Оценка параметров суточного мониторирования артериального давления у больных с бессимптомной гиперурикемией на фоне лечения лозартаном, эналаприлом и лизиноприлом

Традиционно гиперурикемия (ГУ) ассоциируется с повышенным риском развития подагрического артрита, тофусов, поражением почек и нефролитиаза. В некоторых современных исследованиях показано, что ГУ является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [5, 7, 8]. Высокий уровень МК повышает риск возникновения и прогрессирования АГ, которая встречается у больных подагрой до 36–52%. Многочисленные клинические и эпидемиологические исследования были посвящены вопросу сочетания ГУ с различными кардиоваскулярными заболеваниями [1–4, 11].

Повышение уровня МК в крови рассматривается многими авторами как предиктор, обусловливающий развитие АГ. Исследования на достаточно больших когортах пациентов выявили увеличение риска формирования АГ у пациентов даже при относительно невысоком увеличении уровня МК крови (300–420 мкмоль/л) [6, 7]. АГ, развивающуюся у пациентов с ГУ и подагрой, можно рассматривать как вторичную. Это объясняется рядом факторов: осаждение кристаллов МК в интерстициальной ткани ведет к формированию гигантоклеточной реакции с гиперпродукцией цитокинов, в последующем происходит фиброзирование интерстициальной ткани почек и, таким образом, развитие туболоинтерстициального нефрита (ТИН). Развитие ТИН ведет к повышенной реабсорбции натрия в восходящем отделе петли Генле и увеличению чувствительности к натрийуретическому гормону, активации симпатического отдела нервной системы, в конечном итоге, развитию АГ, возникает задержка воды и натрия, увеличивается объем циркулирующей крови, общее периферическое сопротивление сосудов [2, 9, 10]. Другой причиной развития АГ на фоне ГУ может быть снижение ответа ренин-ангиотензиновой системы на ангиотензин II за счет сниженной чувствительности рецепторов к ангиотензину II у пациентов с ГУ [9, 10].

Определенная сложность оценки влияния уровня МК на формирование АГ обусловлена сочетанием этих состояний с метаболическим синдромом, в том числе увеличением индекса массы тела (ИМТ), абдоминальным ожирением, нарушением параметров липидного профиля, гипертриглицеридемией. Данные факторы могут быть причиной формирования как АГ, так и ГУ и могут усугублять их течение [5, 7, 8].

В последние годы стало очевидным, что влияние гипотензивных препаратов на уровень МК является важным фактором их дифференцированного применения, особенно у коморбидных пациентов. Учитывая высокое распространение метаболических нарушений у этой группы пациентов, важно, чтобы применяемые препараты были метаболически нейтральными и не оказывали негативного влияния на углеводный, липидный, пуриновый обмен. Показано, что ингибиторы ангиотензинпревраща-ющего фермента (ИАПФ) практически не влияют на пуриновый обмен. В частности, эналаприл не изменяет содержания МК в плазме крови [14]. В то же время есть сведения и о способности отдельных ИАПФ снижать содержание МК. Кроме того, ГУ, обусловленная назначением диуретиков, в некоторых случаях при назначении ИАПФ может нивелироваться [15].

Наряду с использованием ИАПФ, перспективным является поиск препаратов, обладающих дополнительным урикозурическим эффектом [11, 12]. Блокатор рецепторов ангиотензина II – лозартан способен блокировать реабсорбцию секретированной МК в проксимальном канальце почки, значительно снижая уровень МК. Снижение уровня МК происходит медленно, что предотвращает возможное развитие обострений суставного синдрома у больных подагрой. Применение лозартана вызывает увеличение рН мочи, что может предотвращать осаждение МК и камнеобразование в почках и мочевых путях. Цель работы: оценить в сравнительном аспекте влияние монотерапии с использованием лозартана, эналаприла и лизиноприла на параметры СМАД, липидный профиль, уровень МК в крови, экскрецию МК у пациентов с АГ в сочетании с бессимптомной ГУ.

