Одновременное применение химио- и лучевой терапии при самостоятельном консервативном и комбинированном лечении больных местно-распространенным раком гортани и гортаноглотки

В последнее время надежды на улучшение результатов лечения больных местно-распространенным раком гортани и гортаноглотки большинство исследователей связывают с разработкой комплексных методов, предусматривающих на первом этапе лучевую терапию с различными режимами фракционирования дозы излучения и избирательным усилением эффекта на первичном очаге за счет физических и химических средств радиомодификации с целью достижения регрессии опухоли, достаточной для выполнения хирургического вмешательства, прежде всего органосохраняющей операции, или проведения самостоятельного консервативного лечения [1, 2, 3, 5, 6].

Однако работ по одновременному использованию лучевой терапии, системной полихимиотерапии и физических радиомодификаторов в доступной нам литературе не обнаружено, хотя «золотым стандартом» при лечении местно-распространенных опухолей головы и шеи общепризнано одновременное использование лучевого воздействия с пролонгированным введением препаратов платины и 5-фторура-цила [4].

Цель исследования: повышение эффективности консервативного и комбинированного лечения больных местно-распространенным раком гортани и гор-таноглотки III–IV стадии с применением одновременно с лучевой терапией системной полихимиотерапии и физических средств радиомодификации.

Материал и методы

Исследование основывается на результатах обследования и лечения 358 больных раком гортани и гортаноглотки с распространенностью опухолевого процесса Т3–4N0–3M0, которым одновременно с лучевой терапией проведена системная полихимиотерапия в сочетании с различными физическими радиомодификаторами. Все исследуемые больные разделены на четыре группы в зависимости от примененного радиомодификатора: 1-я группа – лучевая терапия в сочетании с полихимиотерапией (ПХТ) (n = 84), 2-я группа – лучевая терапия в сочетании с низкоинтенсивным инфракрасным лазерным излучением (НИЛИ) + полихимиотерапия (n=97), 3-я группа – лучевая терапия в сочетании с омагничиванием опухоли постоянным магнитным полем (ПМП) + полихимиотерапия (n=123), 4-я группа – лучевая терапия в сочетании с локальной УВЧ гипертермией + полихимиотерапия (n = 54).

Всем больным, включенным в исследование, одновременно с началом лучевой терапии проводился 8-дневный цикл полихимиотерапии по следующей схеме: винкристин 1,4 мг/м2 в 1-й день, цисплатин 20 мг/м2 во 2, 3, 4-й дни, блеомицетин 10 мг/м2 в 5-й, 6-й дни, циклофосфан 200 мг/м2 в 7-й, 8-й дни. С целью определения значения поддерживающих курсов ПХТ на течение заболевания и продолжительность жизни больных после завершения полного курса лечения 186 пациентам контрольной группы проведены 3–4 цикла полихимиотерапии.

Сравнительный анализ осуществлен с группой исторического контроля из 682 больных с распространенностью опухолевого процесса Т3–4N0–3M0, пролеченных по аналогичным методикам с применением аналогичных радиомодификоторов и режимов фракционирования, но без включения в схему лечения курсов системной полихимиотерапии.

Большинство больных были мужчины (93 %) в возрасте от 40 до 50 лет. Наиболее часто (46,0 %) опу- холь располагалась в срединно-вестибулярном отделе гортани. При распространении опухоли на соседние органы в 36,3 % случаев поражался грушевидный синус, у 17,7 % больных в процесс были вовлечены валекулы и корень языка.

Распространенность опухоли гортани Т3 определена у 224 (62,5 %), Т4 – у 134 (37,4 %) пациентов. При этом у 34 (15,2 %) с Т3 и у 93 (69,4 %) с Т4 имели место метастазы в лимфатические узлы шеи.

После подведения дозы 30 – 40 Гр (в зависимости от методики) и двухнедельного перерыва осуществлялась оценка эффективности лучевой терапии по степени регрессии опухоли и региональных метастазов. При сокращении опухоли более чем на 50 % или полной регрессии лучевая терапия продолжалась по прежней методике до дозы 50 – 60 Гр. В случае слабой эффективности консервативного лечения осуществлялось хирургическое вмешательство, в том числе и органосберегающее.

