Оценка терапевтической резистентности при шизофрении

Введение. Несмотря на использование в клинической практике большого количества новых антипсихотических средств, всё ещё остается значительная часть пациентов, не отвечающая в полной мере на различные терапевтические интервенции [1—5, 17]. По данным различных авторов, от 40 до 60 % больных шизофренией оказываются частично резистентны к применению нейролептиков, а от 5 до 10 % пациентов полностью не восприимчивы к проводимому лечению. Однако необходимо отметить, что эти данные получены при использовании антипсихотических препаратов первого поколения (типичные нейролептики).

Суммируя данные литературы, терапевтическую резистентность можно предполагать в следующих случаях.

• •    За последние 2 года вообще не отмечалось эпизодов нормального функционирования, большинство авторов придерживаются именно этого временного промежутка, однако, по определению, данному Kane, которым чаще всего пользуются авторы в клинических исследованиях, временным критерием является промежуток в 5 лет.

• •    Курс должен иметь продолжительность, как минимум, от 4 до 8 недель.

• •    Дозировка препарата должна составлять ≥ 400 мг хлорпромазинового эквивалента в сутки. Kane с соавторами предлагали использовать 1000 мг хлорпромазинового эквивалента в сутки. Но по данным более поздних исследований с применением позитронно-эмиссионной томографии 400 мг хлорпромазина в сутки блокирует 80—90 % дофаминовых рецепторов в нигростриальной зоне, в то время как при блокаде 60—80 % этих рецепторов уже наступает антипсихотический эффект.

• •    Kane в своем определении предлагал, по крайней мере, три курса лечения антипсихотическими препаратами, как минимум, двух химических классов. Тем временем, согласно рекомендациям FDA, достаточно отсутствия эффекта уже на двух курсах терапии.

• •    Хотя бы один курс антипсихотической терапии был проведен атипичными нейролептиками.

• •    Оценка по краткой психиатрической оценочной шкале (BPRS) составляет 45 баллов; тяжесть (от 1 до 7) оценивается в 4 балла, как минимум, по двум из следующих пунктов: дезорганизация, подозрительность, галлюцинаторное поведение или необычное содержание мышления. По шкале общего клинического впечатления (CGI) оценка составляет 4 балла и менее (умеренно болен).

Для достижения взаимопонимания между специалистами недавно была предпринята попытка унификации понятия «терапевтическая резистентность». К данному понятию было предложено относить случаи незначительного снижения тяжести продуктивных расстройств или полного отсутствия положительной динамики в состоянии больного после последовательного лечения двумя нейролептиками различных фармакологических групп в течение 6— 8 недель в среднетерапевтических или максимально допустимых дозах.

Прогностические факторы . Наиболее важные факторы, имеющие прогностическое значение в оценке вероятности терапевтической резистентности пациентов, перечислены в таблице 1.

Терапевтические стратегии. Большое количество пациентов отвечает на проводимую антипсихотическую терапию, тем не менее существует значительная часть пациентов, для которых инициальная терапия нейролептическими препаратами оказывается неэффективной [9, 11, 12, 14—18].

Таблица 1

Прогностические факторы в оценке вероятности терапе втической резистентности пациентов

Факторы, относящиеся к пациенту	Злоупотребление ПАВ. Неблагоприятная психосоциальная среда. Сопутствующие соматические заболевания
Факторы, относящиеся к болезни	Тяжесть психопатологической симптоматики. Особо плохой прогноз характерен для одиноких мужчин, имеющих: Когнитивные нарушения. Низкий преморбидный уровень функционирования. Раннее начало заболевания. Длительный продромальный период. Большую длительность нелеченного психоза. Изначальное доминирование негативных симптомов. Органические расстройства (нарушения в височной области, повреждения мозга)
Факторы, относящиеся к терапии	Нарушение комплаентности. Выраженные побочные эффекты на проводимую фармакотерапию. Неправильно подобранные дозы. Лекарственные взаимодействия. Проблемы биодоступности. Недостаточные программы по реабилитации. Низкий терапевтический альянс между врачом и пациентом

Для данной категории пациентов существуют различные терапевтические руководства, мы же воспользовалась Техасским проектом медицинского алгоритма (TMAP), предоставляющим стратегии по лечению ряда психиатрических заболеваний, включая шизофрению. В последнем обновлении TMAP авторы определили 4 главные рекомендации по ведению резистентных больных:

• •    Доза препарата разнится в зависимости от того, носит ли заболевание хронический характер или это первый эпизод, так как недавно заболевшие пациенты более чувствительны к побочным антидофаминоергическим эффектам.

