Оценка микроциркуляторного кровотока различных камер сердца у пациентов с аортальным стенозом до и после коррекции порока в зависимости от фракции выброса левого желудочка

Все чаще в мировой литературе обсуждается актуальная проблема снижения сократительной способности миокарда при аортальном стенозе. Многими авторами оценивались результаты протезирования аортального клапана у пациентов с выраженным снижением сократительной способности миокарда, где протезирование бескаркасными биопротезами показало хорошие результаты, повышение фракции выброса, регресс массы миокарда, уменьшение объема левого желудочка, удовлетворительную площадь эффективного отверстия. Проанализировав данные больных с чистым аортальным стенозом и сниженной сократительной способностью миокарда, авторы пришли к заключению, что у данной категории больных скомпрометирован только ранний послеоперационный период, при этом достоверной разницы динамики сократительной способности миокарда у пациентов с различными типами протезов не получено [3].

После операции и регрессии массы ЁЖ происходит тенденция к нормальному отношению размера коронарных артерий к массе ЛЖ [10, 13]. В результате коррекции аортального порока устраняется препятствие оттоку крови из ЛЖ, и таким образом происходит снижение нагрузки на миокард ЛЖ, что влечет за собой снижение потребности сердечной мышцы в кислороде и соответственно перестройку микроциркуляторного русла. В известной нам литературе не приводятся данные по интраоперационному изучению микроциркуляторного русла до и после замены аортального клапана у пациентов с аортальным стенозом в зависимости от высокой, средней и низкой ФВ ЛЖ.

Целью настоящего исследования явилась оценка функционального состояния микроциркуляторного русла (МЦК) различных камер сердца до и после коррекции порока у пациентов с аортальным стенозом в зависимости от фракции выброса левого желудочка.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 56 пациентов до и после хирургической коррекции порока, средний возраст 54,2±1,2 года с АС III-IV ст., ХСН 2А-Б ст., из них 12 пациентов (21%) имели ИБС, СН III ФК. Большинство пациентов общей группы составляли мужчины - 46 чел. (82%), женщин 18%. У всех пациентов выявлен концентрический тип гипертрофии ЛЖ. Исследуемым пациентам в аортальную позицию были имплантированы механические протезы (Микс, Мед-Инж, Sorin-Bikarbon), которые составили 75%.

МЦК определялся с помощью метода лазер-допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на BLF-21 «Transonic System Inc» (США) в комплексе с персональным компьютером. Записи МЦК производились во время операции поверхностным датчиком типа «R» (rite angle) диаметром 15 мм в течение 20 с на каждом исследуемом участке с последующим расчетом средней величины МЦК. На фоне стабильной гемодинамики и стандартного анестезиологического обеспечения фиксировались исходные показатели МЦК перед хирургической коррекцией порока с эпикарда каждой камеры сердца: центральная часть левого и правого предсердий (ЛП, ПП), переднебоковая поверхность левого желудочка (ЛЖпп), а также область верхушки левого желудочка (ЛЖв), передняя поверхность правого желудочка (ПЖ) и после устранения порока и восстановления гемодинамики (ЛП1, ПП1, ЛЖпп1, ЛЖв1, ПЖ1). Одновременно с измерением МЦК регистрировались основные показатели центральной гемодинамики АДС, АДД, АДср. и ЧСС, рассчитывалось двойное произведение (ДП): ЧСС х АДср. Для оценки степени гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у всех пациентов по данным эхографии анализировались размеры и объемы ЛЖ: конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР), конечный диастолический объем (КДО), конечный систолический объем (КСО), а также толщину межжелудочковой перегородки ТМЖП и задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) до коррекции порока, а также после его коррекции - КДР1, КСР1, КДО1, КСО1, ТМЖП1, ТЗСЛЖ1. Анализировался систолический градиент давления на аортальном клапане до и после коррекции порока при снятии нагрузки на ЛЖ и давление в ЛА до операции, а также размеры правого и левого предсердий до и после операции. Для определения величины ГЛЖ рассчитывалась масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) по формуле Reicheck и R. Devereux и затем ее отнесенная к площади поверхности тела величина индекса ММЛЖ (ИММЛЖ) [14]. При наличии ГЛЖ, по данным приведенных авторов, величины ИММЛЖ превышают 118 г/м2 у мужчин и 104 г/м2 у женщин. Относительная толщина миокарда определялась по формуле:

ОТМ=2 ТЗСЛЖ/КДР [2].

