Оценка эффективности серелаксина в лечении пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности: пятилетний опыт наблюдения



Декомпенсация сердечной недостаточности (СН) является основной причиной госпитализации в стационар, при этом от 10 до 15% всех пациентов погибают в течение 60–90 дней после выписки. Данные значения существенно превышали аналогичные показатели у пациентов со стабильным течением хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1]. Риск смерти таких пациентов становится в 5–10 раз больше даже после первого эпизода госпитализации по поводу острого течения СН, в связи с чем можно предположить, что происходят необратимые изменения в органах и системах пациента, которые приводят к ускорению прогрессирования заболевания и увеличивают риск смерти. Однако на настоящий момент не существует препаратов, которые были бы направлены исключительно на лечение острой декомпенсации СН (ОДСН).

Серелаксин представляет собой рекомбинантную форму человеческого релаксина-2. Гормон релаксин синтезируется во время беременности и оказывает сосудорасширяющее, противофибротическое и противовоспалительное действие, тем самым воздействуя на сердечно-сосудистую систему (ССС) и почечную функцию.

Исследование RELAX-AHF показало клиническое преимущество препарата серелаксин в виде уменьшения частоты обострений СН во время госпитализации, а также более низкой сердечно-сосудистой смертности в течение 180 дней по сравнению с плацебо [2]. Последующее за ним исследование RELAX-AHF-2 было ориентировано на оценку снижения сердечно-сосудистой смертности через 180 дней и уменьшения количества повторных декомпенсаций СН в течение 5 дней от момента госпитализации по поводу ОДСН. Кардиоваскулярная смерть на 180-й день наблюдения была зафиксирована в 285 случаях (8,7%) из группы серелаксина и в 290 случаях (8,9%) – у пациентов из группы плацебо (HR 0.98; 95% ДИ: 0,83–1,15; p = 0,77). Ухудшение течения СН регистрировалось в 227 случаях (6,9%) из группы серелаксина и в 252 (7,7%) – из группы плацебо (HR 0,89; 95% ДИ: 0,75–1,07; p = 0,19). Таким образом, достоверных отличий между группами зафиксировано не было.

За последние десять лет появились новые группы препаратов, которые стали более эффективными в лечении ХСН. В 2014 г. были опубликованы результаты исследования PARADIGM-HF, в котором оценивалась эффективность LCZ696 (валсартан/сакубитрил, относящийся к группе ангиотензиновых рецепторов и непри-лизина ингибитор (АРНИ)) и эналаприла у пациентов с ХСН со сниженной ФВ ( n = 8442) [3]. Значительное клиническое превосходство LCZ696 послужило поводом для прекращения исследования досрочно уже через 27 мес. от его начала. Было показано, что на фоне использования LCZ696 пациенты в меньшей степени нуждались в усилении терапии ХСН, в том числе в использовании инотропных препаратов, регистрировалось меньше случаев декомпенсации ХСН, эпизодов использования механических средств поддержки сердечной деятельности и трансплантации сердца.

Казалось бы, учитывая звенья патогенеза и современные теории развития ХСН, в настоящий момент используются все возможные препараты для лечения таких больных. Однако новая группа лекарственных веществ приобретает все большее значение – это ингибиторы на-трий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2).

В исследовании EMPA-REG OUTCOME использовался новый сахароснижающий препарат эмпаглифлозин, принадлежащий к группе SGLT2. Основным механизмом действия является глюкозурия. В проксимальных канальцах почек происходит реабсорбция до 90% глюкозы с помощью SGLT2, который обладает низким сродством, но большей транспортной способностью, в дистальных канальцах оставшуюся глюкозу реабсорбирует SGLT1 [4].

В исследовании EMPA-REG OUTCOME проводилась оценка эффективности эмпаглифлозина в отношении больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа [5]. Компонентами первичной конечной точки стали сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда и инсульт. Всего в исследование были включены 7028 пациентов, 28% из которых составляли женщины. Период наблюдения в среднем составил 37 мес. По результатам исследования частота наступления первичной конечной точки регистрировалась достоверно ниже в группе эмпаглифлози-на (490/4687; 10,5%) по сравнению с плацебо (282/2333; 12,1%) (р ˂ 0,001). Отмечалось снижение риска общей смертности на 32% и сердечно-сосудистой смертности на 38% (р ˂ 0,001), при этом частота госпитализаций по поводу СН снизилась на 35% (р ˂ 0,002). Более того, в группе эмпаглифлозина увеличивалось время до первого назначения петлевых диуретиков в данной когорте больных на 38% (р ˂ 0,001), что говорит о профилактике развития СН. Что касается снижения частоты госпитализаций по поводу СН, то полученные результаты регистри- ровались одинаково как у больных с анамнезом СН, так без такового [4].

