Онкологические заболевания у беременных. Современная тактика и основные трудности

В обязанности врача женской консультации включена оценка рисков опухолей женской репродуктивной системы с обеспечением ранней диагностики рака. По данным литературы, наиболее частые ошибки в таких вопросах связаны с поздним обращением больной, отсутствием онкологической настороженности в первичном врачебном звене и неправильной организацией диагностического поиска редких новообразований, в том числе у беременных. Увеличение среднего возраста женщины для планирования беременности и рост частоты злокачественных опухолей в возрасте 30-45 лет приводят к росту онкологических случаев, выявленных во время беременности.

За последнее десятилетие мировые эпидемиологические исследования показали уровень онкологической заболеваемости среди беременных: 1 случай на 1000 -1200 беременностей [1], с выраженной тенденцией к росту по раку молочной железы, лимфом, новообразований кожи. При снижающейся статистике рака шейки матки в Европе и США (1 случай на 10 тыс. беременных), в России ситуация остается крайне неблагоприятной (1 случай на 1000 беременных), занимая первое онкологическое место. В государственном масштабе это связано с отставанием медицинской санитарно -просветительной работы среди населения, и как следствие, низкой медицинской грамотностью женщин, несоблюдение сроков профилактических осмотров у гинеколога [2]. Глобальная проблема России – отсутствие социально-экономической ответственности граждан за свое здоровье, актуальна и для беременных женщин, встающих на учет во втором и третьем триместре. Однако при детальном анализе причин запущенных форм рака шейки матки (стадии II-IV FIGO) у беременных, вина медицинских работников прослеживается в 40% наблюдений, часто это ошибки, связанные с особенностями развития опухоли на фоне нормальной физиологичной беременности [3, 4]. В этой связи актуально и своевременно еще раз остановиться на вопросах онконастороженности среди акушеров-гинекологов, особенностях физиологии беременности для онкологов, и на возможностях ранней диагностики опухолей во время гестации.

Диагностика

Подробный сбор анамнеза должен вносить существенный вклад в оценку степени онколо- гических рисков. Поэтому вопросы о семейных онкологических заболеваниях, перенесенных операциях, пролиферативных процессах должны быть отражены достаточно подробно. Клиническое обследование беременной с целью постановки диагноза должно включать тщательный общий осмотр (кожные покровы, симметричность и развитие вторичных половых признаков) с пальпацией молочных желез, щитовидной железы, периферических лимфатических узлов. При первичном визите забор материала с экто- и эндоцервикса для цитологического исследования является обязательной процедурой. К особенностям цитологической картины во время беременности можно отнести изменения: наличие атипических клеток (феномен Ариас-Стеллы) в виде измененных клеток цервикального железистого эпителия с характерной вакуолизированной светлой цитоплазмой, имеющих интрагладулярные пучки и измененную форму, в виде «сапожного гвоздя». Имеются тонкие, листовидные сосочки, внутриядерные псевдовключения и большое число митозов, вызванные метаплазией. Также возможно наличие децидуальных клеток с четко очерченной цитоплазмой и гипохромными ядрами, похожих на дисплазию; при этом они содержат компактный хроматин и ядра с четкими границами. В мазке могут быть многоядерные трофобластические клетки, которые также могут быть трактованы как атипичные. С учетом цитологических ошибок, связанных с физиологической децидуальной реакцией железистого эпителия при беременности, необходимо выполнять кольпоскопическое исследование шейки матки и, при выявлении патологических изменений, проводить диагностику на наличие вируса папилломы человека (ВПЧ) и/или биопсию. Эксцизионная биопсия ножевым или радиохирургическим методом должна выполняться строго при подозрении на рак. Маркер на плоскоклеточный рак – антиген плоскоклеточной аденокарциномы (SCC) во время беременности остается информативным и должен быть использован как маркер первичной диагностики, а также в процессе лечения – как маркер эффективности терапии.

В основе диагностики новообразований в молочной железе может выполняться рентгенография грудной клетки, маммография, при экранной защите брюшной полости. Основным диагностическим методом является ультразвуковое исследование, которое, при необходимос- ти, дополняется магнитно-резонансной томографией (МРТ). Компьютерную томографию (КТ), радиоизотопные исследования (ПЭТ) беременным не проводят.

При диагностике новообразований придатков матки необходимо помнить, что маркеры Са-125, Са-153, Са-19-9 малоинформативны, так как могут быть выше дискретного значения за счет физиологических изменений во время беременности. Не имеют онкологической значимости и другие маркеры: хорионический гонадотропин (ХГ), альфа-фетопротеин (АФП), раково-эмбриональный антиген (РЭА), повышающиеся при неэпителиальных опухолях яичников у небеременных женщин. При этом, для дифференциальной диагностики необходимо обратить внимание на уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), ингибин В, человеческий эпидидимальный протеин-4 (НЕ4), имеющих диагностический потенциал при выявлении солидной или кистозно-солидной опухоли яичников, в том числе и во время беременности.