Материал и методы

В исследование включено 76 больных трудоспособного возраста с АГ I и II степени при наличии у них бессимптомной ГУ (БГУ), давших информированное согласие. Всем пациентам проведено клиническое обследование, включающее антропометрические измерения (ИМТ, окружность талии – ОТ, окружность бедер – ОБ, отношение ОТ/ОБ), общие анализы крови и мочи, исследование липидного профиля сыворотки крови: ОХ, ТГ, ЛПВП, ЛПНП, креатинина, C-реактивного белка – СРБ, уровня МК в сыворотке крови и суточной моче, ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ почек. Проводилось СМАД с оценкой средних дневных и ночных, среднесуточных показателей САД, ДАД, индекса времени (ИВ), вариабельности АД. Показателем АГ было дневное САД более 140 мм рт. ст. и ДАД выше 90 мм рт. ст. (Российские рекомендации, 2010). ГУ диагностировали при повышении уровня МК более 360 ммоль/л [16].

После недельного вводного (“отмывочного”) периода методом случайной выборки в зависимости от получаемого метода лечения было выделено три группы больных, сопоставимые по полу, возрасту, степеням АГ: I (n=30), II (n=22), III (n=24). Пациенты I группы получали лозартан (лозап) в дозе 50 мг/сут однократно утром, II группы – эналаприл (энап) 20 мг/сут также в два приема, III группы – лизиноприл (диротон) 10 мг/сут в два приема. При недостаточной эффективности терапии через 1 неделю доза препаратов удваивалась с сохранением режима приема. Продолжительность приема препаратов составила 12 недель. Мониторинг всех указанных показателей оценивался исходно, через 4 и 12 недель от начала лечения. Показатели ЭКГ, ЭхоКГ, СМАД оценивались исходно и через 12 недель.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью компьютерной программы STATISTICA 6.0. Для сравнения групп применяли U-критерий Манна–Уитни, Вилкоксона, χ ². Различия признавались статистически достоверными при уровне p<0,05.

Результаты

Клиническая характеристика больных АГ и БГУ, включенных в исследование (табл. 1), показала, что сравниваемые группы статистически значимо не различались по половому составу, возрасту, степени АГ, ожирения. Среди больных преобладали женщины – 93, 73 и 75% соответственно в I, II и III группах. Продолжительность АГ колебалась от 8,75±2,86 до 10,13±4,65 лет. У пациентов всех групп преобладала АГ II степени – 63, 69 и 75%, реже встречалась I степень – 37, 32 и 25%. У половины больных всех групп выявлена гипертрофия левого желудочка. Ангиопатия сетчатки выявлялась почти у 2/3 больных в каждой группе.

Анализ антропометрических данных показал, что у больных АГ и БГУ значимо чаще отмечалось ожирение. Так, I степень была у 23, 32 и 33% соответственно, примерно с такой же частотой выявлялась II степень – 27, 23 и 33%, а III степень ожирения была у 20, 18 и 17% больных. Средний возраст больных был 58,1±7,05, 58,64±10,5 и 56,83±6,52 лет соответственно по группам.

Представляет интерес мнение опрошенных пациентов об информированности по поводу соблюдения гипоури-кемических диетических рекомендаций – более 90% пациентов всех групп не соблюдали рекомендаций по указанной диете. Следует отметить, что одна треть пациентов во всех группах не получали регулярной антигипертензивной терапии до включения в исследование. Обращает на себя внимание высокий процент среди больных исследуемых групп, которые нерегулярно использовали диуретическую терапию с применением малых доз тиазидовых диуретиков (от 42 до 64%). Также малые дозы аспирина получали 10–17%. Наиболее частой сопутствующей патологией у больных АГ и ГУ были остеоартроз, хронический пиелонефрит, хронический холецистит и гинекологическая патология (миома матки, кисты яичников, аднексит). Остеоартроз с преимущественным поражением коленных суставов выявлен у 42 пациентов (55%), голеностопных суставов – у 24 человек (31,5%), тазобедренных суставов – 11 (4%), суставов кистей – у 7 (9%), локтевых – у 6 (8%) больных. Пациентам всех групп до начала регулярного лечения проводилось СМАД, оценка параметров которого представлена в таблице 2. У больных АГ в сочетании с БГУ до начала терапии зарегистрированы отклонения большинства показателей, по данным СМАД, по сравнению с нормативными значениями. Так, выявлено сопоставимое по трем сравниваемым группам повышение среднего дневного и ночного САД и ДАД, ИВ САД и ДАД, вариабельности САД и ДАД в дневные и ночные часы, среднего пульсового, величины утреннего подъема, скорости утреннего подъема САД и ДАД.

