Окситоцин и нейропсихиатрические расстройства. Окситоцин и аутизм - обзор зарубежных исследований

Ivanova MA

The Pushkin University of Russian Language,

Junior researcher at the Center for Neuro-Communicative Research;

Graduate student

Second year, Faculty of "Biology and Chemistry"

Moscow State Pedagogical University

Russia, Moscow

Scientific adviser Varlamov AA

The Pushkin University of Russian Language, the head of the Center for Neuro-Communicative Studies;

Associate Professor, Candidate of Biological Sciences

OXYTOCIN AND NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS. OXYTOCIN AND AUTISM - OVERVIEW OF FOREIGN RESEARCH

Annotation:

Расстройства аутистического спектра (ASD) относятся к группе сложных и распространенных нарушений развития, характеризующихся дефицитом социального взаимодействия, вербальных навыков, повторяющегося поведения, а также снижение круга интересов и деятельности (Мюле и др., 2004). Как уже было описано в предыдущих абзацах, окситоцин участвует в социальном признании, привязанности и стереотипных формах поведения (Инсель и др, 1999;. Фергюсон и др., 2000); кроме того, окситоцин играет изученную роль при тревожности (Лабушагне и др., 2010; Амико и др., 2014), которая часто является сопутствующей особенностью аутизма (Саут и др., 2011; Ваннучи и др., 2014).

Дефицит окситоцина показывает механизмы нарушения ряда поведенческих функций при ASD (Инсел и др., 1999;. Инсел и Янг, 2001). Учитывая потенциальную связь между функциями окситоцина и его дефицита при ASD, окситоцин получает все большее внимание в последние годы в качестве потенциальной терапевтической мишени против этих расстройств.

Исследования на человеке показали, что окситоцин способствует сохранению социальной информации и сокращению повторяющихся действий (Холландер и соавт., 2003, 2007) у лиц с расстройствами аутистического спектра. Кроме того, исследования, проведенные на детях и подростках с расстройствами аутистического спектра, подвергнутых действию окситоцина путём интраназального введения в течение 2-6 месяцев позволяют предположить, что окситоцин улучшает социальную коммуникацию у данных испытуемых (Косака и др 2012;.. Татибана и др 2013).

Непосредственное участие окситоцина при аутизме было показано уже в 1998 году Шарлоттой Модаль и др. (1998). Было выявлено снижение уровней в плазме окситоцина у детей с аутизмом по сравнению с подобранных по возрасту контрольной группой. В этом исследовании снижение уровня окситоцина коррелирует с низким уровнем развития социальных и коммуникативных навыков.

Интересен тот факт, что у лиц с аутизмом отображается дефект при обработке пептида окситоцина; пониженный уровень окситоцина в плазме был связан с увеличением длительности неактивной формы окситоцин -пептида (Грин и др., 2001). Эта неактивная форма пептида, которая обычно обнаруживается во время внутриутробного развития, присутствует в высоком количестве в крови детей, страдающих аутизмом (Грин и др., 2001), таким образом, возможно вмешательство в функционирование окситоцинэргической системы.

Тем не менее, уровни окситоцина не коррелировали с нарушениями в социальном взаимодействии, общении, или стереотипном поведении у взрослых пациентов, страдающих расстройствами аутистического спектра, как показано в измерениях ADI-R (Лорд и др., 1994). Янсен и др. (2006) обнаружили, что ASD взрослых показали повышенные базальные уровни окситоцина в плазме. На основании этих наблюдений кажется, что окситоцинэргическая система может стать дисфункциональной на разных стадиях развития (взрослых и детей) в течение продолжительности жизни людей с расстройствами аутистического спектра, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эти выводы.

Несколько крупномасштабных исследований показали связь между генетической предрасположенностью гена, кодирующего OxyR и ASD. Конкретные полиморфизмы гена OxyR были связаны с аутизмом в китайской популяции Хань (Ву и др., 2005). Иаков и др. (2007) показали аналогичный вывод у аутичных кавказских детей и подростков. Эти выводы были расширены Лерер и соавт. (2008), которые продемонстрировали не только статистически значимую связь между ОНП (однонуклеотидный полиморфизм) и ASD, но и также сообщили об ассоциации между вариантами OxyR, коэффициентом интеллекта и оценки поведенческой адаптации Вайнленд (Vabs), эффективный инструмент оценки индивидуальных социальных способностей. К тому же, Ириголлен и др. (2008) обнаружили значительное объединение гена окситоцина (два ОНП) и OxyR (три ОНП) и диагностики аутизма, а также Кэмпбелл и др. (2011) и сообщили об ассоциации OxyR-генетических полиморфизмов с нарушением функции социальной коммуникации у субъектов с ASD. И наоборот, Тансей и др. (2010) не удалось продемонстрировать связь между 18 однонуклеотидными полиморфизмами (ОНП) в гене OxyR и ASD, хотя авторы не оценивали СНП гена rs2254298, вовлеченного в исследования, проведенных ранее.

Интересно, что экспрессии генов OxyR могут затрагивать эпигенетические модификации, как это было представлено в наблюдениях между метилирования OxyR и снижение OxyR уровней мРНК в височной коре ткани, собранных при вскрытии лиц, страдающих аутизмом (Грегори и соавт., 2009).

