р<0,0006), при этом снижение к 48-й неделе составило 55% ( р =0,001). В группе гиперсимпатикотонии уровень BNP оставался высоким, а к 48-й неделе наблюдения отмечено доминирование его значений над концентрацией BNP в группе нормального тонуса ВСР.

При анализе динамики уровня вч-СРБ на 7–9-е сутки начальные значения этого показателя в обеих группах были повышены: 14,9 мг/л в группе 1 и 19,4 мг/л в группе 2. В дальнейшем в обеих группах, вне зависимости от состояния вегетативной регуляции сердечной деятельности, установлена тенденция к снижению уровня вч-СРБ.

Рис. 1. Динамика концентрации BNP

Примечание. ^** р <0,001 — статистически значимые внутригрупповые отличия между значениями показателей на 7–9-е сут. с последующими визитами.

Группа 1 (n=42)

Группа 2

(n=47)

■ 12нед.

S 24 нед.

о 36 нед.

W48 нед.

lllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll»^

440      460      480      500      520      540 м

Рис. 2. Пройденное растояние по данным теста с 6-минутной ходьбой

Примечание: * р <0,05 — статистически значимые внутригрупповые отличия между значениями показателей на 12-й нед. с последующими визитами.

Толерантность к физической нагрузке у пациентов группы 2 повышалась медленнее, чем в группе нормального тонуса ВСР. Прирост дистанции пройденного расстояния в группе усиленных симпатических влияний выявлен лишь с 36-й недели наблюдения (рис. 2).

За 48 недель исследования зафиксированы следующие события у больных группы гиперсимпатикотонии: два смертельных исхода вследствие кардиальных причин; один повторный ИМ; троим выполнено кардиохирургическое вмешательство (аортокоронарное шунтирование, пластика аневризмы по Дору); двоим проведено повторное ЧКВ; 6 случаев госпитализации из-за развития нестабильной стенокардии, один — декомпенсации сердечной недостаточности. В группе нормального автономного тонуса зафиксировано лишь три случая госпитализации по поводу прогрессирующей стенокардии.

Таким образом, за 48-недельный период наблюдения в группе 2 существенно чаще возникали повторные сердечно-сосудистые события, чем в группе 1, — 14 (29,8%) против 3 (7,2%), р =0,007 при ОР=5,5 (95% ДИ 1,46; 20,9).

Обсуждение

При ИМПST происходят нарушения нейрогумораль-ной регуляции сердечного ритма, среди которых превалирует уменьшение парасимпатических влияний, что сопровождается развитием вегетативной дисфункции с гиперсимпатикотонией. Доказано, что снижение вагусных воздействий на сердце в острой фазе ИМ ассоциируется с развитием электрической нестабильности миокарда и неблагоприятными исходами [1]. Механизмы аритмогенеза у больных, перенесших ИМПST, состоят в следующем. Анатомически нервные волокна распределены по миокарду желудочков неравномерно: симпатические волокна располагаются преимущественно эпикардиально по ходу ветвления венечных артерий, а большая часть парасимпатических волокон ниже уровня атриовентрикулярного соединения сосредоточена в субэндокардиальном слое [10]. В результате ИМПST в периинфарктной зоне происходит мозаичная дегенерация нервных окончаний, что приводит к хроническому неравномерному повышению активности тканевых нейромедиаторов. Становится очевидным, что именно парасимпатические нервные окончания в большей степени подвергаются ишемическому повреждению в острую фазу инфаркта. По истечении полугода с момента развития ИМ происходит частичное восстановление вегетативной импульсации [2]. Сохраняющиеся на низком уровне значения ВСР в постинфарктном периоде ассоциированы с увеличением риска общей смертности и прогрессированием ХСН [9].

Электрофизиологическая гетерогенность миокарда, гемодинамические и нейрогуморальные сдвиги, процессы ремоделирования, возникающие в острую фазу инфаркта, являются пусковыми механизмами для развития сердечной недостаточности и фатальных нарушений ритма. Представляется интересным изучение прогностической значимости лабораторных маркеров с целью по- иска действенных скрининговых методов диагностики прогрессирования ХСН. Среди биохимических маркеров воспаления и ремоделирования левого желудочка в стратификации риска развития осложнений ИМ особое место занимают вч-СРБ и BNP.

Накоплено большое количество данных о том, что воспаление в интиме сосудистой стенки является основным участником всех этапов атерогенеза — от момента зарождения атеросклеротической бляшки до ее дестабилизации [10]. Результаты ряда исследований показали, что повышение концентрации вч-СРБ даже в пределах, ранее рассматривавшихся как нормальные, связано с повышенным риском развития острого коронарного синдрома, а при уже существующем заболевании — с неблагоприятным прогнозом [12, 13].

