Оценка содержания гомоцистеина у женщин с симптомной миомой матки

Введение. Исследования, подтверждающие взаимосвязь повышенного содержания гомоцистеина (ГЦ) с патологическими состояниями человека (сердечно-сосудистые заболевания, осложнения беременности, нервнопсихические расстройства, метаболические нарушения, ожирение, эндокринопатии), появились только в последние десятилетия. Проблема гипергомоцистеинемии (ГГЦ) остается не полностью решенной и заслуживает внимания клиницистов и исследователей.

В большинстве публикаций ГГЦ исследуется в рамках патогенеза и клиники сердечнососудистых заболеваний, заболеваний, ведущих к нарушению функции печени, генетических дефектов ферментов, участвующих в каскаде превращения фолиевой кислоты. И только совсем недавно повышенное содержание ГЦ стало рассматриваться в качестве маркера преэклампсии беременных, аномалий развития плода на стадии предгравидарной подготовки и послеоперационных тромбоэмболий, в т.ч. после операций на репродуктивных органах [1, 2].

Появились исследования, доказывающие прямую связь уровня ГЦ с состоянием женской репродуктивной системы, в частности с овуляторной способностью женщины, а также участие ГЦ в патогенезе доброкачественных заболеваний, развитии патологических состояний во время беременности и родоразреше-ния [2, 3, 5].

Детальное изучение проблемы повышенного содержания ГЦ у женщин может помочь в решении ряда вопросов, среди которых -участие ГГЦ в патогенезе гинекологических заболеваний и формировании нарушений репродуктивной функции.

У здоровых людей существует значимая корреляция между концентрациями гомоцистеина и креатинина в плазме крови. Влияние половых гормонов на уровень ГЦ остается неопределенным [6]. Концентрация ГЦ в плазме крови во время беременности снижается на 30-50 % и возвращается к норме в течение 2-4 дней после родов, при этом изначально высокий уровень ГЦ будет повышен и во время беременности [3, 5, 7]. Показано влияние на метаболизм ГЦ экзогенных эстрогенов. Так, искусственное лечение эстрогенами женщин в постменопаузе значительно снижает общий уровень ГЦ [8]. Доказательства модуляции уровня ГЦ половыми стероидами получены в исследованиях, показывающих, что уровень кислоты значительно ниже в лютеиновой фазе, чем в фолликулярной фазе нормо-вуляторного цикла [9].

Установлено, что стимуляция яичников приводит к снижению уровня ГЦ и кобаламина в крови. Доказано, что стимуляция яичников нарушает биомаркеры крови и фолликулярной жидкости гомоцистеинового пути [8]. Добавление фолиевой кислоты, скорее всего, защищает фолликулярный рост от вредного воздействия высоких уровней гомоцистеина путем реметилирования кислоты в метионин.

Высокие уровни фолатов в фолликулярной жидкости могут оказывать влияние на синтез половых гормонов в яичниках [9], что может служить причиной гормонального дисбаланса и, как следствие, развития гиперпластических состояний в органах-мишенях репродуктивной системы.

Основной механизм действия ГГЦ - повреждение эндотелия сосудов [10]. Исследования, проведенные на группе добровольцев, подтвердили, что ГГЦ может привести к эндотелиальной дисфункции через накопление асимметричного диметиларгинина [3, 5, 11]. Что касается акушерства и патологии эндотелия, то имеются единичные работы, указы- вающие на возможный вариант патогенеза нефропатии, ассоциированного с ГГЦ [12].

Ряд соматических патологий также меняют фолатный обмен, что значительно влияет на концентрацию ГЦ в крови [13]. В частности, при сахарном диабете как 1-го, так и 2-го типов повышение уровня ГЦ в крови является фактором риска поражения сердечнососудистой системы, особенно если при данном заболевании активно развивается диабетическая нефропатия, что и ведет к формированию ГГЦ [13].

