Оценка периоперационного статуса детей с СМА на фоне терапии нусинерсеном при реконструктивных ортопедических вмешательствах

Спинальная мышечная атрофия (СМА) – нервномышечное заболевание, связанное с делецией или мутацией в гене SMN1, снижением синтеза белка SMN (белка выживаемости двигательных мотонейронов) и дегенерацией альфа-мотонейронов в спинном мозге.

Клинически СМА проявляется разной степенью выраженности бульбарного синдрома, прогрессирующей симметричной мышечной слабостью [1, 2]. На этом фоне нейрогенный кифосколиоз, деформация грудной клетки, подвывихи или вывихи бедер, контрактуры

крупных суставов нижних конечностей, спонтанные переломы вследствие остеопении дополнительно ограничивают активность пациентов, снижают их функциональные возможности, являются источником хронической боли, приводят к тяжелой инвалидности и потере функции повседневной деятельности [3-7].

На сегодняшний день в России патогенетическая терапия СМА проводится нусинерсеном. Данный препарат представляет собой антисмысловые олигонуклеотиды, которые видоизменяют сплайсинг премессен-джерной РНК гена SMN2 и способствуют увеличению продукции полноразмерного белка SMN. Стратегии хирургического лечения направлены на устранение искривлений позвоночника с помощью задних инструментальных динамических систем, выполнение многоуровневых сухожильно-мышечных вмешательств и корригирующих остеотомий костей конечностей для улучшения позиционирования больных, а также сохранения возможности их вертикализации [8-11].

Кардиомиопатия, дисфункция верхних дыхательных путей, снижение способности откашливать и эвакуировать трахеобронхиальный секрет, респираторная недостаточность – основные, часто диагностируемые нарушения у детей с СМА [12, 13]. В сочетании с ко-морбидными заболеваниями вопросы, касающиеся обеспечения адекватного венозного доступа, проходимости исходно трудных дыхательных путей, профилактики пролонгированного действия недеполяризующих миорелаксантов и развития рабдомиолиза, индуцируемого применением сукцинилхолина или галогенсодержащих ингаляционных анестетиков, требуют решения на этапе подготовке к операции [14].

Таким образом, при планировании хирургических вмешательств у пациентов с СМА оценка неврологического, соматического, двигательного статуса, анализ рисков возможных осложнений, индивидуальный подбор лекарственных препаратов для анестезии и седации, а также разработка стратегии ведения больных на этапе ранней реабилитации позволяют анестезиологу-реаниматологу избежать периоперационных нежелательных явления [15, 16].

Цель – сравнить течение периоперационного периода у детей с СМА, получавших патогенетическую терапию нусинерсеном, с контрольной группой при ортопедической коррекции приобретенных деформаций костей скелета.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нулевая гипотеза основана на предположении, что лечение нусинерсеном детей со спинальной мышечной атрофией улучшает их неврологический статус, а также снижает риск развития периоперационных осложнений по сравнению с пациентами без патогенетической терапии.

Ретроспективный анализ данных осуществлялся на основании медицинской документации 23 детей, которым были выполнены ортопедические вмешательства на позвоночнике или костях нижних конечностей.

Отбор архивной документации проводился за период с 2019 по 2021 год.

Работа выполнена в ФГБУ «НМИЦ ТО имени академика Г.А. Илизарова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Критерии для извлечения данных:

• 1)    возраст от 2-х до 16 лет;

• 2)    спинальная мышечная атрофия II–III типов [16];

• 3)    нейромышечный кифосколиоз, контрактуры суставов нижних конечностей или вывихи и подвывихи бедер;

• 4)    коррекция искривлений позвоночника задними инструментальными динамическими системами, операции на костях нижних конечностей;

• 5)    анестезиологическое пособие – тотальная внутривенная анестезия с ИВЛ.

В зависимости от проводимой патогенетической терапии все дети со спинальной мышечной атрофией были разделены на 2 группы. Из 23 человек, отобранных для анализа, 9 (39 %) получали как минимум в течение года нусинерсен и распределены в основную группу (СМА+Н) [18, 19]. Причем 7 из 9 (77 %) были со II типом спинальной мышечной атрофии, 2 (23 %) с III типом.

Во вторую группу – группу контроля (ГК) – вошло 14 из 23 (61 %) человек с СМА, но не получавших антисмысловые олигонуклеотиды. Со II типом СМА было 6 из 14 (43 %) человек, с III типом – 8 (57 %).

