Олигометастатическая болезнь и дистанционная стереотаксическая абляционная радиотерапии тела. Часть І. Немелкоклеточный рак легкого

По статистическим оценкам к 2040 году общая заболеваемость раком увеличится примерно на 47% по сравнению с 2020 г. [1] , что, несомненно, повлечет за собой значительное увеличение больных с метастазами злокачественных опухолей. Исторически сложилось так, что хирургическая метастазэктомия была первым локальным абляционным подходом, который применялся при развитии отдаленных метастазов у онкологических больных и который не всегда характеризовался вполне безопасными последствиями его применения [2].

В то же время, учитывая статистические прогнозы, по большому счету, уже достаточно скоро клиницисты-онкологи столкнутся с настоящей проблемой адекватного лечения метастазов злокачественных опухолей и, при этом, значительная часть данной категории онкологических больных будет вынуждена подвергаться радиотерапевтическому лечению, особенно при наличии у пациентов противопоказаний к хирургическому вмешательству. В 57

настоящее время весьма значимым достижением в специальном лечении метастатического рака является внедрение дистанционной стереотаксической абляционной радиотерапии тела (ДСАРТТ), которая на сегодняшний день стала весьма эффективным методом противоопухолевого (противометастатического) лечения, особенно для пациентов с олигометастатическим заболеванием (ОМЗ) [3]. При написании данного обзора, посвященного использованию ДСАРТТ при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), я руководствовался новой классификацией, принятой группой международных экспертов, представляющих Европейскую организацию по исследованию и лечению рака (EORTC) и Европейское общество лучевой терапии и онкологии (ESTRO), которая и опубликовала в 2020 году консенсусные рекомендации по классификации и номенклатуре ОМЗ [4], позволяющих более предметно определять стратегии применяющегося радиотерапевтического лечения в различных состояниях ОМЗ [5].

Основная частьОбщие вопросы

В настоящее время рак легкого является одной из ведущих причин смерти среди онкологических больных во всем мире [6,7]. Гистологически немелкоклеточный рак легкого обнаруживается у 80% пациентов, при этом у двух третей больных отдаленные метастазы выявляются при постановке первого диагноза [8,9]. Из-за отсутствия адекватных вариантов радикального лечения общая выживаемость пациентов с метастазами является весьма мрачной и оценивается всего в 4-6% в течение 5-летнего срока наблюдения за больными [10,11].

Специальное лечение пациентов с НМРЛ, в частности, с метастазами в головной мозг остается проблематичным, поскольку наличие метастазов в головной мозг часто уже является критерием исключения больных из клинических исследований, а большинство доказательств полученных результатов носят ретроспективный характер. Более того в литературе в основном обсуждаются именно симптоматические метастазы в головной мозг, поскольку рутинная исходная визуализация опухолей головного мозга часто не проводится у бессимптомных пациентов вне клинических испытаний [12]. Обычно одиночные или множественные метастазы головного мозга лечат хирургическим путем с послеоперационной, преимущественно стереотаксической радиотерапией или стереотаксической абляционной терапией ("радиохирургией") на полость резекции. Такое лечение проводят пациентам с хорошим функциональным статусом и контролируемым экстракраниальным заболеванием [13,14].

О долгосрочной выживаемости больных после хирургического лечения метахронных метастазов в головной мозг у пациентов с первичным НМРЛ сообщалось в нескольких исследованиях [15,16]. Например, была описана более высокая выживаемость у пациентов с метахронными метастазами в головной мозг, у которых длина среднего интервала между двумя хирургическими вмешательствами, составляет ≥ 14,5 месяцев, что, по-видимому, является важным прогностическим фактором по сравнению с пациентами с синхронными метастазами. Однако и на этот счет имеются противоречивые данные [17]. Результаты хирургического лечения синхронных метастазов в головной мозг наряду с первичными опухолями еще более противоречивы [17,18].

Олигометастатический НМРЛ

Пациенты с немелкоклеточным раком легкого и ограниченным метастазированием определяются как олигометастатические, если местная абляционная терапия всех поражений поддается любому виду специального противоопухолевого лечения. Данные из различных клинических ретроспективных серий свидетельствуют о том, что эта подгруппа имеет лучший прогноз, чем другие пациенты с IV стадией заболевания. Однако большинство отчетов включает пациентов с разным количеством метастазов в разных анатомических местах, получавших различные инвазивные и неинвазивные методы лечения. Хирургия и 58

радиотерапия занимают доминирующую роль в курсе специального противоопухолевого лечения в данной клинической ситуации, реализуя междисциплинарное решение.

