Оценка эффективности применения элькара (L-карнитина) у недоношенных новорожденных

В связи с переходом на новые критерии живорожденности, принятые ВОЗ, в Российской Федерации отмечается тенденция к увеличению удельного веса недоношенных новорожденных, в частности, детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой (ЭНМТ) массой тела. Данная категория детей является наиболее проблемной, поскольку по тяжести своего состояния требует интенсивного, длительного и довольно дорогостоящего лечения и медобслуживания, в связи с глубокой функциональной незрелостью всех органов и систем и низких адаптационных возможностей организма.

Обзор литературы

Одной из причин, усугубляющих и пролонгирующих проявления постнатальной дезадаптации у недоношенных, кроме гипоксии [1], является карнитиновая недостаточность [2–5]. Эссенциальная ценность карнитина для данной категории пациентов определяется, прежде всего, его биоэнергетической функцией и непосредственным участием в катаболизме липидов с образованием кетоновых тел, являющихся дополнительным источником энергии для периферических тканей, скелетной мускулатуры, а также миокарда и головного мозга недоношенных детей, потребности которых в энергии исключительно высоки и не могут быть обеспечены обычными способами [3; 6–9]. Кроме того, в экспериментальных, а затем и клинических работах, было показано участие карнитина в процессах созревания легких, в частности, синтеза сурфактанта, что является жизненно важным для глубоконедоношенных детей [3; 7]; доказано значение карнитинового дефицита в развитии дисфункции миокарда и сердечной недостаточности у новорожденных детей [10–12]. Следовательно, возможным резервом предупреждения патологических состояний перинатального периода, может быть своевременная диагностика и коррекция карнитиновой недостаточности [11; 13–15]. Единственным способом восполнения дефицита карнитина в организме недоношенных новорожденных является его дотация извне [10; 16]. Однако в настоящее время стандарты выхаживания недоношенных детей не предусматривают ни определения уровня карнитина, ни его экзогенного введения.

В связи с этим целью исследования является изучение карнитинового статуса недоношенных новорожденных, оценка роли карнитиновой недостаточности в генезе адаптационных нарушений, а также эффективность пероральной формы L-карнитина (Элькар, ПИК-Фар-ма) в комплексной терапии недоношенных детей.

Материалы и методы

Согласно в соответствии с критериям включения/исключения, в клиническом исследовании приняли участие 98 новорожденных детей с различным сроком гестации (от 24 до 40 нед.). Основную группу составили недоношенные новорожденные со сроком гестации от 24 до 37 нед. (I–IV ст. недоношенности) (n = 74), которые были разделены на 2 подгруппы: 1) получавшие Элькар 50 мг/кг внутрь в 2 приема дополнительно к стандарту выхаживания; 2) получавшие только стандартные меры по выхаживанию. В контрольную группу вошли условно здоровые доношенные новорожденные (n = 24), рожденные от физиологических беременностей, без факторов риска в перинатальный период с оценкой по шкале Апгар не менее 8/9 баллов. Из исследования были исключены дети с органической патологией ССС и ЦНС, тяжелыми соматической и хирургической патологией, а также индивидуальной непереносимостью препарата.

Определение уровня карнитина в периферической крови проводилось на 3–5 день жизни (табл. 1). Лабораторными методами оценивался уровень общего карнитина, свободного карнитина, связанного карнитина или ацилкарнитинов. Эффективность проводимой терапии оценивалась через 1 мес. по результатам объективного осмотра, данным ЭКГ в 12 стандартных отведениях, ЭхоКГ на аппарате

«Aloka-4000» (Япония) в двумерном и допплеровском режимах.

Результаты исследования

В ходе проведенного исследования было выявлено, что средний уровень общего карнитина в группах составил от 45,7 ± 9,2 до 64,1 ± 2,9 мкмоль/л и не выходил за рамки установленных норм (30–60 мкмоль/л). Однако в исследуемой группе содержание карнитина было достоверно ниже, чем в контрольной (50,5 ± 4,1 и 64,1 ± 2,9 мкмоль/л соответственно) (р ≤ 0,05). Наименьшие средние показатели общего карнитина отмечались в группах детей с ОНМТ и ЭНМТ (46,7 ± 3,8 и 45,750 ± 9,16 мкмоль/л) (табл. 2.). Кроме этого, была установлена положительная корреляционная зависимость уровня общего карнитина у глубоконедоношенных детей от массы тела при рождении (r = 0,698, p ≤ 0,05).