Сформированные группы сопоставимы между собой по основным показателям, обусловливающим результаты исследования. В группу СМА+Н вошло 3 девочки и 6 мальчиков, тогда как в ГК – 7 девочек и 7 мальчиков (p = 0,43). Среднее значение возраста (стандартное отклонение – СО) в группах составило 9,8 (3,4) и 9,1 (2,5) года и статистически значимо не отличалось (p = 0,57). Средние показатели (СО) веса равнялись 30,3 (11,5) и 34,1 (11,4) килограмма соответственно (p = 0,48).

На основании операционно-анестезиологического риска по МНОАР в группе СМА + Н 4 человека имели III степень, 5 человек – IV степень, тогда как в группе ГК 3 человека имели III степень, 11 – IV степень (p = 0,24).

Все дети были прооперированы под тотальной внутривенной анестезией с ИВЛ. При индукции в анестезию использовали пропофол в дозе 3 мг/кг, фентанил – 100 мкг, рокурония бромид – 0,3 мг/кг. С целью поддержания седации и анальгезии в течение всей операции внутривенно микроструйно с помощью шприцевых дозаторов вводились пропофол из расчета 10 мг/кг/ч, фентанил 3 мкг/кг/ч.

В качестве антифибринолитического средства интраоперационно и далее через 6 часов после первого введения применялась транексамовая кислота в дозе 15 мг/кг. По окончании хирургического вмешательства все пациенты экстубировались на операционном столе и направлялись в отделение анестезиологии и реанимации (АиР) под наблюдение.

Послеоперационная аналгоседация в АиР осуществлялась посредством внутривенного микроструйного введения фентанила с помощью шприцевого дозатора из расчета 1,5 мкг/кг/ч. Дополнительно парацетамол назначался в исследуемых группах по решению реаниматолога на основании результатов оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

Контроль общего анализа крови проводился перед операцией и при поступлении в отделение анестезиологии и реанимации.

Показаниями к гемотрансфузии были кровопотеря более 25 % от объёма циркулирующей крови (ОЦК), снижение уровня гемоглобина ниже 80 г/л, развитие генерализованной тканевой гипоперфузии.

Критерии оценки:

• 1)    коморбидные заболевания;

• 2)    неврологический статус при поступлении в стационар;

• 3)    показатели спирометрии в предоперационном периоде;

• 4)    периоперационные гемодинамические показатели: среднее артериальное давление (АДср), частота сердечных сокращений (ЧСС);

• 5)    объем интраоперационной наружной кровопотери;

• 6)    объем инфузионной терапии в периоперацион-ном периоде;

• 7)    уровень гемоглобина капиллярной крови в пери-операционном периоде;

• 8)    гемотрансфузия в операционной и АиР;

• 9)    потребность в дополнительном введении анальгетиков в АиР;

• 10)    количество осложнений в периоперационном периоде.

Статистическую обработку материала осуществляли с помощью программы StatPlus 7. При подчинении числовых значений критериям гауссовского распределения (Колмогорова-Смирнова/Лиллифорса) количественные признаки описывали с помощью среднего и стандартного отклонения. В случаях, когда оцениваемые показатели не отвечали параметрам нормального распределения, рассчитывали медиану и межквартильный интервал (Q1; Q3). Для определения статистической значимости при сравнении двух независимых выборок пользовались критерием Стъюдента или непараметрическим критерием Манна-Уитни. При сравнении качественных характеристик применяли критерий χ ² Пирсона. Во всех случаях уровень значимости р был принят равным 0,05. Исследование одобрено этическим комитетом учреждения и проводилось в соответствии с этическими стандартами, изложенными в Хельсинкской декларации.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Статистически значимых различий по количеству коморбидных заболеваний, наблюдавшихся у пациентов исследуемых групп в предоперационном периоде, выявлено не было (p > 0,05), данные представлены в таблице 1.

Таблица 1

Сопутствующая патология у детей с СМА (количество пациентов, n (%))

		Группа (n = 23)
		СМА + Н (n = 9)	ГК (n = 14)	P
Масса тела	избыток	1 (11)	6 (42)	0,11
	недостаток	3 (33)	2 (14)	0,28
Задержка психического развития		0 (0)	1 (7)	0,44
Патология	сердце	9 (100)	11 (78)	0,14
	легкие (НИВЛ)	8 (89)	12 (85)	0,83
	ЖКТ	3 (33)	3 (21)	0,53
	ЛОР органы	3 (33)	2 (14)	0,28
	глаза	4 (44)	3 (21)	0,17

Примечание: критерий χ ²; p > 0,05

Зарегистрированы незначительные различия в двигательных возможностях между группами на основании расширенной шкалы HFMSE больницы Хаммерсмит (p = 0,01), тогда как остальные параметры, определявшие неврологический статус детей перед операцией, не отличались (p > 0,05). Данные представлены в таблице 2.