У части пациентов на момент постановки диагноза первоначально обнаруживается синхронное солитарное метастатическое заболевание. В последние годы в ряде ретроспективных исследований было показано, что у больных, у которых на момент постановки диагноза первоначально обнаруживается синхронное солитарное метастатическое заболевание, может быть эффективна агрессивная абляционная терапия как первичной опухоли легкого, так и метастазов в отдаленные органы [19,20]. Наибольшее количество клинических данных основываются на результатах лечения локализованных метастазов в легкие, головной мозг и надпочечники [21, 22]. Однако определение олигометастатического состояния не всегда является однообразным, и в клинические испытания могут быть включены пациенты с различными схемами местного противоопухолевого лечения, включающими до пяти изолированных метастазов. Хирургическая метастазэктомия была абляционным методом, наиболее часто применяемым для лечения ОМЗ. О резекции солитарных метастазов в головной мозг у пациентов с НМРЛ постоянно сообщалось в течение, как минимум, 50 лет [23-25]. В то же время ДСАРТТ известна тем, что обеспечивает высокотехнологичную конформную абляционную радиотерапию с короткой продолжительностью курса облучения и минимальным повреждением окружающих здоровых органов и тканей [26]. Однако первоначально ДСАРТТ в основном использовалась как радиохирургическое лечение метастазов в головной мозг, а достижение при этом локального контроля над опухолевым процессом сравнивалось с результатами обычной хирургической резекции метастазов [27]. Со временем быстрое развитие высокодозных методов абляционного облучения, а также достаточно широкая доступность ДСАРТТ для клинического применения, привели к регулярному использованию данной радиотерапевтической технологии для лечения и внечерепных метастатических поражений олигометастатического НМРЛ [28,29]. Относительно недавно Общеевропейская междисциплинарная консенсусная группа в рамках Европейской организации по изучению методов лечения рака (EORTC) дала определение синхронному олигометастатическому заболеванию (сОМЗ) и рекомендовала использовать его для классификации, в частности, больных немелкоклеточным раком легкого в будущих клинических испытаниях. Было определено, что такое определение сОМЗ НМРЛ приемлемо, когда радикальное лечение, способное изменить течение основного заболевания в плане достижения стойкого контроля над опухолью, технически возможно при всех локализациях метастатических опухолей с приемлемой токсичностью. Определение предполагало, как правило, не более пяти метастазов не более чем в трех пораженных органах, при этом поражение средостенных лимфатических узлов не учитывалось [30].

Значительные успехи в диагностике и лечении больных НМРЛ привели к увеличению выживаемости пациентов с метастатическим поражением. Вместе с тем, до настоящего времени крупных клинических испытаний, сравнивающих хирургию и радиотерапию при олигометастатическом НМРЛ еще не проводилось. Поэтому для выработки оптимального плана специального лечения в каждом конкретном случае при олигометастатическом НМРЛ необходимо учитывать индивидуальные особенности пациента, распространенность и локализацию первичного рака легкого и метастазов, а также интервал прогрессирования заболевания (синхронный или метахронный). В настоящее время проводится несколько проспективных исследований с участием пациентов с олигопрогрессирующим НМРЛ, направленных на уточнение эффекта ДСАРТТ и его влияние на общую и безрецидивную выживаемость больных, а также и на качество их жизни после проведенного специального лечения. Исследование STOP - это исследование фазы II, в котором пациентам с олигопрогрессирующим НМРЛ случайным образом назначают стандартную системную противоопухолевую терапию плюс ДСАРТТ для всех очагов прогрессирующего заболевания или только стандартную системную противоопухолевую терапию (NCT02756793, ClinicalTrials.gov )[31]. HALT - это многоцентровое исследование фазы II/III, целью которого является включение пациентов с мутационно-позитивным распространенным НМРЛ, которые получают таргетную терапию и имеют олигопрогрессирующее заболевание. Ожидается, что в общей сложности 110 пациентов будут зарегистрированы и случайным образом распределены 2:1 либо для применения ДСАРТТ, либо без ДСАРТТ (NCT03256981, ClinicalTrials.gov) [32]. SUPPRESS-NSCLC - это исследование фазы II, в котором пациентов с НМРЛ, у которых есть признаки олигопрогрессирующего заболевания, на фоне приема ингибиторов контрольных точек или ингибиторов тирозинкиназы случайным образом распределяют в группы ДСАРТТ в сочетании с текущими системными противоопухолевыми препаратами или стандартом специального лечения (NCT04405401, ClinicalTrials.gov) [33]. В нерандомизированном проспективном исследовании II фазы (ATOM) была предпринята попытка оценить эффективность ДСАРТТ в отношении олигоперсистирующих поражений после 3 месяцев лечения ингибиторами тирозинкиназы больных с местнораспространенным НМРЛ с мутацией гена EGFR. С 2014 по 2017 годы было зарегистрировано восемнадцать пациентов с поражением ≤ 4 метастазов; однако в последующем набор был остановлен до запланированного числа 34 из-за медленного подбора пациентов. При этом, 1-летняя выживаемость без прогрессирования составила 68,8%, а токсичность 3-й степени и выше отсутствовала [34].