Цель настоящего наблюдения: оценить эффективность серелаксина с последующим переходом на квадри-терапию (АРНИ, SGLT2, β-блокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов) в лечении пациентов с ОДСН в долгосрочной перспективе.

Материал и методы

В течение 2015–2021 гг. проведено наблюдательное, сравнительное, продольное исследование с участием 34 пациентов.

Критерии включения: пациенты обоих полов старше 18 лет, поступившие на стационарное лечение по поводу ОДСН, оцененной по уровню Nt-proBNP ≥ 1400 пг/мл.

Критерии исключения: острый коронарный синдром в настоящее время или в течение 30 дней до включения, ОДСН вследствие значимой аритмии, беременность или лактация, острый миокардит, хирургическое вмешательство в течение 60 дней до скрининга, гиперчувствительность к серелаксину, уровень СКФ ˂ 30 мл/мин/1,73 м2.

Перед проведением комплекса необходимых исследований пациенты подписывали информированное добровольное согласие. Работа выполнена в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской организации (2013).

Во время госпитализации всем пациентам выполнялись следующие анализы и методы исследования: общеклинический анализ крови, стандартный биохимический анализ крови, в том числе с подсчетом СКФ по формуле CKD-EPI, оценка электролитного статуса, уровня Nt-proBNP. Определялись параметры гемодинамики: частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД), сатурация крови (SpO2). Выполнялись инструментальные методы обследования: эхокардиография (ЭхоКГ) на первые и пятые сутки госпитализации, электрокардиография (ЭКГ), рентгенография органов грудной клетки. Оценивалось качество жизни на основе опросника SF-36, оценка состояния здоровья осуществлялась с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ), составлялся прогноз выживаемости с помощью шкалы MAGGIC и калькулятора SHFM (Seattle Heart Failure Model). Проводилась оценка приверженности к лечению с помощью опросника КОП-25. В дальнейшем данный объем обследования проводился ежегодно.

Всем пациентам выполнялась 48-часовая инфузия серелаксина в дозе 30 мкг/кг/сут при постоянной скорости введения 10 мл/ч. Пациенты находились в палате интенсивной терапии под постоянным контролем параметров гемодинамики. В последующем назначалась стандартная терапия для лечения ХСН (диуретики, β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину 2 (БРА), антагонисты минералокортикоидных рецепторов), в том числе c использованием комбинаций АРНИ и SGLT2. Период наблюдения составил 5 лет (260 нед.).

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью пакета программ IBM SPSS STATISTICS, Version 25.0. Нормальность распределения признаков проверялась с помощью критерия Шапиро – Уилка. Нормально распределенные количественные показатели описывались средними значениями (m) и стандартными отклонениями (SD), при отсутствии нормального распределения – медианами (Me) и межквартильными промежутками [LQ; HQ]. Категориальные показатели представлены абсолютными и относительными (в %) частотами. Значимость различий количественных показателей в связанных выборках на трех и более этапах наблюдения проверялась по критерию Фридмена, парные сравнения показателей в группах выполнялись по критерию Уилкоксона с поправкой Бон-феррони на множественность сравнений. Для проверки статистической значимости различий показателей в независимых группах стандартного лечения и квадритерапии использовался критерий Манна – Уитни. Пороговый уровень значимости статистических выводов составлял 0,05.

Результаты и обсуждение

Всего в исследование были включены 34 пациента, в том числе 26 мужчин и 8 женщин. Возраст пациентов составил 68,5 ± 13,9 лет, 14 пациентов на момент включения в исследование курили. У большинства пациентов регистрировался III функциональный класс (ФК) NYHA. Фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) составила 42 [35,0; 47,0] %, 11 пациентов имели ФВ ЛЖ ˂ 40%, 23 пациента – ˃ 40%. Средняя ЧСС составила 80 ± 16,7 уд/мин. При этом у 21 пациента регистрировалась фибрилляция предсердий. Уровень Nt-proBNP на момент включения в исследование составил 4226 [2191; 9000] пг/мл, а уровень СКФ – 62,1 [35,2; 47,0] мл/мин/1,73 м2. У 8 пациентов в анамнезе были операции аортокоронарного шунтирования, у 10 пациентов были выполнены баллонная ангиопластика и стентирование, у 4 пациентов – протезирование клапанного аппарата. Из коморбидной патологии у 9 пациентов отмечалось наличие сахарного диабета (СД) 2-го типа, требующего постоянной сахароснижающей терапии, у 12 пациентов имела место анемия (легкой степени тяжести), у 5 пациентов – хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), у 6 пациентов – острое нарушение мозгового кровообращения.