РЕЗУЛЬТАТЫ

В общей группе пациентов средний показатель ФВ составил 58,3%±1,7 (о = 12,6; от 45,6 до 71%, рис. 1). Все пациенты были разделены на три группы: 1-ю группу (14 чел. - 25%) составили пациенты с повышенной ФВ от 71 до 81% (среднее значение - 74,4±2,8%), 2-ю группу составили пациенты (32 чел. - 57%) со средней ФВ от 45 до 71% (58,5±8,0%), в 3-ю группу (11 чел. - 19%) были включены пациенты с низкой ФВ, у которых, по данным эхографии сердца, ФВ составила от 45 до 35% (среднее зна чение - 40,5±3,2%). Таким образом, самая многочисленная группа 2, а значения выше и ниже стандартного отклонения вошли в две другие группы.

На рис. 2 представлены результаты МЦК до и после коррекции порока у пациентов 1-й группы с высокой ФВ. В этой группе больных средний МЦК всех камер сердца до коррекции порока составлял 82,8±5,3 мл/100 г/мин и колебался от 89,8±5,0 мл/100 г/мин на верхушке ЛЖ до 74,4±5,6 мл/100 г/мин по ЛП (табл. 1). Во 2-й группе средний МЦК всех камер сердца до операции составлял 74,8±4,1 мл/100 г/мин (рис. 3) и колебался от высокого МЦК - 82,7±7,1 мл/ 100 г/мин на верхушке ЛЖ до наиболее низкого - 59,8±5,3 мл/100 г/мин по ЛП (табл. 2). В 3-й группе с низкой ФВ ЛЖ (рис. 4) средний МЦК всех камер сердца до коррекции порока составлял 59,6±7,5 мл/100 г/мин с колебаниями кровотока от 85,0±4,0 мл/100 г/мин по верхушке ЛЖ до резкого снижения МЦК по ЛП -36,2±8,4 мл/100 г/мин, где также наблюдалось снижение микроциркуляторного кровотока по ПП и по ЛЖпп - 66,8±6,2 мл/100 г/мин (табл. 3). Высокий МЦК отмечался только на верхушке ЛЖ и на передней поверхности ПЖ. Эти данные полностью согласовывались с данными эхографии сердца (табл. 4). Как следует из таблицы, близкие по значению показатели эхографии отмечались в 1-й и во 2-й группах. Наибольшее увеличение размеров и объемов камер сердца наблюдались в 3-й группе у пациентов с низкой ФВ ЛЖ. Так, КДО ЛЖ был увеличен в 2 раза, КСО - в 4 раза по сравнению с 1-й группой, что объяснялось дилатацией полостей сердца, так как ТЗСЛЖ и МЖП мало отличались по группам. Таким образом, из сравнительного анализа по группам нами была установлена зависимость от ФВ ЛЖ от МЦК.

Таблица 1

Показатели МЦК отделов сердца у пациентов с аортальным стенозом до и после хирургической коррекции группы 1 (с высокой ФВ ЛЖ)

Показатели	До операции				После операции				Д МЦК (МЦК после операции - МЦК до операции)
	п	М	±т	о	п	М	±т	о
ПП, мл/(минх100г)	13	86,4	5,0	18,1	12	71,3	5,2	18,3	-15,1	р=0,05
ПЖ, мл/(минх100 г)	14	88,4	6,1	23,1	13	77,1	6,1	22,1	-11,3	р>0,05
ЛП, мл/(минх100 г)	11	74,4	5,6	18,6	11	74,1	7,2	23,9	-0,3	р>0,05
ЛЖ передняя пов., мл/(мин х 100 г)	14	82,2	4,4	16,5	13	77,3	5,2	18,8	-4,9	р>0,05
ЛЖ обл. верхушки, мл/(мин х 100 г)	6	89,8	5,0	12,4	4	76,3	9,7	19,5	-13,2	р>0,05