Лучевая терапия осуществлена на гамма-терапевтических аппаратах с использованием различных режимов фракционирования дозы: традиционным дробно-протяженным фракционированием дневной дозы по 2 Гр ежедневно до СОД 30–40 Гр и далее на 2-м этапе до СОД 60–65 Гр; методом дробления дозы (1+1 Гр) ежедневно с интервалом между фракциями 4–5 ч до СОД 30–40 Гр и далее на 2-м этапе до СОД 60– 65 Гр; методом дробления дозы (1+1 Гр) и (1+3 Гр), в дни проведения сеансов УВЧ гипертермии, до СОД 28–32 Гр, с продолжением на 2-м этапе до СОД 50– 52 Гр; методом укрупненного фракционирования дозы по 5 Гр 2 раза в нед до СОД 20 Гр с последующим неотсроченным хирургическим вмешательством. Выбор режима фракционирования лучевого воздействия и применяемого при этом радиомодификатора осуществлялся «слепым» методом конвертов.

Лазеротерапия проводилась с помощью терапевтического аппарата «Лазурь», с длиной волны 0,89 мкм, при импульсивном режиме работы частотой 40Гц и средней мощностью излучения 200 мВт на выходе. Лазерное воздействие чрескожно в проекции опухоли осуществлялось перед каждой первой фракцией облучения, ежедневно, в течение 10 мин. Магнитотерапия осуществлялась с помощью специального аппарата «Горло», имеющего напряженность магнитного поля 700 мТл, ежедневно перед каждой первой фракцией облучения в течение 30 мин. Ло- кальная гипертермия реализовывалась на комплексе «Супертерм-40» с рабочей частотой 40,68 МГц, нагревом опухоли до температуры 41–420С в течение 40– 60 мин 2 раза в нед непосредственно перед второй фракцией лучевой терапии, проводимой в эти дни по схеме 1+3 Гр. Всего нагрев опухоли осуществляли в течение 4 сеансов на 1-м этапе и 2 сеансов на 2-м этапе лечения в случае продолжения лучевой терапии.

Эффект сравниваемых методов лечения оценивали по критерию «непосредственной эффективности» лучевой терапии после 2-недельного перерыва по степени регрессии опухоли, лучевым реакциям на дозе 30–40 Гр и постлучевым изменениям окружающих здоровых тканях в случае химиолучевого и лучевого лечения. Основными показателями эффективности использованных методов терапии являлись результаты 3-летней общей и безрецидивной выживаемости. Вычисления показателей выживаемости производились прямым методом. Все полученные результаты подверглись статистической обработке, достоверность различий определяли по критерию Х .

Результаты и обсуждение

Анализ непосредственной эффективности химио-лучевого лечения на фоне применения различных радиомодификаторов с целью усиления радиосенсибилизирующего воздействия на опухоль после 40 Гр (без учета 16 больных, которым проведено предоперационное облучение укрупненными фракциями) пока зал, что вы раж енная резорбция опухоли наблю далась у 283 из 342 (82,7 %) больных. П ричем полная резорбция опухоли отмечалась у122 (35,7 %) пациентов.Уменьш е-ние объема опухоли более чем на 50 % наблю далось у 161 (47,0 %) больных.Лишь в 59 (17,2 %) случаях опухоль сократилась меньш е чем на 50 %. В контрольной группе (безучета164 больны х спредоперационно-кон-центрированным облучением) вы раж енная регрессия опухоли отмечена у 346 из 518 (66,8 %) пациентов. Полная регрессия новообразования определена у 140 (27,2 %) больных, регрессия более 50 % – в 206 (33,2 %) случаях. Н евы раж енная регрессия образования отмеченау 172 пациентов (33,2 %) (р<0,001).

Из 358 больны х основной группы – 142 пациентам (39,7 %) с вы раж енной регрессией опухоли курс лучевой терапии продолж ен до дозы 50–60 Гр. В связи с наличием остаточной опухоли после облучения в дозе 30–40 Гр 158 больным (44,1 %) осуществлено комбинированное лечение.

Лучевая терапия была продолжена до полной терапевтической дозы 52 (14,5 %) больным, которые отказались от хирургического лечения, и 6 (1,7 %) пациентам с противопоказаниями к хирургическому лечению. Результаты лечения последних больных анализировались отдельно.

