Оценка растворимой FMS-подобной тироксинкиназы-1 и антиэндотелиальных антител у пациентов с острым коронарным синдромом в постковидный период

EDN: HXCWPQ

и во всем мире, несмотря на прошедшую пандемию новой коронавирусной инфекции (НКИ) [1]. Постковидная эпоха внесла свои коррективы в течение и прогноз острого коронарного синдрома (ОКС). Значительно увеличилось число тромбоэмболий легочной артерии, сепсис-ассоциированных кардиомиопатий, диссекций коронарных артерий, воспаления сердечной мышцы, декомпенсации сердечной недостаточности, сложных нарушений ритма, кроме того стали регистрировать особое течение острого коронарного синдрома [2]. Всемирной организацией здоровья (ВОЗ) был выделен постковид-ный синдром, в основе которого лежит продолжение или развитие новых симптомов в течение 3 месяцев поcле начала инфекции SARS-CoV-2, при пролонгации симптомов минимум 2 месяца и если симптомы не могут быть объяснены другой причиной [3]. Пусковой механизм острого коронарного синдрома у пациентов в постковидный период — это воспалительный субстрат, формирующий новый фенотип острого коронарного синдрома у пациентов с перенесенной новой коронавирусной инфекцией, связанный с системным воспалением, микроваскулярной дисфункцией, эндотелиальной дисфункцией, гиперкоагуляцией [4].

Европейское общество кардиологов указывает на необходимость клинической оценки функции эндотелия у пациентов, перенесших НКИ, для мониторинга и раннего выявления долгосрочных сердечнососудистых осложнений [5].

Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFLT-1) является растворимой формой рецептора-1 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и обладает антиангиогенной активностью. Основной функцией sFLT-1 является связывание VEGF, что приводит к снижению его концентрации и ингибированию ангиогенеза, делая sFLT-1 важным регуляторным компонентом процесса образования новых кровеносных сосудов в различных тканях организма [6].

В настоящее время изучается диагностическая значимость sFLT-1 как маркера ранней диагностики заболеваний, патогенез которых связан с ангиогенезом [7–9]. Большое количество исследований посвящено sFLT-1 как диагностическому маркеру для оценки риска развития преэклампсии у беременных женщин [7]. E. Kadife и соавт. в исследовании 2022 г. обнаружили изоформы sFLT-1 на разных стадиях воспаления, рассматривая их в качестве возможного диагностического маркера сепсиса [8]. В работе H. Wada и соавт. (2022 г.) отмечается повышенный уровень sFLT-1 в крови пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болезнью почек [9].

Ряд исследований посвящен роли sFLT-1 у больных с НКИ [10, 11]. Так, J. Eguiburu-Jaime и соавт. в 2021 г. проанализировали диагностическую значимость ряда биомаркеров в качестве предикторов дыхательной недостаточности у пациентов, госпитализированных с COVID-19 [10]. Наилучшую прогностическую точность результаты показали для sFLT-1: AUC-ROC=0,815 ([доверительный интервал — ДИ 95% 0,730-0,882]; p <0,001), чувствительность 82,7%, специфичность 72,9%. В другом исследовании отмечался высокий уровень циркулирующего в крови sFLT-1 у пациентов с тяжелым течением COVID-19, а также обнаружена корреляция между sFLT-1 и sVCAM-1 (биомаркер эндотелиальной дисфункции, растворимая молекула адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа) [11].

Антиэндотелиальные антитела (АЭАТ) — это циркулирующие аутоатитела, направленные против эндотелиальных клеток [12]. Влияя на эндотелиальные клетки, АЭАТ вызывают повышенную адгезию лейкоцитов, цитотоксичность, индукцию апоптоза и активацию коагуляции и тромбоза. Такие антитела обнаруживаются при целом ряде аутоиммунных и воспалительных заболеваний, в основе которых лежит повреждение эндотелиальных клеток [13]. В том числе они были обнаружены при ишемической болезни сердца, связанной с нестабильной стенокардией, клиническим рецидивом и рестенозом после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики [14].

Поиск возможных предикторов развития тяжелого течения ОКС у пациентов, перенесших НКИ, является областью интереса современной медицины и имеет большое значение для здравоохранения Российской Федерации. Их обнаружение позволит осуществить переход к персонализированной, предиктивной и профилактической медицине в соответствии с Указом президента «О Стратегии научнотехнологического развития Российской Федерации» от 28.02.2024 [15].

Цель — оценить роль sFLT-1 и эндотелиального фактора (АЭАТ) у пациентов с острым коронарным синдромом в постковидный период.