На фоне инфузии серелаксина у 14 пациентов (41,2%) регистрировались эпизоды гипотонии, которые потребовали дополнительного введения дофамина в дозе 3– 5 мкг/кг/мин с положительным эффектом. Всем пациентам была выполнена инфузия в полном объеме, показаний для досрочного прекращения введения препарата не было. Переносимость препарата со стороны пациентов была удовлетворительная. На фоне введения препарата возможно снижение цифр артериального давления (АД) в первые четыре часа от начала инфузии, что является закономерной первичной реакцией организма. В дальнейшем при продолжении инфузии происходит стабилизация систолического артериального давления (САД) на определенном уровне.

Использование дофамина в дозировке 3–5 мкг/кг/мин потребовалось у пациентов с исходно низкими цифрами САД (на уровне 90–110 мм рт. ст.), при этом не во всех случаях дофамин вводился на протяжении всех 48 ч. Полученный опыт позволил нам использовать серелак-син у тяжелых больных ХСН с ФВ ЛЖ 20–25% и САД 80– 90 мм рт. ст. Как известно, такие параметры гемодинамики ограничивают использование не только серелаксина, но и стандартной терапии для лечения ХСН (диуретики и иАПФ).

Все пациенты отмечали общее улучшение самочувствия, что проявлялось в виде увеличения количества баллов по данным ВАШ состояния здоровья, также отмечалось повышение толерантности к физической на- грузке, снижение массы тела за счет выделенной жидкости, уменьшение выраженности одышки. В дальнейшем контрольные наблюдения проводились на 5-е и 14-е сут

(табл. 1).

Таблица 1. Основные показатели исследуемой группы

Table 1. The main indicators of the study group

Показатели Indicators	1 сутки 1 day	5 суток 5 days	14 суток 14 days
ВАШ (0–100) Visual-analog scale	35,5* [34,0; 45,0]	55,0 [50,0; 60,0]	57,5* [52,0; 63,0]
Вес, кг Weight, kg	86,1 [82,4; 98,3]	–	79,8 [73,4; 89,4]
Креатинин мкмоль/л Creatinine mmol/l	105,0 [84,0; 153,2]	98,0 [94,4; 108,0]	100,7 [88,3; 108,0]
Калий, ммоль/л Potassium, mmol/l	4,41 [4,04; 4,7]	4,3 [4,3; 4,51]	4,43 [4,04; 4,7]
СКФ, мл/мин/1,73м2 GFR, ml/min/1,73m2	62,1 [35,2; 71,4]	64,6 [56,2; 69,7]	62,1 [59,6; 66,8]
Nt-proBNP, пг/мл Nt-proBNP, pg/ml	4226 [2191; 9000]	–	2581 [1488; 6926]
ФВ ЛЖ, % EF LV, %	42,0* [35,0; 47,0]	47,0* [36,0; 51,0]	–
ДЛА, мм рт. ст. Pulmonary artery pressure, mm Hg.	40,0* [30,0; 48,0]	31,0* [28,0; 36,0]	–
Примечание: * – р < 0,017 – статистическая значимость различий.

Note: *– р < 0.017 – significant differences.

Достоверных отличий по уровню креатинина, калия, а также СКФ в первые 14 сут от момента введения препарата выявлено не было. Уровень Nt-proBNP значительно превышал пороговое значение, а у некоторых пациентов – и максимальный лабораторный уровень тест-полосок. На фоне проводимой терапии на 14-е сут отмечалось достоверно значимое снижение данного параметра, что совпадало с нивелированием проявлений декомпенсации СН и улучшением других клинико-инструментальных показателей. В дальнейшем оценка уровня Nt-proBNP проводилась для коррекции терапии. Динамика данного показателя достаточно четко указывает на эпизоды декомпенсации ХСН, а также на эффективность проводимой терапии.

Также отмечалось статистически достоверное улучшение качества жизни на основе субъективной оценки пациентом своего состояния здоровья на основе ВАШ. Оценка динамики состояния здоровья с помощью опросника SF-36 представлена в таблице 2.