К сожалению, насколько известно, проспективные исследования в субпопуляции пациентов с олигорецидивным НМРЛ до настоящего времени не проводились. В связи с этим, данная популяция пациентов все еще нуждается в изучении в будущих клинических испытаниях.

Касаясь системного лечения ОМЗ, необходимо отметить, что в настоящее время системная противоопухолевая терапия применяется у большинства пациентов во время проведения курса специального лечения олигометастатического НМРЛ; однако данные о проведенных ретроспективных исследованиях существенно отличаются. Так, например, метаанализ, включающий 54 серии олигометастатического НМРЛ, показал, что химиотерапия проводилась в течение болезни у 61,2% пациентов с метахронными и у 75% пациентов с синхронными олигометастазами, а таргетная терапия применялась только у 5% пациентов [35]. Применение новых иммуномодулирующих препаратов в контексте ОМЗ требует дальнейшего изучения. На сегодняшний день проводится одно многоцентровое рандомизированное контролируемое открытое клиническое исследование II фазы (IMMUNOSABR, NCT03705403), в котором до конца 2023 года изучается преимущество иммунотерапии в комбинации с ДСАРТТ по сравнению со стандартными методами лечения пациентов с ограниченным метастатическим НМРЛ. Сто двадцать шесть пациентов были стратифицированы в соответствии с их метастатической нагрузкой (олигометастатическая: ≤5 или полиметастатическая: от 6 до 10 очагов) и рандомизированы в экспериментальную (с иммуноцитокином) или контрольную (без иммуноцитокина) группу. В обеих группах пациенты получают стандартное противоопухолевое радиотерапевтическое лечение в соответствии с локальным протоколом (облучение от одного до максимум 5 поражений), при этом пациенты с олигометастатическим поражением (экспериментальная группа) будут получать ДСАРТТ для всех метастатических поражений с последующей иммунотерапией (L19-IL2) вплоть до 6 циклов [36]. Данное исследование может создать надежную доказательную базу для изменения клинической практики от паллиативной стратегии лечения к радикальной терапевтической стратегии у пациентов с ограниченным метастатическим НМРЛ.

Следует ожидать, что будущие стратегии лечения пациентов с олигометастатическим НМРЛ IV стадии будут включать как локальные абляционные, так и персонализированные системные методы в зависимости от мультидисциплинарного персонализированного решения.

Заключение

Значительные успехи в диагностике и лечении больных НМРЛ привели к увеличению выживаемости больных с метастатическим поражением. В то же время наблюдение, что пациенты с ограниченными метастатическими поражениями имеют больший потенциал для улучшения выживаемости, открыло путь к включению локальных абляционных методов лечения метастатических поражений при этой клинической ситуации.

На сегодняшний день проводится достаточно большое количество ретроспективных исследований при НМРЛ, тем не менее, окончательное определение ОМЗ варьируется в зависимости от локализации, количества метастазов и проводимых специальных методов лечения. Текущие испытания исследуют различные местные абляционные методы лечения, в том числе и применение ДСАРТТ. Включение таргетной терапии и иммуномодулирующих препаратов в настоящее время анализируется на предмет их потенциальной пользы для подгруппы пациентов с олигометастатическим НМРЛ. Пока эти результаты ожидаются, а прогностические факторы не подтверждены для больших групп пациентов, действующие клинические руководства рекомендуют для НМРЛ междисциплинарное индивидуальное лечение. Данные литературы свидетельствуют о том, что агрессивный местный подход как к первичному НМРЛ, так и к его метастазам в отдаленные органы должен быть неотъемлемой частью мультимодального лечения.

Крупных клинических испытаний, сравнивающих абляционную хирургию и радиотерапию при НМРЛ, пока еще не проводилось. Поэтому в настоящее время при определении адекватного специального лечения больных с олигометастатическим НМРЛ необходимо учитывать индивидуальные особенности каждого пациента, рассматривая локализации первичного НМРЛ и метастазов, а также интервал прогрессирования основного заболевания (синхронный или метахронный процесс).

Вклад автора. Автор подтверждает единоличную ответственность за следующее: концепцию и дизайн исследования, сбор данных, анализ и интерпретацию результатов, подготовку рукописи.

Финансирование. Источник финансирования отсутствует.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Данное обзорное исследование было основано на опубликованных работах и поэтому не требовало одобрения этического комитета.