Оценка распространенности опухолевого процесса с применением радиофармпрепарата на основе меченных технецием-99м таргетных молекул у больной раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2/NEU (клиническое наблюдение)

Актуальность

В настоящее время для оценки статуса Her2/neu применяются иммуногистохимическое исследование (ИГХ) для выявления экспрессии рецептора эпидермального роста и методы гибридизации in situ для определения амплификации гена Her2: флуоресцентная (FISH-анализ) и хромогенная (CISH-анализ) гибридизация in situ [5]. Существенными недостатками использования данных методик являются невозможность одномоментной оценки распространенности опухолевого процесса с анализом молекулярных характеристик первичного опухолевого узла и метастатических очагов, а также вероятность несоответствия рецепторного статуса первичной опухоли и регионарных и отдаленных метастазов. Так, по данным M. Raiсa et. al., при изучении статуса Her2 в основном опухолевом узле и лимфатических узлах практически в 20 % случаев опухоль в лимфатическом узле имела другой фенотип [6]. Несоответствие статуса Her2 в первичной опухоли и метастатических очагах составило 14,3 % [7], а по результатам N.H. Turner et al., этот показатель достигал 0–34 % [8]. Данный факт имеет особое значение для больных с метастатическим раком молочной железы, у которых заболевание может длиться годами и в большинстве случаев требует нескольких этапов системного лечения, выполнение биопсии метастатического очага при этом может сопровождаться техническими трудностями и развитием осложнений.

В последнее время для диагностики злокачественных образований все большее распространение получают таргетные радионуклидные методы, обладающие высокой специфичностью к различным молекулярным мишеням [9, 10]. В качестве «нацеливающего» модуля» при этом активно используется новый класс таргетных молекул, получивших название «альтернативные каркасные белки» (АКБ) и отвечающих всем требованиям для оптимальной доставки радионуклида к опухолевым клеткам [11–13]. Данные протеины имеют меньшие размеры по сравнению с полноразмерным антителом, стабильную структуру [14], хорошее проникновение в ткани, возможность дополнительной функционализации и экспрессии в бактериальной системе, что обеспечивает низкую стоимость производства [15–17]. Одним из представителей альтернативных каркасных белков являются молекулы ADAPT6, представляющие собой альбумин-связывающие домены стрептококкового протеина G и имеющие небольшие размеры (46–59 аминокислотных остатков, молекулярная масса 5–7 кДа) [18, 19].

Проведенная на базе отделения радионуклидной диагностики НИИ онкологии Томского НИМЦ I фаза клинических исследований молекул ADAPT6, меченных технецием-99m (99mTc-ADAPT6), для диагностики Her2-позитивного рака молочной железы показала хорошую визуализацию опухоли и всех пораженных лимфатических узлов уже через 2 ч после инъекции препарата, а также высокое соотношение в накоплении исследуемого вещества у больных с Her2-позитивными опухолями молочной железы по сравнению с подгруппой, имеющей отрицательный статус данного маркера (р˂0,05) [20, 21].

Целью исследования является демонстрация клинического случая оценки распространенности опухолевого процесса у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu с применением радиофармпрепарата на основе меченных ^99mTc таргетных белковых молекул.

Клинический случай

Пациентка П., 52 лет, поступила на амбулаторное обследование в отделение общей онкологии НИИ онкологии Томского НИМЦ в 2019 г. с диагнозом рак правой молочной железы IIIA стадии (T2N2M0), мультицентричный рост, метастатическое поражение правых аксиллярных и подключичных лимфатических узлов. Диагноз был подтвержден результатами гистологического и иммуногистохимического исследований основного опухолевого узла и метастатических лимфатических узлов.

При проведении планарной сцинтиграфии и однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ) органов грудной клетки с препаратом «99mTc-ADAPT6» через 2 ч после внутривенного введения все опухолевые очаги (основной опухолевый узел, аксиллярные и подключичные лимфатические узлы), описанные ранее стандартными диагностическими методами исследования, были визуализированы в указанных анатомических проекциях. Дополнительно были выявлены 3 очага гиперфиксации радиоиндикатора в проекции 5-го ребра справа по срединно-ключичной линии, а также в проекции Th XIII, IX (рис. 1, 2).

