Оценка прогностической ценности шкал Diarem и AD-Diarem у пациентов с сахарным диабетом 2 типа после бариатрической хирургии

Ожирение признано важной проблемой общественного здравоохранения во всем мире и одним из основных факторов, определяющих заболеваемость и смертность в Европейском регионе ВОЗ. Избыточный вес и ожирение достигли масштабов эпидемии, от которых страдают почти 60 % взрослых по недавно опубликованным данным [1]. Сахарный диабет является одним из наиболее значимых метаболических осложнений ожирения. Параллельно с ростом числа пациентов с ожирением во всем мире происходит увеличение распространенности сахарного диабета 2 типа. По данным Международной Диабетической Федерации численность пациентов с СД в возрасте 20–79 лет в мире на конец 2021 г. превысила 537 млн. человек [2]. Бариатрическая хирургия приводит к значительной потере веса и улучшает метаболические исходы с ремиссией диабета у значительной части пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа (СД 2) [3]. Для прогнозирования ремиссии СД 2 после бариатрической хирургии были разработаны несколько оценочных моделей. В одном из обзоров литературы был проведен анализ наиболее значимых клинических и биохимических предикторов ремиссии СД 2 после бариатрических вмешательств, а также освещены известные математические модели прогнозирования [4]. Шкала DiaRem была предложена Still et al., это была первая подобная шкала для оценки вероятности ремиссии СД 2 типа после бариатрической хирургии [5]. Авторы осуществили ретроспективный обзор 690 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, перенесших шунтирование желудка. Они описали полную или частичную ремиссию сахарного диабета

2 типа в 63 % случаев, производилась оценка 259 клинических признаков для поиска независимых предикторов. В результате в шкалу были включены следующие параметры: возраст, предоперационный уровень гликированного гемоглобина, использование инсулина и использование препаратов суль-фонилмочевины или инсулин сенсибилизирующих агентов (кроме метформина), были выделены пациенты с “частичной” или “полной” ремиссией CД 2 типа в течение 2 лет после операции от пациентов, у которых ремиссия не регистрировалась. DiaRem подразумевает набор баллов в диапазоне от 0 до 22, по результатам было выделено пять категорий со следующими диапазонами вероятности ремиссии СД 2: 0–2 (88–99 %), 3–7(64–88 %), 8–12 (23–49 %), 13–17 (11–33 %), и 18–22 (2–16 %).

В 2017 году Aron-Wisnewsky et al. представили обновленную версию DiaRem – Аdvanced DiaRem (табл. 1). Данная шкала была разработана с целью улучшения существующей шкалы DiaRem. Изменения коснулись практически всех пунктов, кроме того, дополнительно были включены такие параметры, как длительность диабета, а также количество принимаемых сахароснижающих препаратов [6]. Обе шкалы были валидированы в нескольких исследованиях [7–9].

Цель

Целью нашего исследования являлась оценка точности использования шкал DiaRem и Ad-DiaRem в предоперационном прогнозировании ремиссии СД 2 типа у пациентов, перенесших бариатрическое вмешательство (продольная резекция/ желудочное шунтирование).

Таблица 1

Шкала DiaRem и Ad-DiaRem, факторы-предикторы и соответствующие им баллы

Diarem and Ad-DiaRem scores

Table 1

Фактор	DiaRem	Ad-DiaRem	Балл
Возраст (годы)	<40	15–41	0
Age (years)	40–49	–	1
	50-59	–	2
	≥60	42–52	3
	–	53–69	5
HbA1c (%)	<6,5	4,5–6,9	0
	6,5–6,9	7,0–7,4	2
	7,0–8,9	7,5–18,4	4
	≥9	–	6
Применение инсулина Insulin	Нет (No)	Нет (No)	0
	–	Да (Yes)	3
	Да (Yes)	–	10
Использование других противодиа-	Нет (No)	Нет (No)	0
бетических медикаментов (использование препаратов, усиливающих секрецию инсулина) Other glucose-lowering agents (use of drugs that increase insulin secretion)	Да, включая ПСМ, инсулинсенситайзеры, кроме метформина (глитазоны) Yes, includes sulfonylureas, ISAs other than metformin (glitazone)	Да, включая ПСМ, инсулинсенситай-зеры, кроме метформина (глитазоны) Yes, includes sulfonylureas, ISAs other than metformin (glitazone)	1 3
Количество других противодиабети-	Отсутствует (No)	0	0
ческих препаратов, используемых в		1	1
терапии (включая ПСМ, инсулинсен-		2	2
ситайзеры, агпп-1, иДПП-4, инсулин и др.) Number of glucose-lowering agents (includes sulfonylureas, ISAs and GLP-1 analogues, DDP-IV inhibitors, insulin and other glucose-lowering agents ISA, insulin sensitising agent)		≥3	3
Длительность диабета (годы)	Отсутствует (No)	0–7	0
Diabetes duration (years)		7–14 ≥14	3 5
Общий балл при сложении всех переменных Overall score (sum of the above six components)	0–22	0–21