Материал и методы. Проведено проспективное когортное исследование. В основную группу вошли 118 пациентов, из них 57 женщин и 61 мужчина. Все они поступили в региональный сосудистый центр посредством скорой помощи с подозрением на острый коронарный синдром. Далее, минуя приемный покой, все пациенты, по согласованию с врачом-кардиологом, врачом анестезиологом-реаниматологом и врачом — рентгенэндоваскулярным хирургом, в лежачем положении на каталке транспортировались в рентген-операционную с целью проведения операции чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики со стентированием. При тщательном сборе анамнеза в исследуемой группе был установлен перенесенный COVID-19 (доказан с помощью повышенного иммуноглобулина класса G, наличия положительного результата полимеразной цепной реакции материала мазка из носоглотки в анамнезе, установлен в соответствии с критериями ВОЗ) [16]. Средний возраст женщин составил 57,5±6,2 года, мужчин — 53,7±8,3 года. Группа сравнения — 121 пациент с ОКС без COVID-19 в анамнезе, что подтверждено мазком полимеразной цепной реакции или титром антител, из них 62 мужчин и 59 женщин. Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту и объему проведенной терапии.

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол №152 от 25.05.2023). Каждый пациент подписывал информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с этическими требованиями Всемирной организации здравоохранения. Диагноз COVID-19 устанавливался согласно временным клиническим рекомендациям «профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 18 (26.10.2023), одобренным научно-практическим советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации [17]. Диагноз ОКС устанавливался согласно критериям, установленным Российским кардиологическим обществом, а также в соответствии с клиническими рекомендациями 2020 г. «Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST кардиограммы», одобренными научно-практическим советом Министерства здравоохранения Российской Федерации [18].

В исследование не включали пациентов с терминальной почечной и печеночной недостаточностью, в алкогольном делирии, с психическими

Таблица 1

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов основной группы и группы сравнения

Показатель Группа p ОР [95% ДИ] основная с ОКС и НКИ, n=118 сравнения с ОКС без НКИ, n=121 абс. % абс. % Средний возраст (M±SD) 55,6±7,5 — 56,5±7,2 — — — Сроки поступления: до 2 ч/1 сут 101/17 85,6/14,4 98/23 81/19 0,341 ОР=1,194 [95% ДИ 0,812–1,756] Тромболизис 12 10,2 16 13,2 0,464 ОР=0,853 [95% ДИ 0,545–1,336] Предшествующая стенокардия напряжения ФК 2–3 27 22,8 21 17,3 0,287 ОР=1,181 [95% ДИ 0,883–1,579] ОИМ в анамнезе 10 91,5 14 11,6 0,426 ОР=0,829 [95% ДИ 0,507–1,356] ЧКВ в анамнезе 13 11,0 10 8,3 0,471 ОР=1,163 [95% ДИ 0,792–1,707] Операция АКШ в анамнезе 3 2,5 5 4,1 0,495 ОР=0,753 [95% ДИ 0,305–1,860] Однососудистое поражение по КАГ 72 61,0 68 56,2 0,450 ОР=1,107 [95% ДИ 0,849–1,444]; Многососудистое поражение по КАГ 46 39,0 52 43,0 0,531 ОР=0,919 [95% ДИ 0,705–1,199] Артериальная гипертензия 104 88,1 78 64,5 <0,001 ОР=2,327 [95% ДИ 1,415–3,730] Подтвержденный сахарный диабет 2-го типа 27 22,9 43 35,5 0,032 ОР=0,716 [95% ДИ 0,517–0,993] Курение 44 37,3 77 63,6 <0,001 ОР=0,580 [95% ДИ 0,441–0,762] Смерть родственников от ССЗ 27 22,9 24 19,8 0,566 ОР=1,094 [95% ДИ 0,812–1,473] Дислипидемия 57 48,3 35 28,9 0,003 ОР=1,493 [95% ДИ 1,163–1,917] Жизнеугрожающие нарушения ритма 26 22,0 15 12,4 0,049 ОР=1,365 [95% ДИ 1,035–1,799] Кillip > II 22 18,6 24 19,8 0,816 ОР=0,962 [95% ДИ 0,689–1,342] расстройствами, терминальных пациентов, с онкологией III–IV стадий, наркоманией, вирусом иммунодефицита человека.

Первую запись электрокардиографии (ЭКГ) пациенту проводила бригада скорой медицинской помощи в момент приезда к больному, 2-ю — при поступлении в региональный сосудистый центр. Запись ЭКГ проводили в 12 стандартных отведениях с помощью шестиканального аппарата Megacart (Siemens-Elema АВ, Германия) и по Слопаку (с целью уточнения локализации ишемии).

Селективную коронарографию проводили по методике F. М. Sones (1959) и М. Judkins (1967) на 1-е — 3-и сутки от развития симптомов острого инфаркта миокарда (ОИМ) на ангиографической установке CAS-10 фирмы General Electric optima igs 330 (США) с фиксацией изображения на компьютере. Всем пациентам ставились коронарные стенты с лекарственным покрытием эверолимус фирмы Abbot, Meril, МедИнж, система доставки быстрой смены rapid exchange (RX) с раздуваемым полуподатливым баллоном, минимально выходящим за пределы стента.