• •    Несмотря на то что атипичные антипсихотические средства являются препаратами первой линии типичные нейролептики могут быть использованы в качестве препаратов второй линии вместо ранних рекомендаций, в которых утверждалось, что применение препаратов первой генерации оправдано только в случае двух неудачных курсов атипичными нейролептиками.

• •    Клозапин должен использоваться после двух неэффективных курсов антипсихотической терапии вместо трех, как это постулировалось ранее.

• •    В случаях недостаточной чувствительности при применении клозапина его действие должно потенцироваться сопутствующей терапией.

Более подробно рассмотрим два последних пункта, потому что именно на эти терапевтические стратегии сделан основной ацент в преодолении терапевтической резистентности.

Использование монотерапии клозапином в случаях терапевтической резистентности . По данным Мировой Психиатрической Ассоциации в секции Фармакопсихиатрии, на основании проведенных приблизительно 1 600 рандомизированных контролируемых исследований с использованием 51 антипсихотического средства первого поколения и 11 препаратов второго поколения в терапии шизофрении были сделаны выводы о том, что:

• •    Атипичные нейролептики обладают скромными преимуществами относительно негативных, когнитивных и депрессивных симптомов, с меньшим риском развития поздней дискинезии в сравнении с типичными нейролептиками.

• •    Нет выраженных различий между представителями антипсихотических средств второго поколения в их эффективности, за исключением клозапина, который продемонстрировал свой приоритет в сравнении с остальными антипсихотическими средствами у пациентов с терапевтической резистентностью.

• •    Монотерапия клозапином в сравнении с антипсихотическими препаратами первого поколения.

Наиболее полные доказательства об эффективности клозапина в случаях терапевтической резистентности были получены при проведении многоцентрового клинического исследования [10], в котором сравнивались клозапин с хлорпромазином. Результаты говорили сами за себя: в группе клозапина улучшения были обнаружены у 30 % пациентов против 4 % пациентов в группе хлорпромазина после 6 недель терапии. Дальнейшие исследования продемонстрировали еще большую эффективность клозапина: по результатам исследований у 60 % пациентов было отмечено улучшение после 29 недель терапии.

• •    Монотерапия клозапином в сравнении с антипсихотическими препаратами второго поколения.

Кохрановская группа по шизофрении представила метаанализ, в котором сравнивались несколько часто используемых атипичных нейролептиков с точки зрения эффективности и переносимости терапии пациентами, страдающими шизофренией или шизофреноподоб-ными психозами. Основным критерием оценки было изменение по шкале PANSS, с учетом позитивных и негативных субшкал. 78 рандомизированных, двойных слепых исследований были включены в анализ, в 28 из которых был использован клозапин.

Обнаружено, что результаты применения клозапина отличались от ожиданий, основанных на предыдущих сообщениях. Не было обнаружено существенных различий в показателях шкалы PANSS между клозапином оланзапином, кветиапином, рисперидоном и зипраси-доном; но клозапин был значительно более эффективным в сравнении с зотепином. Более того, было обнаружено, что кветиапин более эффективен в сравнении с клозапином в отношении негативных симптомов. Объяснением таких неожиданных результатов может служить использование во многих исследованиях низких или очень низких доз клозапина; в некоторых исследованиях был определен лимит 400 мг/день, в 5 исследованиях дозировка была ниже 210 мг/день. В исследованиях, установивших эффективность клозапина, средняя суточная доза составляла более 550 мг/день.

