Оценка перспектив разработки перфузионного раствора нового поколения для гипотермической оксигенированной консервации донорских органов
Автор: Новрузбеков М.С., Яремин Б.И., Балкаров А.Г., Казымов Б.И., Свищева П.О., Павлова О.Н., Ханова С.М.
Журнал: Вестник медицинского института "РЕАВИЗ": реабилитация, врач и здоровье @vestnik-reaviz
Рубрика: Донорство и трансплантация органов и тканей
Статья в выпуске: 6 т.15, 2025 года.
Бесплатный доступ
Актуальность. Ишемически-реперфузионное повреждение остаётся центральной проблемой клинической трансплантологии, определяющей результаты операций, особенно при использовании органов от доноров с расширенными критериями и доноров после остановки кровообращения. Гипотермическая оксигенированная машинная перфузия (HOPE) зарекомендовала себя как эффективная стратегия защиты донорских органов, однако существующие консервирующие растворы (UW, HTK) разработаны для статической холодовой консервации и не оптимизированы для условий оксигенированной перфузии. Современные представления о патогенезе выявили ключевую роль обратного транспорта электронов в митохондриях и ферроптоза — механизмов, не адресуемых классическими растворами. Цель исследования: анализ подходов к разработке универсального перфузионного раствора нового поколения (MITOPERF), оптимизированного для защиты от ключевых механизмов ишемически-реперфузионного повреждения: окислительного стресса, обратного транспорта электронов в митохондриях, ферроптоза и воспалительного ответа. Материалы и методы. Разработан экспериментальный перфузионный раствор MITOPERF, содержащий 18 фармакологически активных компонентов с мультитаргетным действием: митохондриальные протекторы, антиоксиданты, антиферроптозные агенты, иммуномодуляторы и энергетические субстраты. Исследование проведено на 36 самцах крыс линии Wistar (18 — модель печени, 18 — модель почки). Животные рандомизированы на группы: Кустодиол (контроль), MITOPERF и модифицированный Кустодиол ex tempore (Кустодиол-М). Моделировали 30-минутную тепловую ишемию (условия DCD), 2-часовую гипотермическую оксигенированную перфузию и 60-минутную нормотермическую реперфузию. Оценивали биохимические маркеры повреждения (АЛТ, АСТ, креатинин, лактат), маркеры ферроптоза (4-HNE, GPX4), функциональные показатели (желчепродукция, скорость клубочковой фильтрации) и гистологические изменения. Результаты. MITOPERF обеспечил снижение АЛТ на 76% (169±91 vs 694±247 Ед/л, p<0,05) и креатинина на 64% (121±46 vs 334±97 мкмоль/л, p<0,05) по сравнению с контролем. Концентрация маркера ферроптоза 4-HNE снизилась более чем в 2 раза, активность GPX4 увеличилась почти вдвое. Желчепродукция в группе MITOPERF превысила контрольную в 2,4 раза (0,74±0,24 vs 0,31±0,15 мкл/мин/г, p<0,05), скорость клубочковой фильтрации — в 3,2 раза (0,76±0,29 vs 0,24±0,12 мл/мин/г, p<0,05). Модифицированный Кустодиол-М показал промежуточный протективный эффект (снижение маркеров повреждения на 43–55%). Заключение. Экспериментальный раствор MITOPERF продемонстрировал proof of concept эффективной защиты паренхиматозных органов от ишемически-реперфузионного повреждения при гипотермической оксигенированной консервации. Сопоставимая протекция печени и почки подтверждает воздействие на универсальные патогенетические механизмы. Модифицированный Кустодиол ex tempore может быть рекомендован к внедрению в клиническую практику как доступная альтернатива, не требующая регистрации нового лекарственного средства.
Гипотермическая оксигенированная машинная перфузия, ишемически-реперфузионное повреждение, консервация органов, консервирующие растворы, трансплантация печени, трансплантация почки, митохондрии, окислительный стресс, ферроптоз, донорство после остановки кровообращения
Короткий адрес: https://sciup.org/143185466
IDR: 143185466 | УДК: 617-089.843:615.246.9:612.014.464 | DOI: 10.20340/vmi-rvz.2025.6.TX.3
Evaluation of the prospects for developing a next-generation perfusion solution for hypothermic oxygenated preservation of donor organs
Background. Ischemia-reperfusion injury remains a central challenge in clinical transplantology, determining outcomes particularly when using organs from expanded criteria donors and donors after circulatory death. Hypothermic oxygenated machine perfusion (HOPE) has established itself as an effective strategy for donor organ protection; however, existing preservation solutions (UW, HTK) were developed for static cold storage and are not optimized for oxygenated perfusion conditions. Current understanding of pathogenesis has revealed the key role of reverse electron transport in mitochondria and ferroptosis — mechanisms not addressed by classical solutions. Aim. To analyze approaches to developing a next-generation universal perfusion solution (MITOPERF) optimized for protection against key mechanisms of ischemia-reperfusion injury: oxidative stress, mitochondrial reverse electron transport, ferroptosis, and inflammatory response. Materials and methods. An experimental perfusion solution MITOPERF was developed, containing 18 pharmacologically active components with multitarget action: mitochondrial protectors, antioxidants, antiferroptotic agents, immunomodulators, and energy substrates. The study was performed on 36 male Wistar rats (18 — liver model, 18 — kidney model). Animals were randomized into groups: Custodiol (control), MITOPERF, and modified Custodiol ex tempore (Custodiol-M). We modeled 30-minute warm ischemia (DCD conditions), 2-hour hypothermic oxygenated perfusion, and 60-minute normothermic reperfusion. Biochemical injury markers (ALT, AST, creatinine, lactate), ferroptosis markers (4-HNE, GPX4), functional parameters (bile production, glomerular filtration rate), and histological changes were evaluated. Results. MITOPERF provided a 76% reduction in ALT (169±91 vs 694±247 U/L, p<0.05) and 64% reduction in creatinine (121±46 vs 334±97 μmol/L, p<0.05) compared to control. The ferroptosis marker 4-HNE concentration decreased more than 2-fold, GPX4 activity increased nearly 2-fold. Bile production in the MITOPERF group exceeded control by 2.4 times (0.74±0.24 vs 0.31±0.15 μL/min/g, p<0.05), glomerular filtration rate — by 3.2 times (0.76±0.29 vs 0.24±0.12 mL/min/g, p<0.05). Modified Custodiol-M showed intermediate protective effect (43–55% reduction in injury markers). Conclusion. The experimental solution MITOPERF demonstrated proof of concept for effective protection of parenchymal organs from ischemia-reperfusion injury during hypothermic oxygenated preservation. Comparable protection of liver and kidney confirms action on universal pathogenetic mechanisms. Modified Custodiol ex tempore may be recommended for clinical implementation as an accessible alternative not requiring new drug registration.