Средний уровень свободного карнитина у недоношенных детей был выше, чем у доношенных (37,35 ± 3,9 и 36,0 ± 2,8 мкмоль/л соответственно). В целом значения содержания свободного карнитина в обеих группах новорожденных детей несколько превышали возрастную норму (≤ 30,3 мкмоль/л). Уровень связанного карнитина в исследуемой группе был несколько ниже, чем в контрольной (14,6 ± 0,9 и 18,2 ± 1,7 мкмоль/л соответственно). Карнитиновый индекс у всех новорожденных был сопоставим: 0,420 ± 0,032 мкмоль/л в исследуемой группе и 0,407 ± 0,037 мкмоль/л – в контрольной). Повышенные значения данного показателя встречались у 5 % недоношенных, чаще среди детей с ЭНМТ. Только у троих новорожденных (3 %) из 98 была выявлена карнитиновая недостаточность.

Т а б л и ц а 1

T a b l e 1

•  НН          ^ □ У  и  _ 2 О О у 2 2		(М AI		2 и	m И	04 'xf	<о
S БЬ V) ч у и о X®-У ч о	& 5 45 45 СО 9 g я & и	g§	о	(о S и		^=0 0.1 со	оо" (М
		8g				-И	cxf
					(о
		VI			ЕС и	og
	+ Т с & у 2 Pi н ^ у 12 у у 5 53 У 5	g§	(М			^о"
		й	^	(о
		gs	О\		5 и	-и
		VI	чо		ОО	og
		6 а ао я « с g §'5 s	ч Й Й ° Z у 1 §s S	2	13 й	У Г0 2 о .я и	о о о £ ^О
				о х со

Т а б л и ц а 2

T a b l e 2

Показатели карнитинового статуса у исследуемых новорожденных

Carnitine status in the studied newborns

	Недоношенные дети (исследуемая группа) / Premature infants (studied group)				Доношенные дети (контрольная группа) / Full-term infants (control group)
Количество наблюдений / Number of observations	10	20	22	22	24
Масса тела при рождении, г / Birth weight, g	≤ 1 000	1 000–1 500	1 500–2 000	2 000–2 500	≥ 2 500
Общий карнитин, ср., мкмоль/л / Total carnitine, mkmol/l	45,750 ± 9,160	46,721 ± 3,802; p ≤ 0,005	50,854 ± 4,409	49,627 ± 3,262; p ≤ 0,005	64,109 ± 2,938
Свободный карнитин, ср., мкмоль/л / Free carnitine, mkmol/l	38,662 ± 8,120	32,011 ± 2,740	39,642 ± 3,373	39,735 ± 3,473	36,009 ± 2,834
Повышенный уровень свободного карнитина, ср., мкмоль/л; % встречаемости / Elevated levels of free carnitine, mkmol/l; % occurrence	57,385±11,3; 40,00	40,753 ± 2,988; 50,00	47,581 ± 3,669; 68,18	40,713 ± 2,375; 63,64	43,472 ± 1,727; 70,80
Связанный карнитин, ср., мкмоль/л / Related carnitine, mkmol/l	14,087 ± 1,880	14,709 ± 1,168	16,118 ± 1,1105	13,385 ± 0,779; p ≤ 0,05	18,196 ± 1,727
Карнитиновый индекс / Carnitine index	0,419 ± 0,051	0,464 ± 0,022	0,453 ± 0,041	0,381 ± 0,016	0,407 ± 0,037

При оценке карнитинового статуса в зависимости от пола ребенка было установлено, что значения общего и свободного карнитина у мальчиков были более высокими, чем у девочек (общий карнитин: 57,9 ± 3,2 и 49,4 ± 2,8 мкмоль/л; свободный карнитин: 39,0 ± 2,8 и 36,9±4,2 мкмоль/л соответственно, p ≤ 0,05). Уровень связанного карнитина был приблизительно равным.