В течение года наблюдения отмечалась стойкая положительная динамика по всем показателям состояния здоровья, не только физического, но и социального и психического. Это было в первую очередь обусловлено повышением двигательной активности, толерантности к физической нагрузке, уменьшением дискомфортных ощущений (боли), связанной с физической активностью, вследствие чего повышалось социальное функционирование и общее душевное благополучие. Проводимая терапия в основном была направлена на нивелирование проявлений ХСН, а именно уменьшение выраженности отеков и, как следствие, уменьшение веса и повышение толерантности к физической нагрузке, что трактуется пациентом как субъективное улучшение общего самочувствия.

Таблица 2. Результаты заполнения опросника SF-36 в динамике

Table 2. Results of the SF-36 questionnaire completion in dynamics

Показатели Indicators	1 сутки 1 day	14 суток 14 days	1 год 1 year	р
Физическое функционирование Physical functioning	12,5 [10,0; 25,0]	20,0 [15,0; 35,0]	30,0 [25,0; 35,0]	р 1-2 ˂ 0,001 р 1-3 ˂ 0,001 р 2-3 ˂ 0,003
Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием Role-physical functioning	12,5 [0,0; 50,0]	50,0 [50,0; 75,0]	75,0 [50,0; 75,0]	р 1-2 ˂ 0,001 р 1-3 ˂ 0,001 р 2-3 ˂ 0,017
Интенсивность боли Pain intensity	41,0 [41,0; 51,2]	41,0 [41,0; 51,2]	51,5 [41,0; 62,0]	р 1-2 ˃ 0,05 р 1-3 ˂ 0,017 р 2-3 ˂ 0,002
Общее состояние здоровья General health	35,0 [30,0; 40,0]	41,0 [35,0; 47,0]	42,0 [40,0; 52,0]	р 1-2 ˂ 0,0003 р 1-3 ˂ 0,0001 р 2-3 ˂ 0,017
Жизненная активность Vital activity	35,0 [37,5; 50,0]	40,0 [35,0; 40,0]	45,0 [40,0; 45,0]	р 1-2 ˂ 0,001 р 1-3 ˂ 0,001 р 2-3 ˂ 0,001
Социальное функционирование Social functioning	37,5 [37,5; 50,0]	50,0 [50,0; 50,0]	50,0 [50,0; 50,0]	р1 -2 ˂ 0,0001 р 1-3 ˂ 0,0001 р 2-3 ˃ 0,05
Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием Role-emotional functioning	50,0 [0,0; 66,7]	66,7 [66,7; 100,0]	100,0 [66,7; 100,0]	р 1-2 ˂ 0,0001 р 1-3 ˂ 0,0001 р 2-3 ˂ 0,017
Психическое здоровье Mental health	40,0 [36,0; 52,0]	50,0 [40,0; 56,0]	52,0 [44,0; 56,0]	р 1-2 ˂ 0,0001 р 1-3 ˂ 0,0001 р 2-3 ˂ 0,006
Общее физическое благополучие General physical health	28,05 [24,7; 31,4]	31,2 [29,4; 34,0]	33,6 [31,3; 36,3]	р 1-2 ˂ 0,0001 р 1-3 ˂ 0,0001 р 2-3 ˂ 0,004
Общее душевное благополучие General mental health	39,3 [33,7; 43,6]	44,4 [41,0; 47,1]	45,7 [42,7; 48,3]	р 1-2 ˂ 0,001 р 1-3 ˂ 0,001 р 2-3 ˂ 0,017

Уменьшение выраженности одышки и возможность спать лежа, а не сидя приводили к снижению уровня бессонницы и сонливости в течение дня, тем самым уменьшая общую тревогу и депрессию. Обработка полученных данных показала статистически значимую динамику не только в краткосрочном периоде после введения препарата, но и в течение года.

По результатам наблюдения отмечалось статистически значимое снижение давления в легочной артерии, а также повышение ФВ ЛЖ в среднем на 5%. Остальные параметры, по данным ЭхоКГ, достоверных отличий не имели. Полученные результаты по улучшению ФВ ЛЖ объясняются механизмом действия серелаксина. Введение препарата вызывает значительное снижение системного сосудистого сопротивления, давления в правом предсердии, давления заклинивания легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии, причем в большинстве случаев данный результат появлялся уже в самом начале введения препарата [6]. Результаты исследований свидетельствуют о том, что серелаксин снижает пред- и постнагрузку за счет быстрой системной артериальной и венозной вазодилатации с потенциальным воздействием на прекапиллярное легочное русло [7].