Препарат готовился непосредственно перед введением в отделении радионуклидной диагностики НИИ онкологии Томского НИМЦ по три-карбонильной методике с использованием набора «CRS Isolink» (Center for Radiopharmaceutical Sci-

Рис. 1. Данные планарной сцинтиграфии скелета у больной Her2-позитивным раком молочной железы через 2 ч после введения препарата «99mTc-ADAPT6» (передняя и задняя проекции). По результатам исследования визуализировались несколько очагов патологической гиперфиксации радиоиндикатора в проекции: 1 – первичной опухоли в правой молочной железе;

2 – ребра справа по средне-ключичной линии; 3, 4 – грудного отдела позвоночника (указаны стрелками)

Fig. 1. Data of planar scintigraphy in a patient with Her2-positive breast cancer 2 hours after injection of «99mTc-ADAPT6» (anterior and posterior projections). According to the results, several pathological sites of radiopharmaceutical hyperfixation were visualized:

1 – primary tumor in the right breast; 2–5 – ribs on the right along the mid-clavicular line; 3, 4 – thoracic spine (indicated by arrows)

Рис. 2. Данные ОФЭКТ ОГК (поперечная, сагиттальная и прямая проекции) у больной Her2-позитивным раком молочной железы через 2 ч после введения препарата «99mTc-ADAPT6». По результатам исследования определялось несколько очагов гиперфиксации препарата в проекции: 1 – основного опухолевого узла в правой молочной железе; 2 – правых аксиллярных лимфатических узлов; 3 – подключичного лимфатического узла справа; 4–5 ребер справа; 5 – грудных позвонков (указаны стрелками) Fig. 2. SPECT of thoracic (transverse, sagittal and frontal projections) in a patient with Her2-positive breast cancer 2 hours after «99mTc-ADAPT6» ingection. According to the results, several sites of hyperfixation were determined: 1 – primary tumor in the right breast; 2 – right axillary lymph nodes; 3 – subclavian lymph node on the right; 4–5 edge to the right; 5 – thoracic vertebrae (indicated by arrows)

Рис. 3. Результаты МРТ грудного отдела позвоночника больной Her2-позитивным раком молочной железы. T1–VI – c, j;

T2–VI – a, d; T2–VI – c подавлением сигнала от жира – b, f. В центральных и задних отделах тела Th IХ с переходом на правую дужку определяется гипоинтенсивный участок с неровными и нечеткими контурами, признаками перифокального отека, диаметром 34×11×11,5 мм на T1–VI и Т2–VI, гиперинтенсивный на Т2–VI с подавлением жира (a, b, c). Подобный по сигнальной характеристике очаг диаметром 8,5×7 мм визуализируется в остистом отростке Th VIII (d, f, j) (указаны стрелками) Fig. 3. The results of MRI of the thoracic spine of the Her2-positive breast cancer patient. T1–VI – c, j; T2–VI – a, d;

T2–VI – with suppression of the signal from fat – b, f. In the central and posterior parts of the Th IХ body with the transition to the right arch, a hypointense area with indistinct contours is determined, signs of perifocal edema, 34×11×11.5 mm in diameter on T1–VI and T2–VI, hyperintensive on Т2–VI with fat suppression (a, b, c). A lesion similar in signal characteristics with a diameter of 8,5×7 mm is visualized in the spinous process Th VIII (d, f, j) (indicated by arrows)

ence, Paul Scherrer Institute, Villigen, Швейцария). Сцинтиграфия в режиме «Whole Body» и однофотонная эмиссионная компьютерная томография выполнялись на гамма-камере E.CAM 180 фирмы «Siemens» (Германия) в положении «лежа на спине» через 2 ч после введении. Планарная сцинтиграфия проводилась с использованием параллельных высокоразрешающих коллиматоров для энергии 140 КэВ со скоростью сканирования 12 см/мин. Запись при ОФЭКТ осуществлялась в 32 проекциях (каждая проекция по 30 сек) на матрицу 64×64 пикселя без аппаратного увеличения с полем зрения, в которое входили шея, аксиллярная область и грудная клетка до уровня бифуркации трахеи [20, 21].