При сравнении уровня общего карнитина в группах детей, рожденных естественным и оперативным путями, достоверных различий выявлено не было (51,9 ± 3,2 и 64,1± 2,9 мкмоль/л соответственно, p > 0,05). Уровень связанного карнитина в контрольной и исследуемой группах также не отличался (36,1 ± 2,8 и 36,9 ± 4,2 мкмоль/л), хотя и был несколько ниже в группе глубоконедоношенных детей по сравнению с контрольной группой (16,5 ± 1,4 и 18,2 ± 1,7 мкмоль/л); у детей с ОНМТ этот показатель достигал 20,6 ± 2,4 мкмоль/л. У детей, рожденных путем кесарева сечения, карнитиновый индекс был достоверно выше, чем в контрольной группе (0,45 ± 0,02 и 0,41 ± 0,04 соответственно) (табл. 3).

Т а б л и ц а 3

T a b l e 3

Показатели карнитинового статуса у детей, рожденных оперативным путем Indicators carnitine status of children born surgically

	Недоношенные дети (исследуемая группа) / Premature infants (studied group)				Доношенные дети (контрольная группа) / Full-term infants (control group)
Количество наблюдений с оперативным родоразреше-нием / Number of cases with cesarean section	8 из10	14 из 20	12 из 22	7 из 22	0 из 24
Масса тела при рождении, г / Birth weight, g	≤ 1 000	1 000– 1 500	1 500– 2 000	2 000– 2 500	≥ 2 500
Общий карнитин, ср., мкмоль/л / Total carnitine, mkmol/l	50,260 ± 8,645; p ≤ 0,05	48,212 ± 5,141; p ≤ 0,005	53,241 ± 5,747	55,889 ± 8,196	64,109 ± 2,938
Свободный карнитин,ср., мкмоль/л / Free carnitine, mkmol/l	35,812 ± 6,160	33,052 ± 3,924	38,387 ± 4,532	40,456 ± 6,648	36,009 ± 2,834
Связанный карнитин, ср., мкмоль/л / Related carnitine, mkmol/l	14,170 ± 1,080	20,572 ± 2,350	15,878 ± 1,124	15,440 ± 1,545	18,196 ± 1,727
Карнитиновый индекс / Carnitine index	0,439 ± 0,067	0,481 ± 0,032	0,481 ± 0,052	0,402 ± 0,030	0,407 ± 0,037

Оценка эффективности применения Элькара была проведена у 74 детей. Состояние всех пациентов, включенных в исследование, на момент первичного осмотра было различным и в основном определялось гестационным возрастом и массой тела при рождении. Наиболее тяжелым было состояние детей с ОНМТ и ЭНМТ, обусловленное неврологической симптоматикой, синдромом дыхательных расстройств и общей незрелостью. Масса тела при рождении варьировалась в зависимости от гестационного возраста от 700 до 2 489 г, составляя в среднем 1 521,8 ± 102,6 г. При повторном обследовании через 1 мес. в обеих подгруппах отмечалась положительная динамика общего состояния детей. Средняя прибавка массы была сопоставимой: 703,4 ± 102,1 г – в группе, где дети получали только стандартную схему лечения; 806,2 ± 119,1 г (на 15 % больше) – у получавших Элькар в дополнение к стандартной схеме лечения.

В зондовом кормлении нуждались 57 % детей в группе, пациенты которой получали стандартную схему лечения, и 56 % – в исследуемой группе. В результате лечения к 1 мес. жизни только 27 % недоношенных, принимавших Элькар, продолжали нуждаться в кормлении через зонд, в отличие от второй подгруппы, где больше половины детей (51 %) продолжали кормиться через зонд.