Сыворотку для sFLT-1 из образцов венозной крови выделяли с помощью метода электрохемилюминес-центрого иммуноанализа, технология Roche, Elecsys sFLT-1, оборудование Сobas 6000 (Швейцария), автоматизация процесса — полный автомат, реактив Roche (Швейцария). АЭТА определяли в сыворотки крови при помощи метода непрямой флюоресценции, оборудование микроскоп Eurostar II (Германия), реактив Euroimmun (Германия).

Статистический анализ проводился с помощью пакета программ SPSS 17.0.5. С учетом нормального распределения данные представлены в виде средних значений количественных показателей ( М ) и их стандартных отклонений ( SD ). Сравнение групп по качественным параметрам проводили с использованием критериев χ² Пирсона и Фишера. Оценивали относительный риск (ОР) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ) для каждой переменной.

Результаты. Клиническая и демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1. Пациенты в обеих группах эквивалентны по клинико-анамнестическим параметрам, полу и возрасту. В группе ОКС и НКИ статистически значимо чаще встречалась артериальная гипертензия, дислипидемия, однососудистое поражение и жизнеугрожающие нарушения ритма, в группе сравнения — курение и подтвержденный сахарный диабет 2 типа.

Таблица 2

Уровень растворимой fms-подобной тироксинкиназы-1 и антиэндотелиальных антител у пациентов исследуемых групп

Показатель	Группа		p
	основная с ОКС и НКИ, n =118, абс. (%)	сравнения с ОКС без НКИ, n =121, абс. (%)
Растворимая fms-подобная тироксинкина-	79 (66,9)	22 (18,2)	<0,001
за-1 (>70)
АЭАТ (пороговое значение более 1:40)	35 (29,6)	16 (13,5)	0,002

Таблица 3

Конечные точки госпитального периода у пациентов с острым коронарным синдромом и новой коронавирусной инфекцией

Осложнение	Группа		р	ОР (95% ДИ)
	основная с ОКС и НКИ, n =118, абс. (%)	сравнения с ОКС без НКИ, n =121, абс. (%)
Тромбоз стента	14 (11,8)	8 (6,6)	0,161	ОР=1,328 [95% ДИ 0,940–1,875]
Ранняя постинфарктная стенокардия	12 (10,1)	9 (7,4)	0,456	ОР=1,175 [95% ДИ 0,792–1,744]
Нарушения ритма	32 (27,1)	19 (15,7)	0,032	ОР=1,372 [95% ДИ 1,005–1,784]
Постинфарктный перикардит	2 (1,7)	1 (0,8)	0,547	ОР=1,358 [95% ДИ 0,603–3,501]
Повторный инфаркт миокарда	7 (5,9)	6 (4,9)	0,741	ОР=1,096 [95% ДИ 0,651–1,845]
Диссекция сосуда	9 (7,6)	4 (3,3)	0,141	ОР=1,435 [95% ДИ 0,975–2,113]
Повторная госпитализация по поводу ССЗ в первые 14 дней	18 (15,3)	8 (6,6)	0,032	ОР=1,475 [95% ДИ 1,100–1,977]
Госпитальная летальность	10 (8,5)	3 (2,5)	0,042	ОР=1,610 [95% ДИ 1,160–2,233]

Пороговые значения sFLT-1 были определены с помощью ROC-анализа, где значимая ассоциация с ОКС и НКИ была выявлена при значении 91 пг/мл. В среднем уровень sFLT-1 в основной группе составлял 98,9 мг/мл и 79,5 мг/мл — в группе сравнения. При этом у 79 (66,9%) человек концентрация исследуемого маркера составляла более 91 мг/мл, у 39 (33,1 %) человек — менее 91 мг/мл.

Повышенный титр АЭАТ>1:40 (референсные значения <1:40), обнаружен у 35 (29,6%) человек, титр АЭАТ менее 1:40 зарегистрирован у 83 (70,4%) человек.

Вероятность обнаружить sFLT-1в группе ОКС и перенесенным COVID-19 была в 2,7 раза больше по сравнению с группой сравнения (ОР=2,768 [95% ДИ 2,810–3,681]; р <0,001). В группе ОКС и НКИ повышенный титр антител к эндотелию встречался чаще, чем в группе ОКС без НКИ (35 человек, или 29,6%, против 16 человек, или 13,5%) (ОР=1,554 [95% ДИ 1,216–1,987]; р =0,002). Результаты приведены в табл. 2.