Доказательства, указанные выше, свидетельствуют о том, что до сих пор не хватает согласованности среди разных исследований и, возможно, это связано с гетерогенной природой ASD и огромным количеством генов. Большое количество исследований изучали влияние экзогенного влияния окситоцина у лиц с расстройствами аутистического спектра. Окситоцин внутривенного введения снижает повторяющиеся аспекты поведения у взрослых с расстройствами аутистического спектра по сравнению с плацебо (Холландер и соавт., 2003). Во втором эксперименте (Холландер и соавт., 2007) взрослых пациентов с диагнозом аутизм обрабатывали внутривенным окситоцином и подвергали их задаче, в которой они должны были определить настроение человека, произносившего речь, проговорившего четыре предложения с четырьмя эмоциональными интонациями (счастливый, безразличный, сердитый, грустны). Все пациенты, получавшие окситоцин, показали в результате улучшение понимания аффективной речи от пре- до пост-инфузии и авторы интерпретировали этот результат, что окситоцин увеличивает социальное познание и усиливает социальную интуицию.

Интраназальное введение окситоцина продемонстрировало улучшение производительности на так называемой "Чтение Разума в Глазах" (RMET) у обоих испытуемых подростков (Гвастелла и др., 2010) и взрослых (Домс и др., 2007) мужчин с расстройствами аутистического спектра, что обеспечивает идентификацию эмоций на основе наблюдения за глазами. Кроме того, интраназальное введение окситоцина увеличило общее время, затрачиваемое на разглядывание лица путем увеличения времени фиксации на области глаз у взрослых с расстройствами аутистического спектра (Эндари и др., 2010). И, наконец, длительное введение окситоцина ежедневно интраназально улучшило социальное поведение в группах мужчин и женщин с расстройствами аутистического спектра (Анагносту и др., 2012;.. Косака и др., 2012).

В соответствии с этим большим набором клинических данных, субкрониальное введение окситоцина улучшило состояние социальных дефицитов и повторяющихся поведений, которые наблюдали у двух инбредных линий мышей (Тенг и др., 2013), демонстрировавшие некоторые из поведенческих аномалий субъекты, страдающие от ASD, такие, как у мышей BALB / cByJ (Мои и др., 2007) и мышей C58/J (Риан и др., 2009). Другие доклинические доказательства в поддержку роли окситоцина в ASD показано в исследованиях, проведенных на мышах, не имеющих гена, кодирующего молекулу клеточной адгезии contactin-ассоциированный белка 2 (CNTNAP2), который в организме человека ассоциируется с синдромом, характеризующимся корковую дисплазия, фокальную эпилепсию и, в большинстве случаев, ASD. Эти мыши имеют пониженное содержание окситоциновых нейронов в PVN и, как следствие, демонстрируют общее снижение уровней окситоцина с возникающем дефицитом социального поведения, при этом только интенсивное внутрибрюшинное лечение окситоцином способно привести в норму (Пеньягарикано др., 2015).

Распределение OxyR в конкретных областях мозга, участвующих в социальном поведении, совпадают с μ-опиоидными рецепторами и это наблюдение указывает на существование взаимодействия между двумя системами, которые могут играть определенную роль в ASD. Гиглуччи и соавторы в своем исследовании способствовали пониманию роли окситоцина в ASD путем тестирования окситоциновых эффектов у мышей, лишенных мю-опиоидных рецепторов, которые считаются экспериментальной моделью аутизма, поскольку они демонстрируют ненормальное социальное взаимодействие в виде усиления ухода за собой, стереотипного поведения и в целом общительности как таковой (Гиглуччи и др., 2014). У данных мышей обнаружили увеличение экспрессии OxyR в прилежащем ядре, медиальной и центральной миндалине и в медиальной передней части обонятельного ядра; интраназальное введение окситоцина этим мышам устранило социальные нарушения, наблюдаемых в различных поведенческих тестах (Гиглуччи и др., 2014). Важно то, что есть временное окно при послеродовом периоде жизни грызуна, в течение которого есть пик концентрации OxyR в неокортексе (Гаммок и Левитт, 2013 г.) и введения окситоцина в этом возрасте может повлиять на некоторые виды поведения, которые могут развиться у индивида позже в зрелом возрасте. На этой линии было сказано, что, при ежедневном введении окситоцина в первую недели жизни, возможно предотвращение дефицита в социальном поведении и способностях к обучению у мышей, дефицитных по меланомному семейству антигенов L2 (Magel2) гену, который был найден мутантным у пациентов с аутизмом (Мезиан и др., 2014).

Последние достижения в области понимания нейронных систем, замешанных в этиопатогенезе аутизма, выдвинули на первый план тот факт, что некоторые формы аутизма могут быть вызваны дисбалансом между возбуждением и торможением на различных нейрональных системах. Было показано то, что испытуемый люди и модели животных, имевших аутизм, показывали дисфункции в сигналах ГАМК (Рубинштейн и Мерцених, 2003; Гоголла и др., 2009;. Блатт и Фетеми, 2011). Интересно отметить, что ГАМК, который у взрослых играет тормозящую роль в нервной системе, на ранних стадиях развития играет возбуждающее действие (Бен-Ари и др., 2007). Переход от возбуждающей функции к тормозной происходит при рождении, и было показано, что окситоцин играет ключевую роль в данном процессе, что вызывает уменьшение внутриклеточной концентрации Cl- (Тицио и др., 2006), и этот эффект исчезает в СА3 гиппокамповых нейронах у модели двух мышей с аутизмом: (Тицио и др., 2014) мыши в утробе матери подвергаются воздействию вальпроата и несут хрупкую мутацию по X-хромосоме. В том же исследовании авторы также сообщили, что внутриутробное лечение с помощью антагониста рецептора SSR126768A окситоцина у здоровых животных вызывает изменения, аналогичные тем, которые наблюдаются в обеих моделях мышей с аутизмом (Тицио и др., 2014).

Таким образом, все эти свидетельства указывают на высокий потенциал применения окситоцина в качестве агента для улучшения социального познания, функционирования и повторяющегося поведения при ASD, хотя в литературе до сих пор охарактеризован весьма предварительный результат из-за методологических ограничений.