При этом у большинства пациентов, страдающих диабетом, независимо от формы, на ранних стадиях без формирования нефропатии развивается гиперфильтрация, повышение почечного клиренса, что ведет, наоборот, к снижению концентрации ГЦ [14]. У многих женщин с метаболическим синдромом, у которых индекс массы тела превышал 32 кг/м2 (ожирение 2-й степени и более), имеется неалкогольная жировая болезнь печени, которая замедляет процессы обмена веществ, в т.ч. усиливает накопление ГЦ [15].

Отмечено, что у женщин с ГГЦ снижается частота овуляции, а вероятность потери беременности во втором или третьем триместре увеличивается по сравнению с контролем и группой, получающей лечение. Тем самым показано, что женщины с метаболическим синдромом, синдромом поликистозных яичников, ГГЦ чаще страдают привычным невынашиванием беременности и снижением овуляции, а сам метаболический синдром является следствием дефекта овуляции, зачатия, беременности, потери беременности и живорождения. Таким образом, перечисленные состояния взаимозаменяемо приводят к дефектам в работе репродуктивной и эндокринной систем [16].

На данный момент имеются исследования, в которых показана отрицательная линейная связь между уровнем ГЦ в плазме и показателями креатинина и СКФ [17]. ГГЦ возникает при СКФ около 60 мл/мин, а вероятность развития ГГЦ при терминальной стадии почечной недостаточности составляет 85-100 % [18]. Доказана связь ГГЦ с развитием гипотиреоза. Низкий уровень гормонов щитовидной железы, возможно, снижает СКФ, что обу- словливает увеличение уровней креатинина и гомоцистеина даже у эутиреоидных субъектов с нормальными гормональными показателями, что также приводит к ГГЦ [13]. Принято считать, что в основе патофизиологических механизмов миомы матки лежит локальное нарушение тканевого гомеостаза в результате действия различных внешних факторов [19].

Таким образом, несмотря на широкую распространенность миомы матки, на сегодняшний день многие вопросы патогенеза и клинического течения данного заболевания продолжают оставаться нерешенными. В связи с чем остаются актуальными исследования, направленные на объяснение путей развития опухоли и вариантов его профилактики.

Цель исследования. Оценить влияние уровня гомоцистеина на клиническое течение миомы матки.

Задачи исследования:

• 1.    Выделить группы сравнения женщин с миомой матки, оценив их репродуктивный анамнез, соматический и гинекологический статус.

• 2.    Провести сравнительную оценку клинических и ультразвуковых показателей миомы матки после проведения комплексного консервативного лечения опухоли, включающего индивидуальную коррекцию уровня гомоцистеина.

Материалы и методы. Проведено клиническое обследование 112 женщин репродуктивного возраста, наблюдавшихся амбулаторно в женской консультации ГУЗ «Городская больница № 2» г. Ульяновска в период 2020–2021 гг.

Основную группу составили 60 женщин с верифицированным диагнозом миомы матки. У 22 (36,6 %) из них миома матки была диагностирована ранее, у 38 (63,4 %) чел. – выявлена впервые, при обращении за медицинской помощью.

В группу сравнения вошли 52 женщины репродуктивного возраста без миомы матки. Средний возраст женщин основной группы составил 42,1 (0,5) года, группы сравнения – 41,8 (0,6) года (р=0,701). Группы формировались по принципу «случай-контроль».

В исследование не были включены женщины с пороками развития матки, онкологическими заболеваниями, генетически обусловленными коагулопатиями и инфекционными заболеваниями, в т.ч. передающимися половым путем.