Дыхательные нарушения были диагностированы у 40 (54%) детей, включенных в исследование. Синдром дыхательных расстройств был выявлен у 24 (33 %) пациентов, в основном детей с ОНМТ и ЭНМТ. У 35 % недоношенных имела место пневмония. Нами не было получено достоверных данных по влиянию Элькара

Том 26, № 2. 2016 на течение дыхательных нарушений у недоношенных детей. Однако было установлено, что средняя продолжительность ИВЛ в подгруппе, получавшей Элькар, была несколько меньше, чем в контрольной (7,03 ± 3,2 и 9,3±4,08 дней соответственно). Кроме того, только 24 % всех нуждавшихся в ИВЛ и получавших Элькар детей требовали вентиляционной поддержки к 1 мес. жизни (во второй подгруппе – 48 %).

К концу 1 мес. жизни ранняя анемия недоношенных развилась у 72 % детей на стандартной терапии и у 47 % пациентов, получавших Элькар (p ≤ 0,05). Неонатальная желтуха имела место у 34 % (25 детей) исследуемой группы, средний уровень билирубина на 5–6 день жизни регистрировался на уровне 184 ± 12,2 мкмоль/л. У детей, получавших дополнительно к стандартному лечению Элькар, сроки нормализации билирубина составили 8,3 ± 1,4 дня, что достоверно меньше, чем у детей на стандартном лечении (10,9 ± 0,9 дней, p ≤ 0,05); осложнений желтухи не регистрировалось. У 3 детей, получавших стандартную терапию, отмечалось затяжное течение желтухи, у 1 ребенка – синдром холестаза.

Синдром дезадаптации сердечно-сосудистой cистемы (ССС) был диагностирован у 76 % (56 детей) пациентов. Клинические признаки поражения ССС были малоспецифичны и проявлялись в виде бледности кожных покровов, акроцианоза или периорального и/или периорбитального цианоза, «мраморности» кожи, изменения звучности тонов сердца, дыхательных расстройств, аритмий у всех исследуемых детей. В результате лечения они заметно регрессировали, особенно у недоношенных, дополнительно получающих Элькар (табл. 4).

Т а б л и ц а 4

T a b l e 4

Динамика клинических проявлений CДCCC на фоне терапии

Dynamics of clinical manifestations of syndrome of disadaptation of cardiovascular system during therapy

Показатель / Index	Стандартная терапия + Элькар / Standard therapy + Elkar, %		Стандартная терапия / Standard therapy, %
	До лечения / Before treatment	Через 1 мес. / One month later	До лечения / Before treatment	Через 1 мес. / One month later
Одышка / Dispnea	26	7**	29	15
Цианоз / Cyanosis	68	12**	56	23**
Мраморность кожных покровов / Marbling skin	52	32*	40	34
Систолический шум / Systolic murmur	22	15	24	19
Глухость сердечных тонов / Muted tones of heart	77	27**	75	44**

** – достоверность при р ≤ 0,001; * – достоверность при р ≤ 0,05 / ** – the integrity of р ≤ 0,001; * – the integrity of р ≤ 0,05

По результатам ЭКГ у большинства пациентов были выявлены признаки транзиторной ишемии миокарда. При анализе частоты сердечных сокращений (ЧСС) брадикардия была выявлена у 24 % детей, а тахикардия – только у 6 % (4 пациента). Самая низкая средняя ЧСС (139,1 ± 3,2 уд./мин) отмечалась у детей с ОНМТ и ЭНМТ. Только в этой группе регистрировалось замедление AV-проведения у 2 детей, а также чаще выявлялось снижение вольтажа зубцов комплекса QRS. У недоношенных детей часто определялись перегрузка правого желудочка (ПЖ), блокада правой ножки пучка Гиса, развитие которой обусловлено субэндокардиальной ишемией миокарда ПЖ, нарушения процессов реполяризации. Удлинение интервала QTс до > 460 мс выявлено почти у каждого 5-го пациента. Кроме этого, была установлена достоверная отрицательная корреляция показателей общего карнитина и длительности интервала QTc (r = -0,72, р ≤ 0,05) у детей с удлиненным интервалом QTc. У всех пациентов с выявленной нами карнитиновой недостаточностью имело место удлинение интервала QTc до > 440 мс.