При анализе спирометрии у детей с СМА диагностированы рестриктивные поражения легких, а оцениваемые показатели функции внешнего дыхания были сопоставимы в обеих группах (p > 0,05). Данные представлены в таблице 3.

На начальном и основном этапах операции зарегистрированы отличия в гемодинамических показателях (АДср.), тем не менее, они не имели клинической значимости, так как находились в пределах допустимых значений для этой категории пациентов (данные представлены в таблице 4). Артериальная гипотензия, требующая коррекции вазопрессорами, у пациентов группы СМА+Н встречалась в одном случае, в группе ГК не зафиксирована (p > 0,05).

Таблица 2

Предоперационный неврологический статус детей в группах (n; %)

Группа (n = 23) СМА+Н (n = 9) ГК (n = 14) P Манифестация заболевания (месяцы после рождения) 11 (6; 24)** 9 (4)* 0,26 Мышечная сила в баллах (MRC) руки 2 (2; 3)** 2 (2; 2,5)** 0,69 ноги 2 (1; 2)** 1 (1; 1,5)** 0,69 ШкалаHFMSE (баллы) 5 (2) 3 (1) 0,01 Шкала EDACS (уровень) I 6 (67) 12 (86) 0,36 II 2 (22) 2 (14) III 1 (11) 0 (0) Шкала GMFCS (уровень) I 3 (33) 3 (22) 0,38 II 4 (44) 10 (71) III 2 (23) 1 (7) n – количество пациентов; * – среднее значение и стандартное отклонение (СО); ** – медиана (Q1; Q3)

Таблица 3

Предоперационные показатели спирометрии у пациентов исследуемых групп (среднее значение и стандартное отклонение – СО)

	Группа (n = 23)
	СМА+Н (n = 9)	ГК (n = 14)	P
ЖЕЛ (л)	1,2 (0,5)	1,3 (0,5)	0,99
% от N	61 (17)	58 (15)	0,85
ФЖЕЛ (л)	0,9 (0,3)	1,3 (0,5)	0,22
% от N	43 (11)	60 (20)	0,13
ОФВ1 (л)	0,8 (0,3)	1,1 (0,5)	0,5
% от N	41 (10)	55 (19)	0,16
Индекс Тиффно	70 (14)	85 (23)	0,35
% от N	69 (14)	91 (25)	0,18
МОС 75 (л/с)	0,9 (0,1)	0,8 (0,4)	0,33
% от N	64 (9)	59 (24)	0,88
МОС 50 (л/с)	1,6 (0,4)	1,6 (0,4)	0,43
% от N	57 (10)	61 (16)	0,57
МОС 25 (л/с)	2,2 (0,7)	2,0 (0,6)	0,39
% от N	54 (13)	50 (14)	0,92
ПОС выд. (л/с)	2,0 (0,7)	2,2 (0,6)	0,95
% от N	45 (16)	50 (12)	0,25

Примечание: однофакторный дисперсионный анализ; p > 0,05

Таблица 4

Периоперационные гемодинамические показатели детей в группах (среднее значение и стандартное отклонение – СО)

	Группа (n = 23)
	СМА + Н		КГ
	АДср (мм рт. ст.)	ЧСС в мин.	АДср (мм рт. ст.)	ЧСС в мин.
Поступление в операционную	76 (15)	99 (10)	81 (9)	108 (20)
Начало операции	64 (9)*	95 (13)	76 (8)	98 (20)
Основной этап операции	65 (12)*	94 (17)	75 (7)	95 (22)
В конце операции	73 (9)	99 (14)	80 (12)	94 (16)
При переводе в АиР	76 (12)	110 (17)	74 (12)	98 (20)
На перевод в профильное отделение	71 (7)	114 (15)	76 (11)	107 (15)

Примечание: однофакторный дисперсионный анализ; * – p < 0,05

Объем наружной кровопотери в интраоперационном периоде был определен на уровне 60 (50; 70) мл в группе СМА+Н и 40 (30; 50) мл в группе ГК (p = 0,29), что в процентном соотношении от объема циркулирующей крови составило 2,1 (1,6; 7,1) % и 1,5 (1,3; 2,4) % (p = 0,22).

Инфузионная терапия проводилась кристаллоидами и составляла во время операции в группе СМА + Н 13 (9) мл/кг/ч, в группе ГК – 14 (5) мл/кг/ч (p = 0,83), тогда как в отделении анестезиологии и реанимации 2,0 (0,5) мл/кг/ч и 1,8 (0,4) мл/кг/ч соответственно (p = 0,65).