Ошибки на этапе установки диагноза

К объективным обстоятельствам, ведущим к ошибке в диагностике новообразований у беременных, следует отнести физиологические условия, видоизменяющие все гормонозависимые ткани, что скрывает манифестацию болезни. В некоторых случаях недостаточная квалификация врача заставляет его отказаться от проведения того или иного метода исследования, что может привести к поздней диагностике заболевания. Дополнительным субъективным фактором ошибки является невозможность применения инвазивных методов диагностики у беременной без ее согласия. В целом, современная тенденция изменений взглядов на этиологию, патогенез и сущность опухоли во время гестации, в каждом отдельном случае, требует индивидуального подхода к выбору методов морфологической верификации диагноза. Частая психологическая, эмоциональная лабильность беременных приводит к отказу пациентки от консультации онколога, а акушер -гинеколог не владеет всеми методами пункционных биопсий.

Совокупность данных обстоятельств, без фактора позднего обращения женщины к врачу, приводит к основным диагностическим ошибкам. Например, к типичным ошибкам не диагностированного инвазивного рака шейки матки, в первом триместре, можно отнести:

неправильный/недостаточный забор материала с экто- и эндоцервикса; ошибку цитолога из-за выраженной пролиферации железистой ткани на фоне гиперпрогестеронемии, приводящей к гипертрофии шейки и выраженному экт-ропиону с активной метаплазией; невыполнение кольпоскопии или ее ошибочная трактовка из-за недостаточной квалификации врача и/или локализации опухоли в цервикальном канале; отказ, как женщины, так и самого врача, от забора материала для цитологического исследования из-за угрозы прерывания беременности. Анализ 39 случаев РШМ во время беременности у больных в возрасте 20-40 лет показал, что у 24 (61,5%) женщин первичный цитологический ответ был малоинформативным или ложноотрицательным [5].

Мировой опыт развитых стран показал, что к профилактике перечисленных ошибок должны привести организационно-административные мероприятия, обязательные при первом посещении врача в первом триместре беременности. К ним относятся: забор материала с шейки матки для цитологического исследования, а при необходимости – и для морфологического контроля; забор материала и выполнение молекулярно-биологического анализа на ВПЧ (использовать количественный метод на онкогенные типы ВПЧ); повышение квалификации врача по выполнению и интерпретации данных кольпоскопии у беременных; обеспечение врачей качественными зеркалами для удобной визуализации шейки матки у беременных; выполнение ультразвукового исследования с описанием структуры шейки матки.

Если рак шейки матки диагностирован в течение первых двух триместров беременности, клиническая тактика до 1990-х годов включала строгий подход – прерывание беременности и радикальное лечение. Современная тенденция заключается в попытке сохранить беременность, особенно у пациентов с ранними стадиями заболевания без метастатического поражения лимфатических узлов таза, что может быть диагностировано при помощи лапароскопической операции [6]. На протяжении многих лет, беременные женщины, а также члены их семей, боролись с дилеммой: прерывать беременность и проводить химиотерапию? Сегодня обобщенный мировой опыт показывает возможность эффективно лечить рак во втором и третьем триместре. Бадер А.А. с коллегами приводит клинический пример успешного хи- миотерапевтического лечения 38-летней больной РШМ (FIGO-IIIb стадия, Т2аТ1M0). Лечение началось на сроке 23 недели беременности, было проведено 4 курса химиотерапии: цисплатин 50 мг/м2 и винкристин –1 мг/м2 каждые 21 день, в 33 недели выполнена операция Кесарево сечение с одномоментной расширенной операцией по методу Вертгейма. В результате, рожденный мальчик массой 1920 г., при наблюдении 80 месяцев здоров и развивается нормально. Гистологическое послеоперационное заключение: низкодифференцирова-ный плоскоклеточный рак с метастазами в лимфатических узлах таза (стадия Т1б2N1M0, FIGO-IIIb). После операции больная получила дополнительно 3 курса химиотерапии, по схеме I-линии и за 80 мес. наблюдения остается без признаков прогрессирования болезни [7].