Для определения уровня ГЦ амбулаторно при первом обращении женщины за медицинской помощью и дважды с интервалом в 1 мес. в динамике получаемой терапии проводился забор венозной крови. Кровь забиралась натощак из локтевой вены в утренние часы (8–10 ч). Уровень ГЦ определялся методом жидкостной хроматографии по А.А. Дутову (2016). Результат пересчитывался в мкмоль/л. Нормой ГЦ считались показатели в пределах 4,6–12,4 мкмоль/л. Лабораторные исследования проводились на базе частных медицинских центров «Академия» (Ульяновск) и «Ин-витро» (Ульяновск), а также лаборатории Hellix (Ульяновск).

Исследование органов малого таза осуществлялось с применением ультразвуковой системы экспертного класса Toshiba Аplio XG (SSA-790A) (Toshiba, Япония) на базе МЦ «Академия», Sonoscape ssi 6000 (SonoScape Company Limited, Китай) в условиях женской консультации городской больницы № 2. Использование указанной системы позволило осуществлять методики визуализации с контрастным усилением VRI (Vascular Recognition Imaging), MFI (Micro Flow Imaging), RSI (Rate Subtraction Imaging) для проведения ангиографии и исследования перфузии в реальном времени, проводить контрастную эхографию (Contrast Harmonic Imaging), трехмерную реконструкцию (Fusion 3D-слияние) – комбинацию трехмерных данных в серой шкале и цветовом доплеровском картировании с визуализацией взаимоотношения сосудистых структур и окружающих миоматозных узлов – для оценки состояния миометрия и характера миоматозных узлов.

Полученные при проведении исследований результаты статистически обрабатывались с использованием стандартного программного пакета Statistica версии 6.0 (рус.) как наиболее адаптированного для обработки результатов, полученных при проведении ме- дицинских исследований. Описание результатов проводилось с использованием расчета среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (SD). Сравнение качественных показателей осуществлялось в относительных величинах (%). Статистическая значимость различий оценивалась с примене- нием t-критерия Стьюдента для независимых выборок (p<0,05 – критический уровень значимости различий).

Результаты и обсуждение. Для определения роли ГГЦ в характере и клиническом течении миомы матки у всех женщин было проведено определение уровня ГЦ (табл. 1).

Таблица 1

Table 1

Распределение женщин сравниваемых групп по уровню гомоцистеина (абс., М (SD))

Distribution of women in the compared groups by homocysteine level (abs., М (SD))

Градация уровня гомоцистеина, мкмоль/л Homocysteine level, mmol/L	Основная группа (n=60) Main group (n=60)	Группа сравнения (n=52) Comparison group (n=52)	Р
Пониженный (<4,44) Reduced (<4.44)	2 3,3 (2,3)	1 1,9 (1,9)	0,639
Нормальный (4,44–13,56) Normal (4.44–13.56)	23 38,3 (6,3)	42 80,7 (5,5)	<0,001
Повышенный (13,57–14,0) Increased (13.56–14.0)	20 33,3 (6,1)	8 15,3 (5,0)	0,024
Высокий (>14,1) High (>14.1)	15 25,0 (5,6)	1 1,9 (1,9)	<0,001

Примечание. Р – показатель статистической значимости различий данных сравниваемых групп.

Note. P indicates the statistical significance of differences between the compared groups.

У 58,3 % пациенток с миомой матки регистрировался повышенный и высокий уровень ГЦ, тогда как у женщин без миомы матки в 80,7 % случаев уровень ГЦ находился в пределах нормы, в 15,3 % – на верхней границе нормы и только у одной женщины превышал нормальные значения.

Распределение женщин сравниваемых групп по структуре соматической патологии представлено в табл. 2.