Таблица 2

Показатели	До операции				После операции				Д МЦК (МЦК после операции - МЦК до операции)
	п	М	±т	О	п	М	±т	О
ПП, мл/(мин х 100 г)	24	78,8	4,1	20,3	25	65,7	4,9	24,9	-13,1	р=0,05
ПЖ, мл/(мин х 100 г)	32	84,2	3,1	18,0	32	78,6	3,6	20,7	-5,6	р>0,05
ЛП, мл/(мин х 100 г)	24	59,8	5,3	26,3	23	65,2	5,1	24,8	5,4	р>0,05
ЛЖ передняя пов., мл/(мин х 100 г)	30	76,4	3,9	21,3	31	74,4	2,7	15,3	-2	р>0,05
ЛЖ обл. верхушки, мл/(мин х 100 г)	9	82,7	7,1	21,4	7	76,0	7,3	19,4	-6,7	р>0,05

Таблица 3

Показатели	До операции				После операции				Д МЦК (МЦК после операции - МЦК до операции)
	п	М	±т	О	п	М	±т	О
ПП, мл/(мин х 100 г)	11	56,34	7,8	26	10	51,3	9,3	29,6	-5	р>0,05
ПЖ, мл/(мин х 100 г)	11	78,9	7,7	25,6	10	73,4	7,7	24,5	-5,5	р>0,05
ЛП, мл/(мин х 100 г)	9	36,2	8,4	25,2	8	43,9	7,2	20,6	7,7	р>0,05
ЛЖ передняя пов., мл/(мин х 100 г)	9	66,8	6,2	18,6	8	58,3	8,4	23,9	-8,5	р>0,05
ЛЖ обл. верхушки, мл/(мин х 100 г)	3	85,0	4,0	7,0	3	86,1	11,6	20,2	-1,1	р>0,05

Показатели МЦК отделов сердца у пациентов с аортальным стенозом до и после хирургической коррекции группы 2 (со средней ФВ ЛЖ)

Показатели МЦК отделов сердца у пациентов с аортальным стенозом до и после хирургической коррекции группы 3 (с низкой ФВ ЛЖ)

Следует отметить наиболее высокий МЦК на верхушке ЛЖ во всех группах и на передней поверхности ПЖ. Наиболее низкий МЦК наблюдался по ЛП.

После аортального протезирования градиент давления между ЛЖ и аортой значительно снижался по всем трем группам и не зависел от ФВ (табл. 4). Следует также отметить, что выраженность гипертрофии ТЗСЛЖ и МЖП оставались постоянной как до, так и после операции во всех трех группах, так как для регрессии гипертрофии требуется продолжительный временной интервал. Однако после коррекции порока происходит перестройка микроциркуля-торного русла по камерам сердца.

Было выявлено, что в 1-й группе сразу же после коррекции порока нормализовался МЦК по всем отделам сердца, что позволяет говорить о снижении повышенного МЦК после операции (табл. 1). Это согласовалось с данными эхографии (табл. 5), где ФВ ЛЖ снижается с 74,4 до 66%. Во 2-й группе больных наблюда лось выравнивание МЦК по желудочкам и предсердиям. Это соответствовало умеренному повышению ФВ от 58 до 63% в ближайшие сроки после операции. Однако микроциркуляторный кровоток оставался более низким по предсердиям по сравнению с желудочками сердца. Таким образом, в этом случае можно констатировать частичное восстановление МЦК. Этому соответствуют и данные Эхо-графии в раннем послеоперационном периоде. В 3-й группе больных после коррекции порока сохранялся градиент по МЦК от 43,9±7,2 мл/100 г/мин по ЛП до 86,1±11,6 мл/100 г/мин по ЛЖв. Оставался низким МЦК по предсердиям и ЛЖпп. Оставалась сниженной и ФВ ЛЖ, что соответствовало сохранению увеличенных размеров и объемов камер сердца.