Анализ выжидательной лечебной тактики, проведенный ретроспективно через 2 года, у 39 беременных – больных РШМ (IA / IB стадии), показал, что у половины пациенток состоялись преждевременные роды в 28-37 недель; 2 (5,1%) пациентки умерли от прогрессирования заболевания из-за недооценки стадии болезни, а у 37 больных комбинированное или комплексное лечение, выполненное после родов, было эффективным [5]. В другом исследовании продемонстрирована перспективность органосохраняющих операций при опухоли шейки матки до 1,5-2 см, при условии отсутствия метастатического поражения лимфатических узлов таза (стадия Т1а-Т1б1 N0M0). Авторы делают вывод, что выполнение радикальной экстирпации шейки матки с тазовой лимфаденэктомией дает возможность сохранить беременность 75% женщин, при удовлетворительном долгосрочном прогнозе [8].

Наш ретроспективный анализ 14 случаев РШМ (T1b -2bN0-1M0-1), выявленных во IIIII триместрах, показал, что в 9 (64,3%) случаях запущенность заболевания была связана с низким социальным статусом женщины, медицинской неграмотностью, осложненной асоциальным образом жизни. Из них 2 случая рака сочетались с ВИЧ инфицированностью. В остальных 5 (35,7%) наблюдениях прослеживалась явная врачебная диагностическая ошибка, связанная с локализацией опухоли в цервикальном канале (3 наблюдения) и поздним забором цитологического материала (III триместр беременности). Лечебная тактика у всех пациенток включала оперативное родоразре- шение, при признаках зрелости плода, с одномоментной операцией по методу Вертгейма – 6 (42,8%) случаев или перевязкой внутренней подвздошной артерии с селективной лимфаденэктомией – 8 (57,2%) случаев. Последующая лучевая или химио-лучевая терапия была эффективна у 12 больных; 2 пациентки от лечения отказались. Трехлетние результаты комплексного лечения: 7 (35,7%) больных – живы, без рецидива и прогрессирования заболевания, у 3 (25%) – прогрессирование заболевания, и по двум пациенткам нет данных. Приведенные примеры показали, что диагностика и тактика лечения у беременных женщин во многом зависит от самой пациентки и при ее асоциальном статусе проведение полноценного курса терапии практически невозможно. При этом, активное выявление этих женщин и осмотр гинекологом до наступления беременности могли бы предотвратить заболевание и нежелательную беременность.

Таким образом, в России рак шейки матки является самой распространенной злокачественной опухолью, связанной с беременностью. На сегодня не существует руководящего документа, который бы определял показания к оптимально возможному времени выжидательной тактики, и нет стандартов лечения. На наш взгляд, все методы обследования должны быть использованы для установления диагноза в первом триместре, а возможность задержки лечения должна быть тщательно обсуждена многими специалистами, и при рисках прогрессирования, беременность должна быть прервана или немедленно начато адекватное лечение.

Рак молочной железы во время беременности

Второе место среди онкологических заболеваний в сочетании с беременностью занимает рак молочной железы. В его ранней диагностике первостепенную роль играет акушер-гинеколог, т.к. согласно приказу № 808H, именно он «… оказывает медицинскую помощь по диагностике доброкачественной патологии молочных желез и лечению доброкачественных диффузных изменений с учетом сопутствующей гинекологической патологии». Мировой опыт показал, что проведение тщательного обследования молочных желез во время беременности всегда связано с особенными психо-эмоциональными факторами женщины в гестационный период и от врача требует вдумчивого, корректного подхода [9]. Изучение факторов прог- ноза РМЖ у беременных выделило индивидуальные характеристики, повышающие риски. К ним относятся: метаболический синдром, связанный с повышением инсулин- подобного фактора роста (IGF) на поздних сроках гестации [10]; семейный рак; внешние причины.

Наиболее информативным инструментальным методом диагностики на любом сроке беременности является ультразвуковое исследование, позволяющее выявить рак в 84,6% наблюдений. Пункция опухоли с цитологическим исследованием дает возможность верифицировать диагноз в 92,2% наблюдений. Использование метода "Core"-биопсии дает возможность определить факторы прогноза заболевания (рецепторный статус, степень злокачественности, индекс пролиферации Ki-67, экспрессию гена Her2-neu) в 81,8% наблюдений [12].

Прогностическое влияние гестации на исход заболевания изучали в нескольких работах. Например, отдаленные результаты сравнивали между группами больных начальными стадиями РМЖ: беременные и небеременные женщины до 35 лет. В многофакторной модели беременность не ухудшала отдаленный прогноз, но число местных рецидивов опухоли у них было больше [13]. Обобщение данных о тактике лечения РМЖ, выявленном во время беременности, показывает возможности лечения во втором и третьем триместре. Например, РМЖ диагностирован у 30-летней женщины на 9-й неделе беременности, от прерывания беременности женщина категорически отказалась, тогда на первом этапе ей была произведена мастэктомия с подмышечной лимфаденэктомией и с 19 недели беременности проводилась химиотерапия: эпирубицин/циклофосфамид – 3 курса до родов и 4 курса доцетаксела после родов. Ребенок и женщина здоровы [14].