У всех пациентов с ОКС и перенесенной НКИ были оценены «конечные точки» госпитального периода (табл. 3): тромбоз стента отмечался у 14 человек (11,8%) больных (6 мужчин и 8 женщин), ранняя постинфарктная стенокардия выявлена у 12 (10,1 %) больных (7 мужчин и 5 женщин), у 32 (27,1 %) человек отмечались нарушения ритма (19 мужчин и 13 женщин), постинфарктный перикардит развился у 2 (1,7%) больных (1 мужчина и 1 женщина), повторный инфаркт миокарда отмечался у 7 (5,9%) (4 мужчины и 3 женщины). Диссекция сосуда отмечалась у 9 (7,6%) пациентов, из них 5 женщин и 4 мужчины. Повторная госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в первые 14 дней отмечалась у 18 (15,3%) человек, из них 11 мужчин и 7 женщин. Госпитальная летальность зарегистрирована у 10 (8,5%) человек, из них 6 мужчин и 4 женщины. Следует отметить, что в группе пациентов с ОКС и перенесенной НКИ статистически значимо чаще отмечались нарушения ритма (ОР=1,372 [95% ДИ 1,005–1,784]; р=0,032), повторная госпитализация в первые 14 дней по поводу ССЗ (ОР=1,475, [95% ДИ 1,100–1,977]; р=0,032) и госпитальная летальность (ОР=1,610 [95% ДИ 1,160-2,233]; р=0,042), чем в группе сравнения.

Обсуждение. sFLT-1 и АЭАТ совсем недавно вошли в кардиологию и стали рассматриваться как возможные маркеры оценки функции эндотелия у пациентов, перенесших НКИ. Ведется оценка их возможной роли в качестве предикторов для раннего выявления долгосрочных сердечно-сосудистых осложнений. В нашем исследовании п овышение уровня sFLT-1и АЭАТ статистически значимо чаще наблюдалось у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших новую коронавирусную инфекцию, чем в группе сравнения. Российских и мировых исследований на эту тему крайне мало. Так, итальянскими учеными изучался уровень sFLT-1 у пациентов с COVID-19 и их связь с исходом и тромбозом

• [19 ]. Факторами, независимо ассоциированными с COVID-19 и тромбозом, оказались возраст, уровень лейкоцитов в крови и sFLT-1. Повышенные уровни изучаемого маркера в значительной степени были связаны с тромбозом, особенно в подгруппе, не получавшей антикоагулянтную терапию [19].

В испанском исследовании оценивали влияние постковидных состояний на респираторные последствия тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома через 6 мес от развития НКИ [20]. Было выявлено, что через 6 мес после выписки из отделения интенсивной терапии у выживших после острого респираторного дистресс-синдрома, связанного с COVID-19, наблюдалось устойчивое повышение целого ряда маркеров эндотелиальной дисфункции, таких как молекула клеточной адгезии 1, интерлейкин 8, эндотелин-1, которое коррелировало с тяжестью нарушенного газообмена. Несмотря на то, что авторы изучали уровень других маркеров, работа представляет интерес в отношении оценки влияния постковидных состояний не только на сердечно-сосудистые осложнения, но и на респираторные последствия тяжелого острого респираторного дис-тресс-синдрома путем анализа именно маркеров эндотелиальной дисфункции.

В настоящее время в литературе не представлено крупных исследований, направленных на изучение уровня sFLT-1и АЭАТ у пациентов вне беременности, нет сравнений по гендерному признаку, по возрасту и коморбидности, а также среди пациентов «доковидной эры». Подтверждение результатов, полученных в нашей работе, требует их репли-цирования на более крупные по размеру выборки пациентов, что является областью интереса наших будущих исследований. Считаем, что sFLT-1 и АЭАТ перспективны для изучения маркеры, и они могут быть полезны для стратификации рисков развития кардиоваскулярных заболеваний в постковидную эпоху, их диагностики и лечения. Обнаружение предикторов развития тяжелого течения ОКС у пациентов, перенесших НКИ, позволит снизить заболеваемость и летальность в этой группе пациентов.

Заключение. Таким образом, у пациентов с ОКС и перенесенной НКИ статистически значимо чаще определялось повышение уровня sFLT-1 и АЭАТ. Кроме того, в изучаемой группе пациентов статистически значимо чаще регистрировались нарушения ритма, повторная госпитализация в первые 14 дней по поводу ССЗ и госпитальная летальность. Полученные данные позволяют говорить о том, что изучаемые маркеры ассоциированы с риском развития тяжелого течения ОКС у пациентов, перенесших НКИ. Таким образом, АЭАТ и sFLT-1 могут быть перспективными маркерами для изучения их в качестве предикторов тяжелого течения ОКС и оценки прогноза.

Вклад авторов: все авторы внесли эквивалентный вклад в подготовку публикации.