По результатам компьютерной томографии органов грудной клетки и остеосцинтиграфии с препаратом «99mTc-пирофосфат» данных за метастатическое поражение 5-го ребра справа и Th VIII, IX получено не было. Основываясь на результатах радиоизотопного исследования, пациентке дополнительно была выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) грудного отдела позвоночника, по заключению которой было выявлено 2 метастатических очага в

Th VIII, IX (рис. 3). При анализе полученных данных стадия процесса была изменена на IV (T2N2M1), и для решения вопроса о тактике лечения пациентка была направлена на консультацию в отделение химиотерапии НИИ онкологии ТНИМЦ.

В настоящее время пациентка получает системное лечение, включающее таргетный препарат Трастузумаб в стандартной дозировке. Через 6 мес после введения препарата «99mTc-ADAPT6» при контрольном обследовании в условиях НИИ онкологии ТНИМЦ по данным планарной сцинтиграфии с «99mTc-пирофосфатом» и КТ ОГК были выявлены описанные ранее очаги в проекции грудного отдела позвоночника (Th VIII, IX) и 5-го ребра справа по срединно-ключичной линии (рис. 4, 5).

Обсуждение

Существующая на сегодняшний день проблема гетерогенности рецепторного статуса первичной опухоли и метастатических очагов у больных РМЖ до сих пор остается нерешенной. Ее важность обусловлена, прежде всего, необходимостью назначения правильного системного лечения у данной категории пациенток для достижения высоких показателей общей и безрецидивной выживаемости

Рис. 4. Данные планарной сцинтиграфии скелета с 99mTc-пирофосфатом (передняя и задняя проекции) у больной Her2-позитивным раком молочной железы, выполненные через 6 мес после введения «99mTc-ADAPT6». По результатам проведенного исследования в проекции 5-го ребра справа по срединно-ключичной линии и в проекции грудных позвонков визуализируются участки локальной патологической гиперфиксации индикатора высокой интенсивности (указаны стрелками)

Fig. 4. Data of planar scintigraphy with «99mTc-pyrophosphate» (anterior and posterior projections) in a patient with Her2-positive breast cancer, performed 6 months after injection of «99mTc-ADAPT6». According to the results, areas of local pathological hyperfixation of the high-intensity tracer are visualized in the projection of the 5 rib on the right along the mid-clavicular line and in the projection of the thoracic vertebrae (indicated by arrows)

Рис. 5. Данные КТ ОГК больной Her2-позитивным раком молочной железы, выполненные через 6 мес после введения «99mTc-ADAPT6». В основании дужки Th IХ визуализируется участок повышенной плотности диаметром 10 мм, в правом заднем секторе тела Th VIII определяется участок деструкции диаметром 9×11 мм с разрушением кортикальной пластинки, зоной склероза; в переднем отрезке 5-го ребра справа выявлен участок литической деструкции со вздутием и склерозированными контурами диаметром 6×13 мм

Fig. 5. CT scan data of the patient with Her2-positive breast cancer, performed 6 months after the administration of «99mTc-ADAPT6». Аn area of increased density with a diameter of 10 mm is visualized at the base of the Th IХ arch; an area of destruction with a diameter of 9×11 mm with destruction of the cortical plate, a zone of sclerosis are determined in the right posterior sector of the Th VIII body; an area of lytic destruction with swelling and sclerosed contours with a diameter of 6×13 mm is revealed in the anterior segment of the 5th rib on the right

с учетом всех молекулярных особенностей злокачественного процесса. Проводимые в настоящее время радионуклидные исследования с применение адресных белковых молекул уже на начальном этапе продемонстрировали свою эффективность и преимущества в решении поставленной задачи.

Так, например, изучение молекулы аффибоди на базе Уппсальского университета (Швеция), меченной галлием-68 (68Ga-ABY-025) для ПЭТ/КТ и индием-111 (111In-ABY-025) для ОФЭКТ/КТ диагностики метастатического рака молочной железы, продемонстрировало высокое различие между на- коплением в опухолевой ткани с гиперэкспрессией Her2/neu и низкой экспрессией Her2/neu (р˂0,05) [22]. Кроме того, дальнейший анализ с использованием 68Ga-ABY-025 позволил визуализировать метастатические очаги и дифференцировать их по статусу Her2/neu (р˂0,05) [23, 24].

Заключение

Проведенные на базе отделения радионуклидной диагностики НИИ онкологии Томского НИМЦ клинические исследования препарата «99mTc-ADAPT6» для диагностики Her2-позитивного рака молочной железы уже на начальных этапах