Таблица 2

Table 2

Структура сопутствующей соматической патологии в исследуемых группах женщин (абс., М (SD))

Structure of concomitant somatic pathology in the study groups (abs., M(SD))

Патология Pathology	Основная группа (n=60) Main group (n=60)	Группа сравнения (n=52) Comparison group (n=52)	р
Заболевания сердечно-сосудистой системы Cardiovascular diseases	12 20 (5,2)	3 5,8 (3,2)	0,021
Вирусные гепатиты	4	1	0,199
Viral hepatitis	6,7 (3,2)	1,9 (1,9)

Патология Pathology	Основная группа (n=60) Main group (n=60)	Группа сравнения (n=52) Comparison group (n=52)	р
Эндокринопатии, в т.ч. заболевания щитовидной железы различной этиологии Endocrinopathies, incl. thyroid disorders of various origin	10 16,7 (4,9)	4 7,7 (3,7)	0,145
Гиперпролактинемия Hyperprolactinemia	4 6,7 (3,2)	-	-
Ожирение 1–2-й степени Obesity (1–2 degree)	4 6,7 (3,2)	5 9,6 (4,1)	0,578
Варикозное расширение вен нижних конечностей без язвы или воспаления Varicose veins of the lower extremities without ulcers or inflammation	4 6,7 (3,2)	6 11,5 (4,5)	0,386
Железодефицитная анемия неуточненная Iron deficiency anemia, unspecified	2 3,3 (2,3)	1 1,9 (1,9)	0,639
Отсутствие соматических заболеваний There were no somatic diseases	36 60,0 (6,4)	41 78,8 (5,7)	0,03

Различия между группами были выявлены только по одной соматической патологии: женщины с миомой матки статистически значимо чаще страдали заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в частности артериальной гипертензией, по поводу которой получали системное лечение у терапевта, что в целом укладывается в представления о действии на организм повышенных уровней гомоцистеина. Таких пациенток в основной группе было 20 %, в группе сравнения – 3,2 %.

Сравнительная характеристика групп женщин по данным репродуктивного анамнеза приведена в табл. 3.

Таблица 3

Table 3

Reproductive anamnesis of women in the study groups (abs., М (SD))

Исходы предыдущих беременностей Previous pregnancy outcomes	Основная группа (n=60) Main group (n=60)	Группа сравнения (n=52) Comparison group (n=52)	р
Физиологические роды доношенным плодом Physiological delivery (mature fetus)	30 50,0 (6,5)	38 73,1 (6,2)	0,019
Оперативные роды (кесарево сечение) по показаниям Operative delivery (cesarean section) as medically indicated	10 16,7 (4,9)	5 9,6 (4,1)	0,268
Преждевременные роды (22–36 нед.) Premature birth (22–36 weeks)	4 6,7 (3,2)	-	-
Поздние выкидыши (12–21 нед.) Late miscarriage (12–21 weeks of pregnancy)	4 6,7 (3,2)	-	-

Исходы предыдущих беременностей Previous pregnancy outcomes	Основная группа (n=60) Main group (n=60)	Группа сравнения (n=52) Comparison group (n=52)	р
Артифициальный аборт Artificial abortion	32 51,7 (6,5)	31 59,6 (6,8)	0,402
Замершая в I триместре беременность 1st trimester silent miscarriage	16 26,7 (5,7)	4 7,6 (3,7)	0,005
Антенатальная гибель плода Intrauterine fetal death	2 3,3 (2,3)	-	-
Привычное невынашивание (более 2 выкидышей в ранние сроки) Habitual miscarriage (>2 early miscarriages)	4 6,7 (3,2)	-	-

Репродуктивный анамнез женщин сравниваемых групп (абс., М (SD))

Анализ исходов беременностей позволил установить, что физиологические роды доношенным плодом у пациенток основной группы регистрировались статистически значимо реже, чем в группе сравнения (50,0 % и 73,1 % соответственно, р=0,019). Такие исходы беременности, как преждевременные роды и поздние самопроизвольные выкидыши, имели место только у женщин с миомой матки. На антенатальную гибель плода в анамнезе, привычное невынашивание беременности также указывали только женщины основной группы. Следует отметить, что все перечисленные состояния сопровождались внутриматочными вмешательствами, что могло способствовать или предшествовать развитию миомы матки.