Для оценки прогноза выживаемости пациентов с ХСН применялась шкала MAGGIC, позволяющая оценить годовую и трехлетнюю вероятность смертности пациентов. Анализ выживаемости показал, что летальность в первый год наблюдения составила 12,2% [6,0; 16], при этом через 3 года данный показатель увеличился до 29,2% [15,3; 36,9] (Me [LQ; HQ]). Данные результаты вполне сопоставимы с данными исследования ЭПОХА-ХСН, где медиана времени дожития составила 3,8 года (95% ДИ: 3,4–4,2) у пациентов с III–IV ФК ХСН, в то время как у пациентов с I–II ФК ХСН данный показатель составил 8,4 года (95% ДИ: 7,8–9,8). Смертность от любых причин составляла 10,2% в год (III–IV ФК ХСН) [8].

Дополнительно была посчитана выживаемость пациентов с использованием калькулятора SHFM. Так, прогнозируемая смертность в течение первого года составила 10% с постепенным увеличением до 19,5 и 46% к концу второго и пятого года соответственно. Средняя расчетная продолжительность жизни составила 6,2 года. Полученные данные имеют схожие результаты с работой Н.Г. Виноградовой, где общая смертность пациентов с СН за 2 года составила 10,2 и 29,9% в группе специализированного наблюдения и в группе амбулаторной практики по месту жительства соответственно [9]. В работе Д.С. Полякова в ходе 4-летнего наблюдения за выборкой пациентов с ОДСН конечная точка (смерть по любой причине) была зафиксирована в 50,3% случаев среди больных моложе 75 лет, среди более пожилых – в 59,4% [10]. Таким образом, несмотря на возможности современной отечественной медицины, смертность по причине СН остается высокой.

Оценка прогноза пациента является полезной функцией, однако мало применима в достижении положительного результата в лечении ХСН. Напротив, оценка приверженности к проводимой терапии имеет прямое клиническое применение и может повлиять на прогноз заболевания. В настоящий момент в клинической практике используется Российский опросник количественной оценки приверженности к лечению КОП-25 [11] (табл. 3).

Из представленной таблицы 3 видно, что все пациенты имели низкую приверженность к лекарственной терапии, медицинскому сопровождению, модификации образа жизни и интегральную приверженность к лечению на момент начала наблюдения. Однако анализ, проведенный через один год, показал, что на фоне адекватной терапии, направленной на нивелирование проявлений

ХСН, у пациентов по мере улучшения их здоровья отмечалось повышение приверженности к медицинскому сопровождению. Так, пациенты привыкают к ведению дневника самоконтроля с ежедневной фиксацией параметров гемодинамики, общего самочувствия, веса, баланса жидкости, что начинает восприниматься как ежедневная рутина и не вызывает неудобств. Также пациенты, которые отмечают положительную динамику своего здоровья, становятся более привержены к систематическим лабораторно-инструментальным методам обследования и контрольным врачебным осмотрам, которые способствуют своевременной корректировке тактики лечения.

Таблица 3. Приверженность к терапии исследуемой группы в динамике на основании опросника КОП-25, Me [ LQ ; HQ ]

Table 3. Adherence to the therapy of the study group in dynamics based on the COP-25 questionnaire, Me [ LQ ; HQ ]

	Приверженность к лекарственной терапии Adherence to drug therapy	Приверженность к медицинскому сопровождению Commitment to medical support	Приверженность модификации образа жизни Commitment to lifestyle modification	Интегральная приверженность к лечению Integral adherence to treatment
Начало исследования Study initiation	45,3 [37,8; 54,6]	39,8* [31,7; 54,2]	36,7 [32,3; 43,1]	41,3* [34,6; 50,4]
1 год 1 year	48,6 [42,4; 53,5]	45,6* [37,8; 55,8]	39,5 [33,6; 43,8]	45,3* [39,2; 49,4]
	р ˃ 0,05	р ˂ 0,05	р ˃ 0,05	р ˂ 0,05

Анализ госпитализаций, проведенный на основании критерия: была ли это плановая госпитализация или по причине ОДСН, показал, что 10 пациентов были госпитализированы по причине ОДСН, а 24 были госпитализированы планово. При этом плановые госпитализации в большинстве случаев (n = 16) проходили в период с 23-й по 56-ю нед. от момента начала наблюдения, 8 пациентов были госпитализированы спустя 53 нед. Госпитализации по причине ОДСН в большинстве случаев ( n = 8) были зафиксированы в период до 26 нед. от момента начала наблюдения (рис. 1).

Рис. 1. Повторная госпитализация пациентов

Fig. 1. Readmission of patients

Таким образом, из представленной когорты больных (n = 34) 29,5% были госпитализированы в течение 6 мес. от момента начала наблюдения по причине ОДСН, оставшиеся пациенты были госпитализированы планово: 47% в течение года от момента начала наблюдения, оставшиеся 23,5% – спустя 53 нед. от момента начала наблюдения (табл. 4).