Материалы и методы

Был проведен ретроспективный анализ результатов бариатрических операций. Для данного исследования были ото- браны пациенты с сахарным диабетом 2 типа, которым было выполнено бариатрическое вмешательство с 2018 по 2020 год (продольная резекция желудка или шунтирование желудка) одним хирургом. Все вмешательства были выполнены через лапароскопический доступ. Отбор пациентов на операцию проводился в соответствии с существующими клиническими рекомендациями [10]. Диагноз «сахарный диабет» был установлен всем пациентам в соответствии с актуальными критериями постановки диагноза [10, 11]. Из когорты прооперированных пациентов были выделены 78 человек. Обязательными условиями для включения в исследование были оценка исходного статуса углеводного обмена, наличие подробного анамнеза течения сахарного диабета (длительность, количество принимаемых препаратов, уровень гликированного гемоглобина), срок после операции не менее 1 года. Далее путем телефонного опроса и с использованием социальных сетей пациенты были приглашены на визит в клинику для оценки текущего состояния, снижения веса, статуса по приему антидиабетических препаратов, уровня HbAc. Данный этап осуществлялся в течение нескольких месяцев 2022 года, и в результате удалось включить в исследование 38 пациентов. Такое значимое сокращение группы можно объяснить рядом причин: во-первых, многие пациенты живут в другом регионе нашей страны или заграницей, либо за это время переехали и были утеряны актуальные контакты для связи с ними, во-вторых, в условиях пандемии COVID-19 часть пациентов, к сожалению, были подвержены тяжелому течению инфекции с летальным исходом, также были пациенты умершие по другим причинам. Кроме того, невозможно не отметить особую психологическую специфику бариатрических пациентов: несмотря на рекомендации по регулярному наблюдению, а именно, 1, 3, 6, 12 месяцев в течение 1 года и далее ежегодно, пациенты ускользают из-под наблюдения, а в дальнейшем при ухудшении результатов (набор веса) не все из них настроены на коррекцию поведенческих факторов, в результате чего не выходят на связь с лечащим врачом.

Среди 38 пациентов 17 мужчин 21 женщина, среднее значение ИМТ 48,75±8,94 кг/м2. Более подробная характеристика представлена в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика пациентов с СД 2, перенесших бариатрическое вмешательство

Table 2

Characteristics of patients with type 2 diabetes before bariatric intervention

Количество пациентов, включенных в исследование Number of patients included in the study		38
Средний возраст, лет Average age, years		46,2±8,9
Пол (Gender): Мужчин (Men) Женщин (Women)		17 21
Средний предоперационный ИМТ, кг/м2 Mean preoperative BMI, kg/m2		48,75±8,94
Средний предоперационный HbA1c, % Mean preoperative HbA1c, %		7,53±1,49
Шкала DiaRem (DiaRem) 0–2, n (%) – 7(18,42) 3–7, n (%) – 24 (63,16) 8–12, n (%) – 4 (10,53) 13–17, n (%) – 2 (5, 26) 18–22, n (%) – 1(2,63)	Шкала Ad-DiaRem (Ad-DiaRem) 0–2, n (%) – 5(13,16) 3–7, n (%) – 14 (36,84) 8–12, n (%) –15(39,47) 13–17, n (%) – 4 (10,53) 18–22, n (%) – 0(0)	Пациенты, достигшие ремиссии (Patients in remission): Полная (complete), n (%) – 20 (52,6) Частичная (рartial), n (%) – 6 (15,8) Отсутствие ремиссии (no remission), n (%) – 12 (31,6)