Во II фазе клинического исследования эффективности терапевтического вмешательства (CATIE) было набрано 99 участников, кто прекратил лечение оланзапином, кветиапином, рисперидоном в I или IB фазе исследования, в первую очередь из-за недостаточной эффективности. Участники исследования были разделены на 2 группы, в одной из которых использовалась терапия одним из антипсихотических средств второго поколения, ранее не применявшемся в исследовании (оланзапин n=19, кветиапин n=15, рисперидон n=16), в другой группе применялся клозапин (n=49). Пациенты, принимавшие клозапин в течение 3 месяцев, испытали значительную редукцию по шкале PANSS (общая оценка по сравнению с кветиапином или рисперидоном, но не оланзапином). Данные этого исследования подкрепили выводы о том, что терапия клозапином предпочтительнее смены препарата на другой атипичный нейролептик у терапевтически резистентных пациентов.

Терапия пациентов, резистентных к кло-запиную. Несмотря на доказанную эффективность клозапина у людей, страдающих шизофренией, показавших субоптимальный ответ на другие антипсихотические средства, только у 30—50 % пациентов отмечались клинически значимые улучшения. От одной до двух третей людей продолжают испытывать положительные симптомы на адекватных дозах клозапина или не могут достигнуть терапевтической дозировки по причине побочных эффектов, которые препятствуют дальнейшему её наращиванию. Cтратегии по потенцированию действия клозапина должны осуществляться только в случае недостаточного эффекта его монотерапии.

Обычно у части пациентов терапевтическая реакция на клозапин запаздывает. Meltzer (1992) пришел к заключению, что 30 % пациентов будут реагировать на лечение к 6-й неделе, еще 20 % – через 3 месяца, а еще 10–20 % – через 6 месяцев. Поэтому, по-видимому, целесообразно проводить монотерапию клозапином в течение 6 месяцев. Остается 30 % пациентов, в отношении которых необходимо принимать решение, продолжать ли лечение клозапином, или рассмотреть вопрос о возможности комбинированной терапии, или прекратить лечение этим препаратом.

Определение дозы клозапина может оказаться сравнительно сложной проблемой. В частности отсутствует значимая связь между концентрацией клозапина в сыворотке крови и клинической реакцией. Тем не менее в литературе достигнут консенсус относительно того, что прежде чем считать, что у пациента отсутствует терапевтическая реакция на клозапин, следует добиваться его концентрации около 350—450 нг/мл.

Клозапин также подвергается существенному распаду при участии системы ферментов цитохрома Р450 (CYP). Существуют многочисленные варианты кодирования генов, отвечающих за группу ферментов CYP, что приводит к сложным комбинациям генов внутри общей популяции и к разной реакции на препараты, которые преобразуются этими ферментами. Следовательно, в клинической практике пациенты могут испытывать побочные эффекты, даже если доза лекарственного препарата явно ниже порога, необходимого для достижения клинического эффекта.

• •    Комбинировнная терапия с другими антипсихотическими средствами . Клозапин относится к поливалентным препаратам, но он не обладает высокомощным свойством блокировать дофаминовые рецепторы (Kerwin & Osborne, 2000). В этой связи возник интерес к использованию бензамидов как вспомогательных «усилителей» с выраженным свойством избирательно блокировать дофаминовые рецепторы (Kerwin, 2000). Документально хорошо обоснованы методы добавления сульпирида. Авторы одного исследования, в котором оценивалась эффективность добавления этого препарата у 28 пациентов с частичной терапевтической реакцией на клозапин (Shilon et al, 1997), отметили снижение разных клинических показателей (по Краткой психиатрической оценочной шкале и Шкале для оценки позитивных симптомов) в среднем на 40—50 %.

Несколько групп повторили это исследование с амисульпридом, родственным препаратом сульпирида, еще более избирательно действующим на D 2 -рецепторы дофамина [8]. Zink и коллеги (2004) в анализе серии отдельных клинических случаев показали, что после комбинированного лечения клозапином и ами-сульпридом ранее резистентные симптомы шизофрении редуцировались.

Существенное улучшение наблюдалось у половины пациентов, при этом дополнительных побочных эффектов не отмечалось. Более того, в этом исследовании проверялась концентрация в плазме крови, чтобы определить, не был ли это эффект фармакокинетического взаимодействия. Концентрация клозапина не изменялась в течение всего периода испытания, что свидетельствует о фармакодинамическом взаимодействии (Munro et al., 2004).