Таблица 4. Сравнительный анализ подгрупп в зависимости от вида повторной госпитализации

Table 4. Comparative analysis of subgroups depending on the type of readmission

Показатели Indicators	Госпитализация ОДСН ( n = 10) Admission due to acute decompensation ( n = 10)	Плановая госпитализация ( n = 24) Planned hospitalization ( n = 24)	р
Возраст, лет Age, years	69,5 [69,0; 80,0]	67,0 [54,0; 78,0]	˃ 0,05
ФВ ЛЖ, % EF LV, %	35,5 [27,0; 43,0]	43,0 [40,0; 50,0]	˂ 0,05
Nt-pro BNP, пг/мл Nt-pro BNP, pg/ml	7530 [3895; 9000]	3721 [2191; 8770]	˂ 0,05

КОП-25

Приверженность к лекарственной терапии Adherence to drug therapy	42,0 [37,8; 44,3]	47,2 [37,8; 55,6]	˂ 0,05
Приверженность медицинскому сопровождению Commitment to medical support	37,3 [22,7; 44,0]	44,0 [31,7; 55,6]	˂ 0,05
Приверженность модификации образа жизни Commitment to lifestyle modification	35,0 [29,6; 38,3]	37,6 [33,3; 45,3]	˂ 0,05

Окончание табл. 4

End of table 4

Показатели Indicators	Госпитализация ОДСН ( n = 10) Admission due to acute decompensation ( n = 10)	Плановая госпитализация ( n = 24) Planned hospitalization ( n = 24)	р
Интегральная приверженность к лечению Integral adherence to treatment	38,3 [34,3; 41,4]	43,8 [34,6; 51,3]	˂ 0,05

MAGGIС

Общий балл Total	25,0 [21,0; 25,0]	16,0 [13,0; 25,0]	˂ 0,05
Риск смерти в 1-й год Mortality risk in 1 year	16,0 [11,1; 16,0]	7,0 [5,2; 16,0]	˂ 0,05
Риск смерти на 3-й год Mortality risk in 3 years	36,9 [26,9; 36,9]	17,5 [13,4; 36,9]	˂ 0,05

При сравнении групп пациентов, которые были госпитализированы планово и по причине ОДСН, были получены следующие результаты. Обе подгруппы были сопоставимы по возрасту, однако имели достоверно значимые различия по таким показателям, как уровень Nt-proBNP и ФВ ЛЖ. Сравнение анализа прогнозируемой смертности продемонстрировало более высокие риски у пациентов, госпитализированных по поводу ОДСН. Оценка результатов заполнения опросника КОП-25 показала, что пациенты, госпитализированные планово, имели большую приверженность к лечению, лекарственной терапии, медицинскому сопровождению.

Учитывая полученные результаты по количеству госпитализаций в первый год наблюдения, 6 пациентов были отобраны для повторного введения серелаксина минимум через 6 мес. от момента первой инфузии. Повторные введения пациенты переносили удовлетворительно, нежелательных явлений зафиксировано не было. Применение серелаксина в плановом порядке способствовало стабильному течению ХСН и позволило избежать неотложных госпитализаций по поводу ОДСН.

После получения результатов исследования PARADIGM-HF, в котором было доказано снижение сердечно-сосудистой смертности и внезапной смерти на 20%, а также снижение риска смерти от всех причин на 16%, была проведена коррекция терапии [3]. С 2017 г. вместо иАПФ или БРА был назначен валсартан/сакубитрил (АРНИ). Назначение препарата осуществлялось после определения степени приверженности к лекарственной терапии, согласия пациента на прием нового лекарственного препарата. С 2019 г. дополнительно назначался да-паглифлозин (SGLT2). Всего данная комбинация была назначена 17 из 34 пациентов. Таким образом, больные ( n = 17) стали получать современную квадритерапию для лечения ХСН (АРНИ, SGLT2, β-блокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов).

Всего за 5 лет наблюдения умерли 15 пациентов из 34. Наибольшая смертность отмечалась на третий год наблюдения. Среди пациентов, получавших квадритера-пию, умерли 4 человека (по одному пациенту в первый и второй год наблюдения, два пациента на третий год наблюдения). Среди пациентов, получавших стандартную терапию, умерли 11 человек (по одному пациенту в первый, четвертый и пятый год наблюдения, по четыре пациента – на второй и третий год). Была выявлена статистически достоверная разница между подгруппами (р ˂ 0,02 по лог-ранговому критерию, рис. 2).