Результаты консервативного и комбинированного лечения прослежены в течение 3 лет наблюдения у 266 больных исследуемой группы и у 557 пациентов контрольной группы.

Анализ результатов самостоятельного химиолу-чевого лечения 142 больных с применением различных радиомодификаторов и режимов фракционирования показал, что наилучшие результаты 3-летней без-рецидивной и общей выживаемости получены во 2-й группе, где в качестве радиомодификатора применялось лазерное излучение – 75,0 ± 6,0 % и 90,4 ± 4,1 %. В контрольной группе данные показатели равнялись соответственно 46,8 ± 7,3 % (р<0,05) и 70,2 ± 6,7 % (р<0,05). В 1-й группе безрецидивная выживаемость составила 69,6 %, а общая – 82,6 %. В контрольной соответственно – 36,7 % и 52,6 %. В 3-й группе – 64,7 % и 82,3 %. В контрольной группе результаты безрецидив-ной и общей выживаемости составили 67,4 % и 72,1 %. В 4-й группе живы 3 года без рецидива опухоли и метастазов 63,2 % больных, живы после лечения – 94,7 %. В контрольной группе эти показатели составили – 57,1 % и 71,4 % соответственно.

При самостоятельном химиолучевом лечении больных раком гортани в зависимости от примененных режимов фракционирования наилучший результат безрецидивной выживаемости получен у больных с распространенностью опухоли Т3N0 – (81,4 ± 4,7 %) в группе, где применено дробление дневной дозы. При традиционном фракционировании безрецидивная выживаемость у больных с аналогичной распространенностью опухоли составила 76,5 ± 10,3 %. В контрольных группах показатель безрецидивной выживаемости был лучшим также при использовании режима суперфракционирования и соответствовал 47,6 ± 7,8 % (р<0,01), при традиционном режиме фракционирования живы без рецидива 3 года и более 40,2 ± 4,9 % больных (р<0,01).

Общая выживаемость при самостоятельном хи-миолучевом лечении больных раком гортани и гор- таноглотки III–IV стадии равнялась 87,5 ± 2,9 % (112 из 128 пациентов, наблюдавшихся в течение 3 лет). В контрольной группе данные показатели составили лишь 59,6 ± 2,8 % (182 из 305) случаев (р<0,001).

Использование химиолучевого лечения с предоперационной целью в суммарной дозе 30–40Гр, примененного у 158 больных, позволило произвести органосохранные хирургические вмешательства различного объема у 44 пациентов с распространенностью процесса Т3 (40,2 %) и у 2 – с Т4 (3,2 %). В основном все больные были деканулированы, лишь 6 человек после расширенной передне-боковой резекции гортани не деканулированы, вследствие нарушения разделительной функции гортани. Остальным больным выполнено 48 расширенных ларингэктомий из них: 2 операции с круговой резекцией глотки, 15 футлярно-фасциальных иссечений клетчатки шеи, в 16 случаях – операция Крайля. Выполнено 64 ларингэктомии, из них футлярно-фасциальные иссечения клетчатки шеи произведены 5 пациентам. Послеоперационный период у большинства больных, получивших предоперационное химиолучевое лечение, протекал гладко. Первичное заживление отмечено у 136 больных (86,0 %), вторичное заживление – у 22 (14,0 %) больных, из них самостоятельное заживление глоточного свища отмечено у 18 пациентов.

При комбинированном лечении пациентов с распространенностью опухолевого процесса Т3N0M0 (предоперационный курс химиолучевой терапии + операция) наилучшие результаты безрецидивной выживаемости получены в 4-й группе (модификатор УВЧ гипертермия), где более 3 лет живы без рецидива все 9 пролеченных больных из 9 (в контрольной груп-пе– 56,3 %). Во 2-й группе (лазеротерапия) – живы без рецидивов и метастазов 3 года и более – 91,7 % больных (в контрольной – 66,7 %), в 3-й группе (магнитотерапия) – 90,0 % больных (в контрольной – 80,0 %), и в 1-й группе (ПХТ) живы без рецидивов – 81,8 % пациентов (в контрольной – 54,2 %).