В выделенных группах на 7–9-е сутки ИМ значения вч-СРБ превышали референсные в несколько раз и между собой значимо не отличались. Рядом авторов выявлено наличие связи высокого уровня вч-СРБ (более 10 мг/л) с ростом частоты неблагоприятных коронарных событий у пациентов после имплантации стентов [14]. Причиной повышения данного маркера, помимо острого повреждения миокарда, сопровождающегося массивным выбросом в кровь медиаторов воспаления, является также дополнительная механическая травматизация покрышки атеросклеротической бляшки и эндотелия коронарной артерии стентом [12]. В группах 1 и 2 к 24-й неделе наблюдения отмечено значительное снижение уровня вч-СРБ по сравнению с исходными значениями. Описаны наблюдения о более благоприятном прогнозе в отдаленном постинфарктном периоде у лиц с исходно низкими либо нормализованными в ранние сроки (к концу третьей недели) значениями вч-СРБ [15]. Вероятно, это связано с прокоагулянтной активностью вч-СРБ: высокий его уровень в плазме ассоциируется с большей частотой рестенозов и повторных эпизодов ишемии миокарда после процедуры ЧКВ [11].

Натрийуретические пептиды — семейство сходных по морфологической структуре белков, стимулирующим фактором секреции которых является объемная перегрузка камер сердца. Наибольшей прогностической ценностью среди них обладает BNP: в работе D. Darbar и соавт. (1996) впервые продемонстрировал, что BNP является независимым фактором риска кардиальной смерти у пациентов с острой ишемией миокарда [16]. В ряде исследований (GUSTO IV, TACTICSTIMI 18, FAST, FRISC II) установлено, что уровень BNP в сыворотке крови служит предиктором выживаемости больных с острым ИМ в ближайший и отдаленный периоды наблюдения независимо от возраста, наличия сахарного диабета, электрокардиографических показателей и лабораторных данных [17–20].

Натрийуретические пептиды снижают симпатический тонус сосудов, подавляя симпатическую вегетативную регуляцию в головном мозге, влияя на активность барорецепторов и уменьшая высвобождение катехоламинов из пресинаптических щелей, а также активируя парасимпатический отдел вегетативной нервной системы. Однако указанные положительные влияния более характерны для стабильного течения сердечной недостаточности, данных о зависимости BNP с преобладанием того или иного типа вегетативной регуляции при ИМ недостаточно. В данном исследовании у пациентов с гиперсимпатикотонией начальные значения BNP превышали таковые в группе с уравновешенными вегетативными влияниями, также в группе 2 отсутствовала статистически значимая динамика указанного пептида на протяжении всего периода наблюдения. При оценке клинических исходов именно в этой группе больных значительно чаще возникали фатальные и неблагоприятные события в отдаленном постинфарктном периоде. Лучшие результаты получены у пациентов с нормальным вегетативным статусом, у которых наблюдалось практически двухкратное снижение BNP начиная с 24-й недели. Таким образом, выявлена взаимосвязь количества неблагоприятных исходов и уровня этого биохимического маркера на протяжении годичного наблюдения.

Кривые выживаемости Каплана — Мейера для групп 1 и 2 демонстрируют, что риск развития повторных сердечно-сосудистых событий в группе гиперсимпатико-тонии значительно превышал таковой в группе нормального автономного тонуса — ОР составил 5,5 (95% ДИ 1,46–20,9).

Снижение толерантности к физической нагрузке у пациентов с ИМПST обусловлено как угнетением систолической функции, так и тонусом периферического сосудистого звена, и оба этих компонента зависят от вегетативных влияний. Исходя из показателей теста с 6-минутной ходьбой, пациенты обеих групп соответствовали I–II функциональному классу ХСН. При оценке дистанции ходьбы на разных сроках наблюдения установлено, что пациенты группы 1 проходили большее расстояние уже с 24-й недели наблюдения, тогда как толерантность к физической нагрузке в группе повышенной симпатической активности возрастала медленнее — только с 36-й недели наблюдения ( р <0,05). Следовательно, преобладание симпатических влияний снижает «реабилитационный потенциал» и определяет более длительный период адаптации пациента к физическим нагрузкам.

Благодаря появлению методов ЭКГ высокого разрешения стали доступны новые возможности изучения электрофизиологических процессов в миокарде. Одним из наиболее изученных методов детекции электрической негомогенности миокарда является анализ ППЖ. Регистрация ППЖ связана с возникновением задержанных постдеполяризаций в конце комплекса QRS, возникающих ввиду чередования участков миокарда с отличающимися электрофизиологическими свойствами: зоны ишемии, фиброза, некроза, неповрежденные сегменты. Такая неоднородная структура способствует задержке проведения импульса и является субстратом для возникновения таких жизнеугрожающих аритмий, как желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков, в основе которых лежит механизм re-entry. Наиболее отчетливая положительная динамика наблюдалась в группе 1 по двум из трех анализируемых параметров ППЖ — HFLA и RMS. В группе 2 статистически значимых изменений ППЖ не зарегистрировано.

Заключение

Результаты данного исследования демонстрируют значимость оценки вегетативного статуса у больных ИМПST, которая возможна при рутинном ХМЭКГ. Преобладающее влияние какого-либо из отделов вегетативной нервной системы на регуляцию сердечного ритма может предсказать сценарий течения постинфарктного периода. Установлено, что усиленная симпатическая активность у пациентов на 7–9-е сутки ИМПST ассоциировалась с повышением риска развитий повторных сердечно-сосудистых событий, а также отрицательно сказывалась на показателях электрической нестабильности миокарда, динамике лабораторных маркеров развития и прогрессирования сердечной недостаточности.