В результате проведенного лечения отмечалось увеличение средней ЧСС в 1-й и 2-й подгруппах к концу 1 мес. жизни (167,94 ± 6,06 и 162 ± 4,49 соответственно), что, возможно, свидетельствует о созревании симпатической нервной системы у глубоконедоношенных новорожденных, более выраженное у детей 1-й подгруппы (p ≤ 0,05). С достоверной разницей регистрировалась нормализация электрической систолы у новорожденных, по- лучавших Элькар (p ≤ 0,001). В обеих подгруппах было отмечено снижение признаков перегрузки ПЖ (p ≤ 0,001). Однако в группе, получавшей только стандартную терапию, к концу наблюдения сохранилась высокая электрическая активность обоих желудочков.

При ЭхоКГ межпредсердные сообщения выявлялись у всех недоношенных, гемодинамически значимый ОАП – у 75 % (у детей с ОНМТ и ЭНМТ). Признаки транзиторной легочной гипертензии зарегистрированы в 11 % случаев. Систолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) была обнаружена у 15 %. При этом гиперкинетический тип гемодинамики зарегистрирован у 10 % новорожденных, а более тяжелый (гипокинетический) – у 5 % детей. Диастолическая дисфункция ЛЖ была диагностирована почти у каждого второго (в сочетании с диастолической дисфункцией ПЖ – в 21 % случаев). Высокая гемодинамическая нагрузка на незрелый миокард способствовала дилатации полостей сердца у 53 % детей, при этом наиболее часто ремоделированию подвергалась полость правого предсердия, реже – ЛЖ. Наиболее выраженные изменения на ЭхоКГ были зарегистрированы у недоношенных с ОНМТ и ЭНМТ. Нами была установлена положительная корреляционная связь уровня общего карнитина и фракции выброса ЛЖ (r = 0,82, р ≤ 0,05) у этой группы пациентов. Дети с карнитиновой не- достаточностью имели одни из самых низких показателей фракции выброса и сократительной способности ЛЖ.

При динамическом проведении ЭхоКГ на фоне лечения уже к концу 1 мес. жизни почти у половины недоношенных отмечалось уменьшение размеров и/или закрытие ОАП, МПС, более выраженное у детей, принимавших Элькар. В результате лечения Элькаром происходило также восстановление размеров обоих предсердий, а в группе сравнения уменьшалась только полость левого предсердия. Через 1 мес. терапии снижение фракции выброса ЛЖ регистрировалось только у 1 ребенка с ЭНМТ из группы, получавшей Элькар, и у 3 детей группы сравнения, а диастолическая дисфункция ЛЖ выявлялась у 36,8 % и 48 % детей соответственно. Диастолическая дисфункция ПЖ сохранялась у большинства детей в обеих группах с тенденцией к более частой ее нормализации на фоне приема Элькара.

Обсуждение и заключения

Таким образом, нормальные границы содержания карнитина и его производных в сыворотке крови у недоношенных детей не имеют существенных отличий с доношенными здоровыми новорожденными, хотя средние значения общего карнитина у недоношенных находятся на более низком уровне, пропорционально сроку гестации и массе тела (у недоношенных с ОНМТ и ЭНМТ) и не всегда отражают наличие и выраженность карнитиновой недостаточности. В ходе исследования среди всех новорожденных было выявлено 3 случая карнитиновой недостаточности; именно у этих детей отмечалось снижение систолической функции ЛЖ и выраженная электрическая нестабильность миокарда. У части пациентов имели место признаки относительной карнитиновой недостаточности, затрудняющей течение периода постнатальной адаптации. Также отметим, что недоношенные новорожденные имеют выраженные признаки дезадаптации ССС в неонатальном периоде. Прием Элькара в течение 1 мес. способствует выраженному улучшению клинического статуса и оптимизации постнатальной перестройки деятельности ССС, что проявляется в эффективной редукции электрической нестабильности миокарда, восстановлении ЧСС и нормализации гемодинамики. Введение Элькара в план выхаживания недоношенных детей способствует лучшему набору массы тела, достоверно со- кращает продолжительность зондового кормления, снижает частоту развития анемии недоношенных и длительность неонатальной желтухи.