Механизм действия частичного D 2 -агониста арипипразола отличается от остальных нейролептиков. Это частичный агонист 5-HT1a-рецепторов, агонист 5-НТ2-рецепторов, данный препарат заявлен как прототип новой генерации антипсихотических препаратов [13].

Millar и др. исследовали арипипразол в сравнении с плацебо в комбинации с клозапином за период в 16 недель. Участники двойного слепого контролируемого исследования велись на стабильных дозах клозапина как минимум 3 месяца, и набранный ими вес был равен как минимум 2,5 кг с момента начала его употребления. На 16-й неделе сопутствующей терапии арипипразолом было обнаружено значительное снижение веса по сравнению с плацебо (арипипразол 2,53 кг, плацебо 0,018 кг), объема талии (арипипразол – 2,00 см, плацебо – 0 см). Улучшения по Афинской Шкале Бессонницы и Опроснику Синдрома Усталости были продемонстрированы в обеих группах; значительное превосходство в группе арипипразо-ла было замечено только в первую неделю.

• •    Комбинировнная терапия с антиконвульсантами

Нарушенная глутаматергическая нейротрансмиссия обусловливает важный компонент, лежащий в основе патофизиологии шизофрении [6, 7]. Ламотриджин – антиконвульсив-ное средство, ингибирующее избыточное поступление глутамата в мозг, посредством влияния на натриевые каналы, не снижая его нормальное высвобождение. Tiihonen et al. исследовали преимущества комбинации клозапина с ламотриджином в 5 рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (161 участник), продолжительностью от 10 до 24 недель [19, 20]. По результатам исследования комбинация ламотриджина с клозапином превосходила комбинацию клозапина с плацебо. Частота тяжелых нежелательных явлений не отличалась между двумя группами. Важно, что это первое на сегодняшний день свидетельство об эффективности каких-либо фармакологических средств в случаях клозапин-резистентной шизофрении. Также особо необходимо отметить вывод авторов о том, что положительный эффект недостижим при использовании ламотриджина с другими антипсихотическими препаратами, за исключением клозапина.

Таким образом, впервые подтвердилась эффективность недофаминового антагониста при шизофрении, что свидетельствует в пользу гипотезы о происхождении продуктивной психопатологической симптоматики вследствие гиперглутаматной нейропередачи.

Топиромат – ГАМАергическое антиконвуль-сивное средство, использующееся в качестве дополнительной фармакотерапии взрослых и детей с первичными генерализованными тонико-клоническими и парциальными припадками. Он был использован у лиц с шизофренией для коррекции нарушений глутаматной регуляции вследствие гипофункции NMDA рецепторов. Считается, что топирамат делает возможным ингибирование ГАМАергической трансмиссии (возможно, посредством небензодиазепинового механизма) и тормозит активность каинита в AMPA/каинатном субтипе рецепторов.

Потенцирование NMDA-агонистами . Как и применение антиконвульсантов, использование N-метил-D-аспартат (NMDA) агонистов основывается на глутаматной гипотезе шизофрении, связанной с гипофункцией NMDA-рецепторов. Антагонисты NMDA-рецепторов, такие как фенциклидин и кетамин, продуцируют психотические симптомы и нейрокогнитивный дефицит у здоровых людей, а также обострение психотических симптомов у людей с шизофренией. Tsai и Lin провели метаанализ 26 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований приблизительно у 800 людей, принимавших NMDA-агонисты в дополнение к стандартным дозам антипсихотической терапии, в течение как минимум 4 недель. В качестве NMDA-агонистов использовались глицин и D-серин. Результаты клинической эффективности NMDA-агонистов в качестве потенцирующей терапии сравнимы с плацебо в области позитивной симптоматики, но отмечены значительные улучшения – снижение депрессивных, негативных и когнитивных симптомов. Гастроинтестинальные расстройства и тошнота чаще отмечались при использовании глицина, в то время как другие побочные эффекты были равнозначны для NMDA-агонистов и плацебо. Таким образом, NMDA-агонисты продемонстрировали умеренный терапевтический эффект.