При изучении результатов общей выживаемости в зависимости от режима фракционирования лучший результат получен при использовании укрупненных фракций лучевого воздействия (5 Гр два раза в нед до СОД 20 Гр) с неотсроченным хирургическим вмешательством (12 из 14 больных 85,7 ± 9,3 %), в контрольной группе – 69,3 ± 3,9 % (р<0,3). При традиционном фракционировании этот показатель равен –

96,2 %, контроль – 54,2 %, а при применении суперфракционирования дозы (1+1 Гр) – 84,1 %.

Показатели безрецидивной выживаемости наилучшими были при включении в схему предоперационной химиолучевой терапии низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения – 93,1 %, и при традиционном режиме фракционирования – 82,0 %, в контрольной группе – 50,0 % и 66,7 % соответственно.

При сравнительном анализе результатов лечения больных раком гортани и гортаноглотки с проведением (после окончания полного курса лечения) 3–4 поддерживающих курсов системной полихимиотерапии (186 больных) повышение безрецидивной выживаемости выявлено лишь у больных с распространенностью опухолевого процесса Т3N0M0 при комбинированном лечении 94,5 ± 3,1 %, в контрольной группе – 76,2 ± 4,3 % (р<0,05). В других группах улучшения результатов не наблюдалось.

При изучении суммированных результатов самостоятельного химиолучевого лучевого и комбинированного лечения, 3-летняя безрецидивная выживаемость во всей группе составила 72,6 ± 2,7 % (193 больных из 266). Общая выживаемость оказалась равной 82,7 ± 2,3 % (220 больных из 266) (таблица). В контрольной группе данные показатели были значительно ниже и равнялись соответственно – 54,7 ± 2,1% (305 больных из 557) (р< 0,001) и 63,4 ± 2,1 % (353 больных из 557) (р<0,001).

Проведенные исследования по разработке новых методов, сочетающих одновременное применение физических и химических средств радиомодификации с лучевым лечением, позволили существенно повысить результативность консервативного лечения местно-распространенного рака гортани и гортаноглотки, сохранив орган у 89 из 128 больных (69,5 ± 4,1 %) по сравнению с контрольной группой, где аналогичный результат получен у 142 больных из 305 (46,5 ± 2,8 %) (р<0,01). При комбинированном лечении удалось сохранить функционирующий орган у 46 из 138 больных (33,3 ± 4,0 %) в исследуемой группе и лишь у 17 больных из 252 (6,8 ± 1,5 %) (р< 0,01) – в контрольной. Всего же сохранить гортань удалось у 152 из 266 больных (57,1 ± 3,0 %) по сравнению с контрольной группой (159 из 557 больных) 28,5 ± 1,9 % (р<0,001).

Таким образом, одновременное применение лучевой терапии с использованием различных режимов фракционирования дозы и системной полихи-

Таблица

Суммированные результаты 3-летней безрецидивной и общей выживаемости больных раком гортани при консервативном и комбинированном лечении

Методика лучевой терапии	Исследуемая группа (химиолучевая терапия) n=266		Контрольная группа (лучевая терапия) n=557
	Живы без реци-дивов(%)	Живы всего (%)	Живы без рецидивов (%)	Живы всего (%)
Традиционное фракционирование	77,1	85,1	36,2	47,4
Суперфракционирование	69,7	79,8	46,8	70,2
Концентрированное облучение	85,7	85,7	69,3	69,3
Лучевая терапия в сочетании с ПХТ	67,3	74,5	38,5*	52,3*
Лучевая терапия в сочетании с НИЛИ	81,5	93,8	68,2	70,4
Лучевая терапия в сочетании с ПМП	66,7	74,4	64,7	73,8
Лучевая терапия в сочетании с УВЧ	75,0	90,0	58,6	72,8
Всего	193/72,6%	220/82,7%	305/54,7%	353/63,4%

Примечание: * – контрольную группу составили пациенты, получившие лучевую терапию без применения системной полихимиотерапии и модификаторов.

миотерапии в сочетании с постоянным магнитным полем, локальной гипертермией и низкоинтенсивным лазерным излучением позволяет существенно повысить эффективность лечения больных раком гортани и гортаноглотки III–IV стадии как при консервативном, так и при комбинированном лечении.