Сравнительный анализ трех групп в зависимости от ФВ ЛЖ показал, что МЦК до коррекции порока по всем камерам сердца был более низким в 3-й группе со сниженной ФВ ЛЖ (рис. 5). В 3-й группе МЦК по ЛП и ПП до-

Таблица 4

Характеристика показателей левого желудочка, правого и левого предсердий у пациентов с аортальным стенозом

Группы пациентов с ФВЛЖ ФВ, % кдр, см КСР, см кдд, см кед, см СГЛЖ/Ао, мм рт. ст. ТЗСЛЖ, см ТМЖП, см ЛП, см ПП, см до операции 1 с высокой 74,4± 4,9± 2,8± 118,7± 31,4± 92,4± 1,76± 2,00± 5,0± 4,4± ±1,7 ±0,15 ±0,13 ±9,2 ±5,2 ±5,5 ±0,03 ±0,1 ±0,2 ±0,13 2 со сред- 58,5± 5,1± 3,2± 131± 51,8± 82,5± 1,64± 1,67± 5,2± 4,8± ней ±1,4 ±0,15 ±0,16 ±10,5 ±6 ±5,9 ±0,04 ±0,06 ±0,1 ±0,1 3 с низкой 40,5± 6,2± 4,8± 207± 124,8± 86,0± 1,74± 1,85± 6,0± 5,4± ±0,98 ±0,09 ±0,19 ±8 ±5,8 ±6,5 ±0,04 ±0,06 ±0,18 ±0,2 после операции 1 с высокой 66,0± 4,74± 2,94± 104,4± 35,2± 25,6± 1,7± 1,89± 4,94± 4,6± ±2,0 ±0,15 ±0,18 ±8,2 ±3,4 ±2,9 ±0,04 ±0,08 ±0,13 ±0,16 2 со сред- 63,3± 4,77± 3,04± 112,3± 46,2± 21,8± 1,56± 1,62± 4,98± 4,81± ней ±1,8 ±0,1 ±0,13 ±6,2 ±4,1 ±1,7 ±0,08 ±0,08 ±0,11 ±0,13 3 с низкой 48,8± 5,7± 4,29± 162,8± 79,3± 23,5± 1,6± 1,8± 5,1± 4,76± ±2,2 ±0,17 ±0,24 ±10,6 ±10,3 ±2,3 ±0,1 ±0,1 ±0,15 ±0,18 разница Д после операции -до операции 1-я группа -8,4 -0,2 0,14 -14,3 3,8 -66,8 -0,06 -0,1 -0,06 0,2 р<0,005 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,0001 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 2-я группа 4,8 -0,3 -0,16 -18,7 -5,6 -60,7 -0,08 -0,05 -0,2 0,01 р=0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,0001 р>0,05 р>0,05 р<0,05 р>0,05 3-я группа 8,3 -0,5 -0,5 -44,2 -45,5 -62,5 -0,14 -0,05 -0,9 -0,6 р<0,005 р<0,05 р>0,05 р<0,005 р<0,001 р<0,0001 р>0,05 р>0,05 р<0,005 р<0,05 стоверно отличался от МЦК во 2-й группе (p<0,05). После коррекции порока также выявлен более низкий уровень МЦК по всем камерам сердца у пациентов 3-й группы (рис. 6). МЦК по ЛП и передней поверхности ЛЖ достоверно отличался от 2-й и 3-й групп (p<0,05). Особо следует отметить изменение МЦК по ЛП, где он изначально умеренно снижен во 2-й группе и в большей степени снижен в 3-й группе пациентов. Снижение МЦК по ЛП во 2-й и 3-й группах до и после коррекции порока возможно обусловлено гипертензией малого круга кровообращения. Так, давление в легочной артерии у всех пациентов колебалось в пределах от 35 до 50 мм рт. ст. После коррекции порока МЦК по ЛП в 1-й группе не менялся, так как кровоток соответствовал нормальным значениям. Во 2-й и особенно в 3-й группе МЦК по ЛП исходно был сниженным и после операции повышался. Таким образом, уменьшение функциональной нагрузки камер сердца после коррекции порока приводит к перераспределению и нормализации микроциркуляторного кровотока.

По данным центральной гемодинамики (АДС, АДД, АДср., ДП), до коррекции порока в 3 группах не выявлено достоверных отличий. После операции отмечались достоверно более низкие показатели ДП и ЧСС в 3-й группе, по сравнению с другими двумя группами, что свидетельствует о более низкой функциональной нагрузки на ЛЖ в этой группе.