Потенцирование средствами, стимулирующими когнитивные функции . Мемантин – слабый, неселективный антагонист NMDA-рецепторов, разрешенный к использованию для лечения болезни Альцгеймера. De Lucena et al. изучили в 12-недельном исследовании эффект 20 мг/день мемантина в комбинации с клозапином на негативные симптомы. Это было небольшое двойное слепое исследование (мемантин, n=10; плацебо, n=11), участники которого принимали клозапин по меньшей мере в течение 10 лет.

Значительные улучшения были выявлены на 12-й неделе у лиц активной терапевтической группы по общей оценке BPRS (19,00 против 43,18) и по субшкале позитивных и негативных симптомов (4,10 против 9,18 и 6,10 против 13,55). Также данные, основанные на результатах исследования над животными, показали, что мемантин может улучшать когнитивные функции путем регуляции экспрессии мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Однако в данном исследовании Lucena не удалось обнаружить увеличение BDNF в сыворотке в ответ на терапию мемантином.

Из этого небольшого исследования можно сделать вывод, что мемантин оказывает благотворное действие на людей с терапевтически резистентной шизофренией. Необходимо отметить, что предыдущие исследования не показали подобного эффекта на людей, принимавших другие атипичные антипсихотические средства, за исключением клозапина.

Терапия в случаях непереносимости клозапина или резистентностих к нему

Альтернативные антипсихотики. Два рандомизированных клинических исследования обратили внимание на сравнение клозапина с большими дозами оланзапина в случаях терапевтически резистентной шизофрении. По своей структуре оланзапин близок к клозапину, но имеет другой рецепторный профиль, являясь более слабым агонистом α 1 - и α 2 -рецепторов относительно их D 2 -, D 4 - и 5HT2A антагонизма. В 6-месячном двойном слепом рандомизированном исследовании Meltzer et al. исследовали эффективность и переносимость высоких доз оланзапина, целевая доза которого составляла 25—45 мг/день; средняя доза – 34 мг/день (n=19), по сравнению с клозапином, целевая доза которого составляла соответственно 300—900 мг/день; средняя доза – 564 мг/день (n=21) у терапевтически резистентных участников с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Выраженные улучшения имели место в обеих группах. В этом небольшом исследовании было обнаружено, что высокие дозы оланзапина были более эффективны при терапии клозапином, но значительное увеличение веса, выявленное при использовании оланзапина, может ограничить его применение. За 6 месяцев среднее увеличение индекса массы тела у пациентов, принимающих оланзапин, составляло 2,2 в сравнении с 0,3 при терапии клозапином.

Установлено, что намного большее сродство к 5-НТ 2 -рецепторам в сравнении с D 2 -рецепторами свойственно зипрасидону, который имеет наибольший серотонин/дофамин, связывающий коэффицент в группе атипичных антипсихотических средств, с низким аффинитетом к H 1 - и α 1 -рецепторам.

Sacchetti et al. изучили использование зип-расидона в сравнении с клозапином в течение 18 недель у пациентов в остром состоянии (оценка по шкале PANSS ~107), в анамнезе которых имелась невосприимчивость к нейролептикам. Снижение оценки по шкале PANSS было примерно одинаковым в обеих группах: в группе клозапина – 24,5, зипрасидона – 25,0. Тем не менее необходимо отметить, что применение зипрасидона предпочтительнее из-за лучшего метаболического профиля (относительно набора веса, повышения глюкозы, общего холестерина и триглицеридов).

Выводы . Терапевтически резистентная шизофрения остается одной из главных нерешенных задач в психиатрии, как для клиницистов, так и для исследователей этой проблемы. До сих пор нет единого мнения ни в определении данного состояния, ни в подходах к его терапии. Целью применения нейролептической терапии в большинстве случаев является купирование позитивной симптоматики, такой как галлюцинации и бред, но не негативных симптомов (апатия, нарушение социального функционирования, эмоциональная уплощенность, когнитивные нарушения). Хотя персистирующая негативная симптоматика в большей степени является предиктором плохого функционального исхода. Только клозапин показал убедительные, клинически подтвержденные результаты в эффективности его применения при резистентной шизофрении. Остальные антипсихотические препараты второго поколения, а также комбинированная терапия являются перспективными методами лечения, но нуждающимися в дальнейших крупномасштабных исследованиях.