Анализ гематологических показателей не выявил статистически значимых различий в уровне гемоглобина капиллярной крови, который до операции определялся у детей группы СМА+Н на уровне 129 (10) г/л, у детей группы ГК 130 (5) г/л (p = 0,72), в раннем послеоперационном периоде 117(14) г/л в группе СМА + Н и 122 (116; 127) г/л в группе ГК (p = 0,89). Гемотрансфузия в интраоперационном периоде пациентам исследуемых групп не проводилась. В отделении АиР двое детей из группы с патогенетической терапией СМА требовали трансфузии эритроцитсодержащих компонентов крови, в группе контроля – один ребенок (p = 0,24).

Дополнительное назначение парацетамола в АиР потребовалось 4 (44 %) пациентам группы СМА + Н, 7 (50 %) пациентам группы ГК и статистически значимо не отличалось (p = 0,79).

Осложнений в периоперационном периоде зарегистрировано не было (0 %, 95 % ДИ от 0 % до 12,2 %).

ОБСУЖДЕНИЕ

На основании незначительно лучших двигательных возможностей по шкале больницы Хаммерсмит (HFMSE) у пациентов со специфической терапией СМА можно говорить о положительном эффекте от введения антисмысловых олигонуклеотидов (нусинер-сен). При этом, схожая коморбидная патология, выраженность дыхательной недостаточности и отсутствие статистически значимых различий по частоте приме- нения НИВЛ свидетельствуют о сопоставимости пациентов в группах. Данное обстоятельство, вероятно, связано с поздним началом лечения СМА нусинерсеном, дегенеративными изменениями в мотонейронах, ограниченными возможностями регенерации, жировым перерождением мышечной ткани [18, 20-22]. Но статистическая мощность нашего исследования недостаточна для подтверждения данного предположения.

Отсутствие желаемого эффекта от терапии спинальной мышечной атрофии может быть также обусловлено вариабельностью ответа на прием препарата. В настоящее время контроль чувствительности к лечению осуществляется на основании шкал оценки двигательных возможностей и имеет некоторый процент субъективности [23, 24]. Спрогнозировать эффект от терапии и избежать длительного применения дорогостоящих лекарств позволят биомаркеры (нейрофиламенты (NF), протеомный профиль CSF и др.), но они находятся в стадии разработки [23, 25, 26].

Зарегистрированные статистически значимые отличия гемодинамических показателей (АДср.) в группах на этапах операции, скорее всего, обусловлены разной степенью выраженности кардиомиопатии у детей с СМА, снижением сердечного выброса на индукцию в анестезию, дилятацией сосудов конечностей и депонированием крови в них, исходной гиповолемией. Интраоперационная инфузионная терапия с вазопрессорной поддержкой позволили скорректировать гемодинамику и нивелировать различия в показателях среднего артериального давления [27, 28].

По данным Kannan S. и соавторов (2002), Wijngaarde C.A. и соавторов (2020), у пациентов со спинальной мышечной атрофией наблюдается увеличение протромбинового времени, активированного частичного тромбо- пластинового времени, снижение активности фактора VII, фактора Виллебранда, нарушение адгезии тромбоцитов [29, 30]. Интраоперационное истощение функционально неполноценной системы гемокоагуляции в исследуемых группах, дисфункция внешнего и внутреннего путей свертывания крови могли способствовать продолжающейся раневой кровопотере, и, как следствие, послеоперационной гемотранфузии у троих детей.

Ретроспективный анализ не выявил расхождений в назначении дополнительных обезболивающих препаратов в сравниваемых выборках. Данный факт свидетельствует об эффективности аналгоседации фентанилом в АиР у этой категории больных, а отсутствие нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, о безопасности метода [15, 31].

Таким образом, лучший неврологический статус, а также отсутствие нежелательных явлений в периопе-рационном периоде (0 %, 95 % ДИ от 0 % до 28,3 %) у пациентов с терапией нусинерсеном позволяют нам принять нулевую гипотезу. Но, с другой стороны, схожая клиническая картина, равный процент осложнений с группой контроля (0 %, 95 % ДИ от 0 % до 19,3 %) заставляет задуматься о результатах, требует глубокого изучения данной темы, логического обоснования низкой эффективности терапии антисмысловыми олигонуклеотидами.

ВЫВОДЫ

Прием нусинерсена у пациентов с СМА II-III типа на фоне длительного периода болезни, выраженных неврологических и дыхательных расстройств не приводит к значительному регрессу симптоматики в пери-операционном периоде.

Факт терапии антисмысловыми олигонуклеотидами при выраженной мышечной гипотонии не исключает риск развития нежелательных явлений в периопераци-онном периоде у детей с СМА II-III типов при ортопедической коррекции деформаций костей скелета.