Следует отметить, что в 3-й группе до коррекции порока наряду с более низким МЦК по всем камерам сердца отмечены самые высокие размеры и объемы ЛЖ: КДР, КСР, КДО, КСО, а также размеры ПП и ЛП, которые уменьшались, по данным УЗИ, уже спустя неделю после коррекции порока, при этом оставаясь достоверно выше, чем во 1-й и 2-й группах (табл. 4). Соответственно в этой же группе достоверно выше были дооперационные показатели ММЛЖ, ИММЛЖ (712,1 г и 374,9 г/м2) по сравнению с двумя другими группами. В то же время наиболее высокая средняя величина пикового систолического градиента ЛЖ/Ао до операции наблюдалась в 1-й группе и состав-

□ 1 гр. Щ2 гр. пЗ гр.

Рис. 5. МЦК до коррекции порока у пациентов с аортальным стенозом 1-я, 2-я, 3-я группы.

ФВ

Рис. 1. Распределение пациентов с аортальным стенозом по ФВ ЛЖ.

□ дооп. □ после оп.

□ 1 гр. □ 2 гр. ИЗ гр.

Рис. 6. МЦК после коррекции порока у пациентов с аортальным стенозом.

Рис. 2. МЦК у пациентов с аортальным стенозом до и после коррекции порока с высокой ФВ ЛЖ (1-я группа).

□ дооп. □ после оп.

Рис. 3. МЦК у пациентов с аортальным стенозом до и после коррекции порока со средней ФВ ЛЖ (2-я группа).

□ дооп. щпослеоп.

Рис. 4. МЦК у пациентов с аортальным стенозом до и после коррекции порока с низкой ФВ ЛЖ (3-я группа).

ляла 92,4±5,5 мм рт. ст., что соответствовало наиболее высокому МЦК. После коррекции порока этот градиент снижался до 23,5±2,3 мм рт. ст. В этой же группе отмечена наиболее высокая ТМЖП (2,0±0,1 см). После операции систолический градиент ЛЖ/Ао в 3 группах практически не отличался между собой, также как ТМЖП и ТЗСЛЖ. В 3-й группе до операции отмечалось наиболее высокое давление в легочной артерии - 45,2 мм рт. ст., что свидетельствует о развитии легочной гипертензии. До коррекции порока на верхушке ЛЖ у больных всех 3 групп был высокий микроциркуляторный кровоток, что, очевидно, связано с повышенной нагрузкой этого отдела ЛЖ. После операции в 1-й и во 2-й группах МЦК на верхушке ЛЖ снижался до 76 мл/100 г/мин, а в 3-й группе оставался повышенным.

ОБСУЖДЕНИЕ

По литературным данным, известно, что у больных с аортальным стенозом происходит нарушение коронарного кровотока на уровне микроциркуляции [4, 5, 12]. Причины этих нарушений сводятся к следующему: 1) Из-за повышенной нагрузки на левый желудочек в результате выраженного аортального стеноза в миокарде происходит изменение метаболизма и ультраструктуры кардиомиоцитов, приводящее к компенсаторной гипертрофии миокарда ЛЖ [1,9]. 2) При аортальном стенозе отмечено сужение просвета сосудов коронарного русла, уменьшение количества капилляров на единицу площади миокарда, что свидетельствует о неблагоприятном состоянии микроциркуляторного русла миокарда, что подтверждалось данными МЦК в 3-й группе [6, 8]. Повышенная эк-страваскулярная компрессия и сниженное время диастолической перфузии, возможно, являются главными механизмами для снижения миокардиального кровотока и коронарного ва-зодилататорного резерва [11]. 3) Гипертрофия мышечной массы левого желудочка приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде. В то же время в результате повышенной нагрузки на левый желудочек и снижения количества капилляров на единицу площади миокарда происходит нарушение соотношения между доставкой кислорода и потребностью в нем миокарда ЛЖ. Все эти факторы приводят к нарушениям энергетического обеспечения миокарда, что отражается в снижении МЦК и как следствие в снижении ФВ ЛЖ [7].