При сравнении групп женщин по перенесенной гинекологической патологии, выявленной в процессе их обследования (табл. 4), было установлено, что 90 % женщин основной группы в анамнезе имели ряд гинекологических заболеваний, наиболее распространенными из которых явились тазовые перитонеальные спайки. Каждая третья женщина с миомой матки указывала на обильные и частые менструации. У 16,7 % пациенток с миомой матки регистрировалось вторичное бесплодие, в группе сравнения этот диагноз был выставлен только одной пациентке. Только 10,0 % пациенток основной группы не имели анамнестических указаний на перенесенные гинекологические заболевания, в то время как в группе сравнения таких женщин было 69,2 % (р<0,001).

Таблица 4

Table 4

Структура перенесенной гинекологической патологии у женщин сравниваемых групп(абс., М (SD))

Structure of the transferred gynecological pathology of women in the study groups (abs., М (SD))

Гинекологическая патология Gynecological pathology	Основная группа (n=60) Main group (n=60)	Группа сравнения (n=52) Comparison group (n=52)	р
Миома матки Uterine fibroids	22 36,7 (6,3)	-	-
Сальпингит и оофорит Salpingitis and oophoritis	2 3,3 (2,3)	1 1,9 (1,9)	0,639
Воспалительные болезни шейки матки, эктопия, эктропион Inflammatory cervical lesions, ectopia, ectropion	18 30,0 (6,0)	14 26,9 (6,2)	0,680

Гинекологическая патология Gynecological pathology	Основная группа (n=60) Main group (n=60)	Группа сравнения (n=52) Comparison group (n=52)	р
Тазовые перитонеальные спайки у женщин Pelvic peritoneal adhesions in women	30 50,0 (6,5)	6 11,5 (4,5)	<0,001
Эндометриоз Endometriosis	2 3,3 (2,3)	2 3,8 (2,7)	0,908
Железистая гиперплазия эндометрия Glandular endometrial hyperplasia	4 6,7 (3,2)	-	-
Обильные и частые менструации при регулярном цикле Menorrhagia and polymenorrhea at regular cycle	20 33,3 (6,1)	2 3,8 (2,7)	<0,001
Болевые и другие состояния, связанные с женскими половыми органами и менструальным циклом Pain and other problems associated with female genitals and menstrual cycle	8 13,3 (4,4)	4 7,7 (3,7)	0,332
Женское бесплодие вторичное Secondary female infertility	10 16,7 (4,8)	1 1,9 (1,9)	0,004
Отсутствие гинекологических заболеваний Absence of gynecological disorders	6 10,0 (3,9)	36 69,2 (6,4)	<0,001

Отметим, что все женщины группы сравнения с повышенным уровнем гомоцистеина имели в анамнезе экстрагенитальные патологии, связанные с метаболическими нарушениями (ожирение, гипертиреоз). У этих женщин имели место факторы высокого риска развития миомы матки, такие как несостоявшаяся беременность, закончившаяся выскабливанием полости матки. Для профилактики возможных осложнений, связанных с ГГЦ, этим женщинам был предложен лечебный прием фолиевой кислоты курсами по 1 мес. в дозировках, пропорциональных уровням повышения ГЦ. Женщинам без генитальных и экстрагени-тальных патологий, которые имели повышенный уровень ГЦ (13,57 мкмоль/л и более) и отягощенный семейный анамнез (наличие у родственниц по женской линии 1–2-го поколения миомы матки, доброкачественных опухолей женской репродуктивной системы, а также сосудистых катастроф), была рекомендована консультация кардиолога, лечение, как в основной группе, с дальнейшим контролем ГЦ в первый год 1 раз в 6 мес., затем 1 раз в год вместе с профилактическим УЗИ органов малого таза, наблюдением у кардиолога и те- рапевта и повторением профилактического курса.