Рис. 2. Анализ смертности пациентов за 5 лет

Fig. 2. Analysis of patient mortality over 5 years

Таким образом, проведенный анализ показал закономерные результаты по смертности, учитывая результаты исследования ЭПОХА-ХСН, где предполагалась смертность от любых причин 10,2% в год (III–IV ФК ХСН) [8]. В выборке умерли 44% пациентов за 5 лет. Однако отмечено значительное клиническое преимущество подгруппы пациентов, получавших квадритерапию. Следует отметить, что большинство пациентов из группы, получавшей серелаксин, умерли в первые 3 года от момента начала исследования и не имели возможности получать квадри-терапию, а тем, кто выжил, была проведена коррекция терапии с первоначальным назначением АРНИ и последующим назначением SGLT2.

Назначение серелаксина не привело к увеличению продолжительности жизни или к снижению смертности, что подтверждено результатами исследования RELAX-AHF-2. Но наш клинический опыт показывает, что это один из наиболее эффективных препаратов, созданный в последнее десятилетие для лечения ОДСН. Его клинические преимущества обусловлены быстрым эффектом от проводимого лечения, стабилизацией больного на фоне ОДСН и улучшением качества жизни.

Полученные результаты определили тактику лечения тяжелых пациентов с высоким ФК ХСН. На момент декомпенсации ХСН серелаксин стабилизировал состояние больного, минимизировал сопутствующую терапию, что давало возможность назначения комбинации валсартана/сакубитрила с постепенной титрацией дозы и дапаглифлозина. В случае невозможности назначения валсартана/сакубитрила по причине низкого САД или отсутствия финансовой возможности для постоянного его приема, пациенту назначался иАПФ или БРА в сочетании с SGLT2 (табл. 5).

Из представленных данных видно, что отмечалась устойчивая положительная динамика в виде снижения уровня Nt-proBNP, что свидетельствует о минимизации активности симпатико-адреналовой (САС) и ренин-ан- гиотензин-альдостероновой систем (РААС) при СН. Стойкое снижение данного показателя характеризуется стабильным течением ХСН и эффективностью проводимой терапии с воздействием на основные патогенетические механизмы. Снижение уровня креатинина и повышение СКФ характеризуют нефропротективное воздействие и улучшение функции почек, что в условиях длительно текущей ХСН является одним из важных эффектов (табл. 6).

Таблица 5. Пятилетняя динамика лабораторно-инструментальных методов обследования

Table 5. Five-year dynamics of laboratory and instrumental methods of examination

Показатели Indicators	Начало исследования Study initiation (n = 34)	1 год 1 year (n = 32)	3 года 3 years (n = 21)	5 лет 5 years (n = 19)
Вес, кг Weight, kg	86,1 [82,4; 98,3]	84,0 [78,0; 98,3]	85,0 [76,0; 103,0]	85,0 [80,0; 98,0]
	p ˃ 0,05	p ˃ 0,05	p ˃ 0,05	p ˃ 0,05
ИМТ, кг/м2 BWI, kg/m2	28,4 [25,8; 32,8]	27,2 [25,8; 33,4]	29 [27,1; 35,0]	29,4 [27,0; 32,4]
	p ˃ 0,05	p ˃ 0,05	p ˃ 0,05	p ˃ 0,05
Креатинин, мкмоль/л Creatinine, mmol/l	105,0 [84,0; 153,2]	109,5 [95,0; 120,0]	104 [92,0; 113,0]	93 [90,0; 110,0]
	p 1-4 ˂ 0,05	p 2-4 ˂ 0,05	p 3-4 ˂ 0,05
СКФ, мл/мин/1,73м2 GFR ml/min/1,73m2	62,1 [35,2; 71,4]	60,6 [42,0; 73,7]	63,3 [58,0; 73,3]	74,2 [52,4; 82,8]
				p 3-4 ˂ 0,05
Nt-proBNP пг/мл Nt-proBNP pg/ml	4226 [2191; 9000]	3978 [3512; 7392]	2672 [2009; 3142]	1271 [1249; 1598]
		p 1-2 ˂ 0,05	p 2-3 ˂ 0,05	p 3-4 ˂ 0,05