Из таблицы 2 следует, что у большинства больных в

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ГУ и АГ сравниваемых групп

Показатели	I группа (n=30)	II группа (n=22)	III группа (n=24)
Возраст, годы	58,1±7,05	58,64±10,5	56,83±6,52
	56 [53, 64]	54,5 [52, 70]	56,5 [51,5, 61]
Пол: мужчины/женщины (n, %)	2 (7%) / 28 (93%) **	6 (27%) / 16 (73%)	6 (25%) / 18 (75%)
Длительность АГ, годы	10,13±4,65	10,55±6,67	8,75±2,86
Степени АГ (n, %)	10 [5, 15]	10 [5, 15]	7 [5, 10]
I	11 (37%)	7 (32%)	6 (25%)
II	19 (63%)	15 (69%)	18 (75%)
III
ГЛЖ (n, %)	16 (53%)	12 (50%)	12 (50%)
Ангиопатия сетчатки (n, %)	22 (73%)	14 (64%)	16 (67%)
ИМТ, кг/м2	34,15±7,11	32,69±7,27	31,71±6,23
Избыточная масса тела, (n, %) Ожирение	9 (30%)	6 (27%)	4 (17%)
I	7 (23%)	7 (32%)	8 (33%)
II	8 (27%)	5 (23%)	8 (33%)
III	6 (20%)	4 (18%)	4 (17%)
ОТ, см	98,87±11,42	96,21±11,88	98,42±8,17
ОБ, см	62,93±8,33	61,47±10,05	63,75±10,27
ОТ/ОБ	1,58±0,24	1,56±0,30	1,55±0,33

Примечание: данные представлены М±SD.

Таблица 2

Количество больных с повышенным уровнем АД в сравниваемых группах (абс., %)

Показатели	I группа (n=30)	II группа (n=22)	III группа (n=24)
Сред. САДд, мм рт. ст.	18 (60%)	15 (68%)	14 (58%)
Сред. САДн, мм рт. ст.	22 (73%)	18 (82%)*	16 (67%)
ИВ САД 24, %	20 (67%)	15 (68%)	14 (58%)
Вариабельность САДд, мм рт. ст.	26 (86%)	17 (77%)	18 (75%)
Средн. ДАДд, мм рт. ст.	14 (47%)	10 (45%)	8 (33%)
Средн. ДАДн, мм рт. ст.	22 (73%)	18 (82%)	18 (75%)
ИВ ДАД 24, %	26 (87%)	21 (95%)	24 (100%)
Вариабельность ДАДд, мм рт. ст.	12 (40%)	11 (50%)	12 (50%)
ВУП САД 24, мм рт. ст.	6 (20%)	7 (32%)*	6 (25%)
ВУП ДАД 24, мм рт. ст.	6 (20%)	6 (27%)	6 (25%)

Примечание: * – р<0,01 по методу χ ² .

сравниваемых группах отмечались изменения всех параметров СМАД, причем повышение средненочного САД (у 73, 82 и 67% соответственно по группам) встречалось чаще, чем среднедневного САД (у 60, 68 и 58% соответственно). Почти у всех больных были повышены ИВ САД24 и ДАД24. Повышение ИВ ДАД24 также выявлялось у статистически более значимого количества больных (в 87, 95 и 100% случаев), чем ИВ САД24 (67, 68 и 58%). В высоком проценте случаев отмечено повышение вариабельности среднедневного САД и средненочного ДАД (от 75 до 86% по группам). У пациентов при сочетании АГ и БГУ отмечались наихудшие параметры САД и ДАД в ночные часы.

Из таблицы 3 следует, что у больных АГ и БГУ во всех группах преобладало нарушение суточного профиля САД

Таблица 3

Динамика суточного профиля САД до и после лечения у больных АГ в сочетании с БГУ, по данным СМАД

Профили АД	II группа		III группа		IV группа
	ИП (n=30)	12 недель (n=28)	ИП (n=22)	12 недель (n=18)	ИП (n=24)	12 недель (n=24)
Диппер	4 (13%)	12 (43%)	5 (23%)	9 (50%)	2 (8%)	11 (46%)*
Нон-диппер	20 (67%)	10 (36%)	13 (59%)	5 (28%)	14 (58%)	8 (33%)
Овер-диппер	-
Найт-пикер	6 (20%)	6 (21%)	4 (18%)	4 (22%)	8 (33%)	5 (21%)

Примечание: статистические различия между параметрами обеих групп p<0,05, по методу χ ² .

по типу нон-диппер: в I – 67%, во II – 59%, III группе – 58%, по типу найт-пикер встречалось реже (20, 18 и 33%). Дипперов было 13% в I группе, 23% – во II группе и 8% – в III группе.