Полученные результаты могут быть объяснены следующим образом: в 1-й группе с наибольшим градиентом ЛЖ/Ао, выраженной гипертрофией ЛЖ компенсаторно увеличивается МЦК по ЛЖ - 82,2±4,4 мл/100 г/мин, что соответствует повышению ФВ ЛЖ в ответ на повышенную постнагрузку - 74,4±1,7%. После коррекции порока и восстановления нормальной функции ЛЖ наблюдается нормализация МЦК: исчезают градиенты по МЦК между всеми отделами сердца и снижается МЦК по ЛЖ до 76,4±3,8 мл/100 г/мин. Это соответствует снижению повышенной ФВ ЛЖ до 66,0±2,0% и уменьшению размеров, объемов камер сердца по данным эхографии в раннем послеоперационном периоде.

Во 2-й группе в результате развития аортального порока возникают микроциркулятор-ные градиенты между разными отделами сердца от 59,8±5,3 мл/100 г/мин по ЛП до 84,2±3,1 мл/100г/мин по ПЖ, что приводит к умеренному снижению ФВ ЛЖ до 58,5%±1,4 по сравнению с 1-й группой. Эхографически это характеризуется увеличением размеров и объемов ЛЖ и предсердий (табл. 4). После операции наблюдается только частичное восстановление МЦК по предсердиям и желудочкам сердца, однако между ними остается градиент 10-12 мл/100 г/мин. Эхографические данные этой группы в раннем послеоперационном периоде существенно не отличаются от предыдущей.

В 3-й группе нарушен МЦК по ЛП - 36,2±8,4 мл/100 г/мин и по ЛЖ - 66,8±6,2 мл/100 г/мин выраженным градиентом по камерам сердца и снижением ФВ ЛЖ до 40,5±0,9%. Эхографически здесь отмечались наиболее высокие показатели размеров и объемов всех отделов сердца. После операции сохранялся сниженный МЦК по всем отделам сердца с более выраженным снижением по ЛП и ЛЖ. По данным эхографии, в ближайшие сроки после операции это характеризовалось увеличенными размерами и объемами левых отделов сердца и сниженной ФВ ЛЖ до 49%.

На основании полученных нами результатов мы можем выделить 3 типа функционального состояния микроциркуляторного кровотока соответствующих 3 типам ФВ ЛЖ. 1-й тип микроциркуляторного кровотока характеризуется восстановлением МЦК после коррекции порока по всем отделам сердца. При 2-м типе исходного нарушения микроциркуляции в послеоперационном периоде наблюдается частичное восстановление МЦК с сохранением градиента между предсердиями и желудочками. При 3-м типе нарушения МЦК наблюдается выраженные нарушения микроциркуляции как до, так и после операции. Анализ ранних послеоперационных осложнений в 3-й группе в 57% случаев выявил нарушения сердечной деятельности: развитие мерцательной аритмии и сердечной недостаточности. Таким образом, по данным изучения МЦК у больных с аортальным пороком мы можем прогнозировать развитие ранних послеоперационных осложнений.

ВЫВОДЫ

• 1.    У больных с исходно высоким МЦК по всем отделам сердца и высоким градиентом ЛЖ/Ао повышена ФВ левого желудочка (74,4±1,7%). После коррекции порока происходило снижение МЦК по всем отделам сердца, исчезал градиент МЦК и нормализовалась ФВ ЛЖ.

• 2.    У больных с умеренно сниженным МЦК по всем отделам сердца отмечалось небольшое снижение ФВ ЛЖ (58,5±1,4%) по сравнению с 1-й группой. После операции сохранялся мик-роциркуляторный градиент между предсердиями и желудочками. Фракция выброса нормализовалась и соответствовала 1-й группе.

• 3.    У больных с исходно низким МЦК по всем отделам сердца отмечалась наиболее низкая ФВ левого желудочка (40,5±0,9%), что соот-

• ветствовало достоверно более высоким показателям размеров и объемов левых отделов сердца. После коррекции порока МЦК имеет тенденцию к снижению и сохраняется микро-циркуляторный градиент между правыми и левыми отделами сердца. При этом в раннем послеоперационном периоде сохранялась низкая ФВ ЛЖ и возникали осложнения в виде возникновения мерцательной аритмии, сердечной недостаточности с подключением ЭКС. Таким образом, исследование МЦК исходно до операции позволяет прогнозировать возникновение нарушения сердечной деятельности в раннем послеоперационном периоде.