Таблица 6. Пятилетняя динамика данных эхокардиографии

Table 6. Five-year dynamics of echocardiography data

Показатели Indicators	Начало исследования Study initiation ( n = 34)	1 год 1 year (n = 32)	3 года 3 years (n = 21)	5 лет 5 years ( n = 19)
Левое предсердие, мм Left atrium, mm	48,0 [45,0; 51,0]	45,0 [42,0; 51,0]	47,0 [44,0; 51,0]	45,0 [43,0; 50,0]	p 1-4 ˂ 0,05 p 3-4 ˂ 0,05
Правое предсердие, мм Right atrium, mm	45,0 [41,0; 54,0]	45,5 [42,0; 54,0]	42,0 [44,0; 54,0]	42,0 [39,0; 51,0]	p 3-4 ˂ 0,05
ЛЖ, мл/м2 Left ventricular end-diastolic volume, ml/m2	59,0 [50,0; 60,0]	53,0 [45,0; 60,0]	54,0 [47,0; 61,0]	52,0 [48,0; 58,0]	p 3-4 ˂ 0,05
Конечный систолический объем ЛЖ, мл/м2 Left ventricular end-systolic volume, ml/m2	41,0 [37,0; 49,0]	37,0 [34,0; 49,0]	38,0 [34,0; 53,0]	36,0 [32,0; 50,0]	p 1-4 ˂ 0,05 p 3-4 ˂ 0,05
Толщина задней стенки левого желудочка, мм Left ventricular posterior wall thickness, mm	12,0 [11,0; 13,0]	12,0 [11,0; 13,0]	12,0 [10,0; 12,0]	12,0 [11,0; 12,0]	–
Межжелудочковая перегородка, мм Interventricular septum, mm	12,0 [11,0; 13,0]	12,0 [11,0; 13,0]	12,0 [11,0; 12,0]	12,0 [11,0; 12,0]	–
Давление в легочной артерии, мм рт. ст. Pulmonary artery pressure, mmHg.	40,0 [30,0; 48,0]	31,0 [28,0; 40,0]	35,0 [28,0; 41,0]	30,0 [28,0; 32,0]	p 1-4 ˂ 0,05 p 3-4 ˂ 0,05
ФВ ЛЖ, % EF LV, %	42,0 [35,0; 47,0]	44,0 [38,0; 51,0]	44,0 [36,0; 48,0]	44,0 [42,0; 49,0]	p 1-4 ˂ 0,05 p 3-4 ˂ 0,05

Полученные результаты говорят о положительном влиянии проводимой терапии на сократительную функцию сердечной мышцы, а также об обратном ремоделировании полостей сердца, в первую очередь, левых камер сердца. В условиях неизбежного прогрессирования ХСН данный результат можно считать хорошим. Снижение давления в легочной артерии говорит об уменьшении преднагрузки и риска застоя по малому кругу кровообращения, что приводит к снижению рисков накопления жидкости и эпизодов декомпенсации.

Воспаление коронарных сосудов и увеличение постнагрузки является основной причиной фиброза и гипертрофии кардиомиоцитов. При этом увеличение массы тела и старение также способствуют хроническому системному воспалению, что приводит к нарушению регуляции оксида азота и окислительному стрессу и, как следствие, стимулирует жесткость кардиомиоцитов путем увеличения гипертрофии, активации миофибробластов и интерстициального фиброза. Серелаксин потенциально может влиять на ряд этапов прогрессирования, вклю- чая снижение окислительного стресса, фактора некроза опухоли α, приводит к уменьшению жесткости сосудов, а также теоретически обладает способностью уменьшать кардиофиброз путем стимуляции фенотипа фибробластов, разрушающих матрикс [12].

Отмечается статистически достоверная (р ˂ 0,05) положительная динамика по всем показателям опросника SF-36. Однако наибольшие изменения отмечаются в разделах, отражающих физическое состояние пациента (самообслуживание, ходьба, подъем по лестнице, переноска тяжестей и т. п.), данный результат можно считать закономерным. Снижение интенсивности боли, а также повышение жизненной активности благоприятно влияют на психоэмоциональное состояние пациента, повышают его приверженность к проводимой терапии (рис. 3).

Рис. 3. Пятилетняя динамика опросника качества жизни SF-36

Fig. 3. Five-year dynamics of the SF-36 quality of life questionnaire

Анализ пятилетней динамики показал достоверно значимое улучшение приверженности к проводимой терапии (КОП-25) по всем пунктам, начиная от лекарств и медицинского сопровождения до модификации образа жизни, что, в конечном счете, отразилось на интегральном показателе, который составил 41,3 [34,6; 50,4] в начале исследования, 48,0 [43,4; 50,3] – на третьем году наблюдения и 50,0 [37,4; 53,1] – на пятом году ( Ме [ LQ; HQ ], р ˂ 0,05). Учитывая тот факт, что в начале исследования можно говорить о крайне низкой приверженности к терапии, то повышение данного показателя свидетельствует об эффективности проводимой терапии как таковой.