Через 12 недель от начала терапии различными гипотензивными препаратами отмечалось улучшение параметров СМАД и суточного профиля АД. Так, количество дипперов статистически значимо увеличилось до 43, 50 и 46% в I, II и III группах, а количество нон-дипперов и найт-пикеров уменьшилось и составило в I группе – 36 и 21%, во II группе – 28 и 22%, в III – 33 и 21%.

На фоне терапии с использованием лозартана, эналаприла и лизиноприла не отмечалось отрицательной динамики параметров липидного спектра и уровня МК. Однако только при монотерапии лозартаном выявлено статистически значимое снижение уровня МК крови на 20% (с 459,71±52,22 до 367±32,26 ммоль/л) и увеличение суточной экскреции МК часа на 14% (с 3,68±0,59 до 4,2±0,75 ммоль/л).

Оценка взаимосвязи БГУ и АГ до сих пор остается неоднозначной. ГУ как фактор риска сердечно-сосудистых осложнений стали активно рассматривать только в последнее время [5, 7, 8]. При АГ возникает нарушение мик-роциркуляторного русла, что в свою очередь приводит к ишемии тканей и образованию пуринов из нуклеозидов за счет распада АТФ на аденин и ксантин, повышенной выработке ксантиноксидазы и, как следствие, ГУ. Также был обнаружен прооксидантный эффект МК при сердечно-сосудистых заболеваниях, метаболическом синдроме, атеросклерозе, сахарном диабете за счет увеличения продуктов перекисного окисления липидов и эндотелиальной дисфункции. Влияние МК на состояние эндотелиальной дисфункции связывают с экспрессией на поверхности эндотелиальных клеток молекул адгезии под воздействием провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли- α , с развитием у данных пациентов АГ, нарушением выхода азота из эндотелиальных клеток и увеличением в них уровня С-реактив-ного белка [1–3]. По данным R. Johnson и соавт. (2005) [13], было показано, что при увеличении уровня МК в сыворотке крови на 1 мг/дл САД повышается на 30 мм рт. ст. и развивается гипертрофия гломерулярного клубочка. Особенностями суточного профиля АД у молодых лиц с ГУ является тенденция к уменьшению степени ночного снижения ДАД и инверсии суточного ритма ДАД, а также повышению ночной вариабельности АД с ростом среднего уровня ДАД. По данным Д.Г. Шоничева

• (2000)    [7], частота повышения САД и ДАД при СМАД среди молодых пациентов с нарушением пуринового обмена составляет 50%.

В исследовании LIFE (2002) показано, что при монотерапии лозартан, помимо антигипертензивного и гипо-урикемического, оказывает и нефропротективное действие, снижает уровень альдостерона, повышает экскрецию натрия и в меньшей степени калия, вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда и патологического ремоделирования сосудов за счет торможения гиперплазии гладкомышечного слоя сосудов. У больных ГУ (или подагрой) и АГ приоритетно использование препаратов, которые могут обеспечить более жесткий контроль АД, а также оказывать гипоурикемический эффект, при этом влиять на гипертрофию левого желудочка, липидные и углеводные нарушения, хроническую почечную недостаточность [12].

Таким образом, полученные нами данные по сопоставлению результатов лечения разными гипотензивными препаратами у больных, имеющих сочетание АГ и БГУ, показало примерно одинаковую клиническую эффективность в отношении снижения АД, при этом не ухудшались показатели МК в крови и моче. Только при использовании монотерапии лозартаном у больных с АГ и БГУ отмечалось статистически значимое снижение уровня МК в крови, повышалась экскреция МК, что обеспечивало более рациональный подход к лечению больных, имеющих сочетанное нарушение пуринового обмена протекающих на фоне АГ.

Выводы

• 1.    У больных при сочетании АГ и БГУ, по данным СМАД, отмечалось преобладание прогностически неблагоприятных нарушений суточного профиля (индекса) АД с недостаточной степенью снижения ночного АД по типу “нон-диппер” и повышением ночного АД “найт-пикер”.

• 2.    Монотерапия с использованием лозартана, эналаприла и лизиноприла у больных АГ, протекающей в сочетании с БГУ, оказала сопоставимое влияние на показатели СМАД и суточного профиля АД с нормализацией суточного профиля АД у половины больных.

• 3.    В отличие от монотерапии с использованием эналаприла или лизиноприла, при монотерапии лозартаном отмечалось умеренное снижение уровня МК в крови и повышение экскреции МК.