Учитывая изменения уровней ГЦ и клиническое течение миомы матки, женщинам основной группы был назначен профилактический прием курса фолиевой кислоты, дозирование которой осуществлялось пропорционально уровню ГГЦ, в монотонном режиме, в сочетании с витаминами группы В (В6 и В12), с наблюдением динамики содержания ГЦ 1 раз в год.

Показаний к экстренному оперативному вмешательству у женщин основной группы не было, а плановые операции было решено отсрочить и провести консервативное лечение согласно актуальным клиническим рекомендациям «Миома матки – 2020» (02.11.2020), утвержденным Минздравом России. Отметим, что до начала консервативного лечения у женщин с миомой матки оценивалась динамика заболевания в течение 1 года по результатам предыдущих УЗИ и ретроспективному анамнезу состояния опухоли. Результаты проведенного лечения, основанные на анализе клинической картины заболевания и параметров УЗИ, приведены в табл. 5.

Таблица 5

Table 5

Динамика изменения размеров миоматозных узлов у женщин с миомой матки после проведения консервативной терапии (длительность наблюдения - 1 год) (абс., М (SD))

Dynamics of changes in myomatous node size in women with uterine fibroid before and after conservative therapy (1-year follow-up) (abs., М (SD))

Симптомы заболевания Symptoms	До лечения Before treatment	Через 1 год терапии After 1-year therapy	р
Стабильное состояние миоматозных узлов (размеры и число узлов не меняются) Stable myomatous nodes (size and number do not change)	23 38,3 (6,3)	37 61,6 (6,3)	0,011
Рост миомных узлов более чем на 30 % Growth of myomatous nodes by more than 30 %	8 13,3 (4,4)	1 1,6 (1,6)	0,013
Появление новых миоматозных узлов New myomatous nodes	12 20 (5,2)	2 3,3 (2,3)	0,004
Показания к оперативному лечению из-за активного роста опухоли (более чем на 5 нед. беременности) или нарушения функции соседних органов Indications for surgical treatment due to active tumour growth (>5 weeks of pregnancy) / Dysfunction of neighboring organs	15 25,0 (5,6)	4 6,6 (3,3)	0,005

На фоне предлагаемого дополнения к терапии миомы матки у 61,6 % пациенток состояние миоматозных узлов стабилизировалось и в течение года не было выявлено прогресса клинической картины миомы матки. Отметим, что до начала проведения комплексной консервативной терапии показания к хирургическому лечению имели 25,0 % пациенток, а через год комплексной терапии – только 6,6 % (р=0,005). По состоянию здоровья и характеру миоматозных узлов этим пациенткам была рекомендована эмболизация маточных артерий и продолжена коррекция уровня ГЦ.

Заключение. Положительные результаты терапии миомы матки на фоне коррекции гомоцистеина были получены у 61,6 % женщин. Проведенное исследование с управляемым фактором (гомоцистеином) позволило подтвердить участие последнего в формировании одного из путей патогенеза миоматозного узла.

Результаты проведенного исследования позволили сделать следующие выводы:

– женщины с миомой матки статистически значимо чаще страдают заболеваниями сердечно-сосудистой системы (артериальной гипертензией), что в целом укладывается в представление о действии на организм повышенных уровней ГЦ;

– у женщин с миомой матки имеют место преждевременные роды и поздние самопроизвольные выкидыши, антенатальная гибель плода и привычное невынашивание беременности, что также может быть следствием повышенного уровня ГЦ. Все перечисленные состояния сопровождаются внутриматочны-ми вмешательствами, что может способствовать или предшествовать развитию миомы матки;

– применение в составе актуального клинического протокола лечения миомы матки препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В дает возможность стабилизировать состояние миоматозных узлов и снизить необходимость проведения радикального оперативного лечения (в нашем исследовании – в 4 раза).

Вместе с тем для уточнения механизмов влияния ГЦ на формирование миоматозных узлов и клиническое течение миомы матки необходимо продолжение исследования, расширение групп, детализация дозировок и средств применяемой консервативной терапии.