Оценка стабильности молекулярного ответа у больных хроническим миелоидным лейкозом на сниженных дозах ингибиторов тирозинкиназ второго поколения

Введение: Современные подходы к терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ) ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) первого и второго (ИТК2) поколений позволяют вывести в состояние стабильного глубокого молекулярного ответа (МО) порядка 50–60 % больных.Данная категория пациентов может безопасно прекратить терапию ИТК и в поло- вине случаев продолжить наблюдение в ремиссии без лечения. Однако большая часть пациентов продолжает постоянную непрерывную терапию ИТК,зачастую сопровождающуюся проявлениями токсического дозозависимого действия препаратов. Наиболее актуально снижение доз ИТК2 по причине их более выраженной клинически значимой токсичности и большой стоимости терапии. Редукция доз у пациентов со стабильным большим (БМО) и глубоким МО может быть альтернативной стратегией терапии и предшествовать полному прекращению терапии. Установлено, что выживаемость без молекулярного рецидива у пациентов, получавших редуцированные дозы ИТК перед полной от-меной,была значимо выше,чем у пациентов, отменивших ИТК в стандартных дозах (72– 79 % vs 40–60 %).

Цель . Оценить стабильность БМО и глубокого МО у больных ХМЛ, получающих терапию ИТК2 после редукции доз.

Материалы и методы: В исследование включено 30 пациентов с ХМЛ,которым производилась редукция доз ИТК2.Средний воз-растнамоментснижениядозы46лет(22–70), мужчины составляют 43 % (n = 13). Медиана (Ме) длительности терапии ИТК до снижения дозы 39 мес. (25–202). Ме длительности БМО до снижения дозы 23 мес. (1–52). Снижение дозы нилотиниба проводилось у 22 (73 %), дазатиниба у 8 (27 %) больных. ИТК2 в первой и второй линии лечения получали 3 (10 %) и 27 (90 %) больных соответственно, включая 15/27 (56 %) больных с предшествующей неудачей терапии иматинибом. На момент снижения дозы у 6 (20 %) пациентов определялся БМО,у 24 (80 %) — глубокий МО.

Изначальные дозы нилотиниба составили 800 мг, 600 мг и 400 мг у 14 (64 %), 6 (27 %) и 2 (9 %) больных соответственно. Снижение доз нилотиниба проводилось до уровня 600 мг, 400 мг, 300 мг и 200 мг у 1 (4,5 %), 16 (73 %), 1 (4,5 %) и 4 (18 %) больных соответственно. Изначальные дозы дазатиниба составили 140 мг у одного (12,5 %) и 100 мг у7(87,5 %) больных,а снижение проводилось до 70 мг и 50 мг у 2 (25 %) и 6 (75 %) больных соответственно.

Оценивалась выживаемость без потери БМО и выживаемость без потери глубокого

МО после снижения дозы ИТК2 до минималь-ной.Потерей БМО считалось однократное повышение относительной экспрессии BCR-ABL более 0,1 %. В анализ выживаемости без потери глубокого МО включены только пациенты с уровнем BCR-ABL ≤ 0,01 % на момент деэскалации дозы. Потерей глубокого МО считалось повышение BCR-ABL ≥ 0,01 % по данным двух последовательных анализов либо однократная потеря БМО. Цензурирование проводилось по дате последнего молекулярного анализа, дате прекращения терапии или повышения дозы.

Результаты . Ме наблюдения после снижения доз ИТК2 составила 13 месяцев (от 3 до 51). Выживаемость без потери БМО и глубокого МО к 12 месяцу составила 88 % (ДИ 75 % – 100 %) и 96 % (ДИ 87 % – 100 %), соответственно.

Потеря БМО зафиксирована у 3 пациентов, у 2 из которых на момент снижениядозы был только БМО без глубокого МО на протяжении 6 и 8 месяцев, у третьего пациента длительность БМО перед снижением дозы составила только 3 месяца, на момент снижения дозы глубокий МО был констатирован впервые. Ни один пациент сдлительностью БМО более 12 месяцев на момент снижения дозы не потерял молекулярный ответ.

У 3 пациентов с изначальным БМО на фоне снижения доз ИТК наблюдалось улучшение ответа и достижение глубокого МО.

Все больные с молекулярным рецидивом вернулись к терапии ИТК2 в изначальных дозах и восстановили БМО. Попытка ведения ремиссии без терапии впоследствии была предпринята у 8(27 %) пациентов, у 4(50 %) из них в настоящий момент сохраняется глубокий МО без приема ИТК.

Выводы . Снижение доз ИТК2 у больных со стабильным БМО и глубоким МО является безопасной опцией для большинства пациентов с ХМЛ, направленной на профилактику и коррекцию нежелательных явлений терапии. Данная тактика может быть обоснована и в контексте фармакоэкономической целесообразности с учетом стоимости ИТК2. Деэскалация ИТК2 может быть трамплином к полной отмене препарата у пациентов со стабильным глубоким МО.