Для оценки ремиссии сахарного диабета 2 типа был использован рекомендуемый уровень гликированного гемоглобина, характеризующий частичную или полную ремиссию сахарного диабета 2 типа, указанные в Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом за 2021 год [10]. Частичная – поддержание уровня HbA1c<6,5 % на протяжении, по крайней мере, 1 года после операции в отсутствие фармакотерапии; полная – поддержание уровня HbA1c<6,0 %, по крайней мере, 1 года после операции в отсутствие фармакотерапии. DiaRem и Ad-DiaRem были рассчитаны для каж- дого пациента с использованием суммы баллов по исходным переменным, как представлено в таблице 1. По результатам отсутствие ремиссии отмечается у 12 пациентов (31,6 %), частичная ремиссия у 6 пациентов (15,8 %), полная ремиссия у 20 (52,6 %). В соответствии с количеством набранных баллов в каждой группе оказалось следующее количество пациентов: по шкале DiaRem 0–2 балла – 7 пациентов, 2–7 балла– 24 пациентов, 8–12 баллов – 4 пациентов, 13–17 балла – 2 пациента, 18–22 балла – 1 пациент; по шкале Ad-DiaRem 0–2 балла – 5 пациентов, 2–7 балла – 14 пациентов, 8–12 баллов – 15 паци- ентов, 13–17 балла – 4 пациента, 18–21 балла – 0 пациентов.

Для обработки данных применялась платформа KNIME Analytics Platform 4.3.6 (KNIME AG, Швейцария, ПО с открытым кодом) [12].

Результаты

Анализ показывает, что данные частично разделены по классам реального результата. (рис. 1).

Рис. 1. Баллы по шкалам Ad-DiaRem (1), DiaRem (2) в разрезе по реальному результату (нет ремиссии, полная ремиссия, частичная ремиссия)

Fig. 1. Scores on the scales Ad-DiaRem (1), DiaRem (2) in the context of the real result (no remission, complete remission, partial remission)

Наблюдается частичное перекрытие значений. Для шкалы DiaRem частичная ремиссия неотделима от отсутствия ремиссии.

Для оценки статистической значимости различий был применен критерий Краскелла-Уоллиса (табл. 3).

Таблица 3

Критерий Краскелла-Уоллиса для оценки статистической значимости различий

Table 3

Kruskell-Wallis test to assess the statistical significance of differences

Шкала (Score)	Медиана (группы «Нет ремиссии», «Полная ремиссия», «Частичная ремиссия») Median (no remission, complete remission, partial remission groups)	H	p-value
Ad-DiaRem	(30, 11, 25,5)	20,8	0,000029
DiaRem	(25, 12,5, 25)	6,886	0,03

Разделение по реальным результатам значений по шкалам статистически значимо во всех случаях. Для DiaRem наблюдается равенство медиан при отсутствии ремиссии и при частичной ремиссии.

Для исследования разделимости классов на основе отклика «Полная ремиссия» / «Частичная ремиссия» / «Нет ремиссии» использовался алгоритм CAIM [13].

Для шкалы DiaRem критерий хи-квадрат не позволяет говорить о наличии статистически значимой связи (χ2 = 6,76, DF = 4, p-value = 0,15). При указанном разделении велика вероятность ошибки: фактически, не удаётся достигнуть разделения классов, значения от 0 до 7 баллов характерны для большей части группы (81,7 %, 31 пациент) без какой-либо связи с реальным результатом. Прогностическая ценность шкалы низкая.

Для шкалы Ad-DiaRem разделение даёт статистически значимый результат (χ2 = 22,0, DF = 4, p-value = 0,0002). Для группы «полная ремиссия» характерны значения из интервала [0, 7, 5] (90 %), для значений, больших 7,5 – «частичная» (83 %) или «полная» (100 %) ремиссия. Группа «Частичная ремиссия» имеет значения, характерные для группы «Нет ремиссии», в силу чего выделение частичной ремиссии проблематично.

Так как класс «Частичная ремиссия» практически не отделяется от прочих в рассматриваемой выборке объединение классов «Частичная ремиссия» и «Полная ремиссия» в класс «Ремиссия» оправдано. В этом случае решается задача бинарной классификации, что даёт возможность прибегнуть к более мощным методам анализа и улучшения модели классификации.

Для дополнительной оценки шкал DiaRem и Ad-DiaRem использовалась метрика F-measure, как наиболее подходящая в случае скошенности классов (количество пациентов в группе «Нет ремиссии» составляет 36 % от общего числа).

Для шкалы DiaRem: метрику максимизирует порог значения 0,32 при этом показатели качества классификации, следующие: AUC = 0,744 (рис. 2).

Рис. 2. ROC кривая для модели DiaRem

Fig. 2. ROC curve for the DiaRem model

Точность модели составляет 76,3 %, F-measure для группы «Нет ремиссии» 52,63 %, «Ремиссия» – 84,21 %. По показателю каппа Коэна (k = 0,383) результаты классификации могут быть оценены как минимально связанные с реальными [14]. Чувствительность по классу «Нет ремиссии» неприемлема (41,7 %). Приведённые выше метрики качества классификации позволяют оценить модель как неприемлемую.

Для шкалы Ad-DiaRem – метрику F-measure максимизирует пороговое значение вероятности 0,32, идентичное DiaRem, AUC = 0,88 (рис. 3).

Рис. 3. ROC кривая для модели Ad-DiaRem

Fig. 3. ROC curve for the Ad-DiaRem model

Показатели качества классификации следующие, при условии применения данного порога: точность 81,58 %, F-measure для группы «Нет ремиссии» 77,42 %, для группы «Ремиссия»

– 84,44 %. По показателю каппа Коэна (k = 0.632) результаты классификации могут быть оценены как средне связанные с реальными [14]. Показатели чувствительности/специфичности по классам превосходят 75 % («Нет ремиссии» – 77 %, «Ремиссия» – 84 %), что говорит о удовлетворительных результатах классификации. Прогностическая ценность шкалы при условии применения вероятности исхода для бинарной классификации ремиссии/её отсутствия хорошая.

Дискуссия

Прогнозирование ремиссии сахарного диабета 2 типа (СД 2) является важной частью оценки соотношения риска и пользы перед бариатрической операцией.

Рядом исследователей по всему миру проводятся попытки применить прогнозирование ремиссии сахарного диабета по предложенным шкалам, чтобы оценить актуальность их использования.

По данным Fatima, Farhat et al., которые оценивали прогностическую значимость моделей Ad-DiaRem и ABCD, обе модели показали умеренную прогностическую силу без каких-либо существенных различий между группами: AUC-ROCs (95 % ДИ) для оценки Ad–DiaRem (SG по сравнению с RYGB) составили 0,872 (0,780 – 0,964) против 0,843 (0,733 – 0,954), p = 0,69. Стоит отметить, что фактическая доля ремиссии диабета была значительно выше, чем прогнозировалось, в том числе для показателей Ad-DiaRem в группе шунтирования желудка. Продолжительность диабета и гликированный гемоглобин явились независимыми предикторами ремиссии диабета у всей популяции. Шансы на ремиссию снижались на 13 % (95 % ДИ, 2–24 %) с каждым последующим увеличением продолжительности диабета на 1 год. Аналогичным образом, увеличение уровня гликированного гемоглобина на 1 % привело к снижению шансов на ремиссию на 37 % (95 % ДИ, 9–56 %). Другие переменные оценки (возраст, ИМТ, с-пептид, количество противодиабетических препаратов и использование инсулина) не были значимыми предикторами ремиссии диабета [8].

Shen, Shih-Chiang et al. анализируя результаты пациентов после продольной резекции, заключили, что все оцениваемые ими шкалы, в том числе DiaRem и Ad-DiaRem имеют высокую прогностическую ценность, AUC в пределах от 0,800 до 0,899, в связи с простотой использования данных шкал авторы рекомендуют их к использованию [7].

По результатам Plaeke, Philip et al. Шкала Ad-DiaRem оказалась среди наиболее точных в прогнозировании ремиссии СД 2 (AUROC 0,903; accuracy =82,8 %) [9].

Отличительной особенностью шкалы Ad-DiaRem является включение таких параметров, как стаж СД 2 и количество принимаемых сахароснижающих препаратов. Исходя из того, что многие авторы подчеркивают более сильную прогностическую значимость шкалы Ad-DiaRem, вероятнее всего, стаж СД 2 и количество сахароснижающих препаратов имеет важное про- гностическое значение в ремиссии СД 2 после бариатрической операции.

Вывод

Предложенные шкалы не дают возможности качественно отделить частичную ремиссию от прочих классов.

По результатам проведенного анализа сделан вывод о лучшей прогностической ценности шкалы Ad-DiaRem. Таким образом, длительность течения СД и количество принимаемых сахароснижающих препаратов играют ключевую роль в прогнозе ремиссии СД.

Простота применения, хороший прогностический эффект позволяет рекомендовать Ad-DiaRem при планировании бариатрического лечения.