В мировой литературе описано более 300 случаев успешного лечения больных РМЖ, ассоциированного с беременностью. При обобщении материала можно сказать, что беременные с диагнозом РМЖ могут получать лечение, сопоставимое с проводимым небеременными женщинами. Такая тактика не продемонстрировала ухудшения отдаленных результатов и не имела существенных осложнений для плода [15]. Фредерик Аман и его коллеги из Бельгии отмечают, что междисциплинарного решения о лучевой терапии РМЖ не требуется, т.к. технические возможности защитного экранирования брюшной полости и плода сейчас достаточно хорошо просчитаны. При этом лекарственная стратегия должна выбираться с учетом безопасности для будущего ребенка, она должна обсуждаться несколькими специалистами и придерживаться стандартных протоколов лечения. Авторы подчеркивают, что страх токсического воздействия на плод не должен стать причиной прерывания беременности. Их опыт показывает, что влияние химиотерапии не увеличивало частоту патологии центральной нервной системы, сердца, или слуха, кроме того химиотерапия не повлияла на общее состояние здоровья, умственное развитие и рост ребенка [16].

Злокачественные опухоли яичников во время беременности

По мнению многих авторов, развитие злокачественной опухоли яичников во время беременности – это скорее казуистика, чем практика. Частота таких случаев не превышает 1 на 20000 - 30000 беременностей. Такая статистика не позволяет накопить большой клинический опыт для методических рекомендаций. Мировой опыт указывает на более частое сочетание с беременностью потенциально злокачественных неэпителиальных опухолей яичников, чем рака.

Основное клиническое положение о том, что тактика при выявлении новообразования в придатках матки во время беременности зависит от гистологического типа опухоли и триместра беременности за последнее время видоизменилось, т.к. качество дооперационной диагностики позволяет сделать достаточно точный прогноз о злокачественном потенциале опухоли. Например, повышенный маркер HE4 свидетельствует о серозном раке яичников и практически не дает ложноположительных результатов во время беременности. Повышение ЛДГ при наличии солидной опухоли и нормальных печеночных пробах (АСТ, γ -ГТ) чаще всего подтверждает ультразвуковой диагноз – дермоидная киста или герминогенная опухоль яичника. Большое значение для диагностики злокачественных новообразований придатков матки имеет появление свободной жидкости в брюшной полости. Асцит не обязательно ассоциируется со злокачественным процессом, но его объем более 1 литра может привести к риску ранних родов или выкидышу. Во всех случаях при наличии опухоли более 6 см требуется операция со срочным гистологическим исследованием. Оптимальными сроками для ее выполнения является 2-й триместр беременности (16-20 недель).

Например, у 34-летней женщины на 22 неделе гестации обнаружена хорошо кровоснабжаемая, быстрорастущая опухоль яичника. Из маркеров были повышены: РЭА, ЛДГ. Опухоль яичников до 8 см удалена через лапароскопический доступ, дополнительно произведена биопсия брюшины и контлатерального яичника, удаление большого сальника. После окончательного гистологического исследования установлен диагноз: опухоль желточного мешка. Проведена адъювантная химиотерапия – 3 курса до родов (на 35 неделе выполнено кесарево сечение) и 3 курса после родов: цисплатин, блеомицин, этопозид. За 28 месяцев наблюдения рецидива опухоли у женщины не обнаружено, патологии развития ребенка нет [17].

Пациентка К., 25 лет, вторая беременность. При сроке беременности 19 недель при выполнении УЗТ выявлены двусторонние объемные образования яичников с хорошей васкуляризацией. В сроке 22-23 недели беременности проведена операция – срединная лапаротомия, ревизия органов брюшной полости, двусторонняя аднексэктомия, удаление большого сальника. Интраоперационно обнаружено: оба яичника представлены кистозно-солидными образованиями диаметром по 8-9 см с множественными папиллярными разрастаниями внутри капсулы, опухоли удалены без разрыва капсулы. Органы брюшной полости без патологии, цитологическое исследование смывов из брюшной полости – атипических клеток нет. Гистологическое исследование – серозная сосочковая циста-денокарцинома обоих яичников пограничного типа. Беременность пролонгирована, родораз-решение в сроки 37 недель, с последующей экстирпацией матки, повторным взятием мазков с брюшины. Ребенок 3200 кг, с оценкой по Апгар 8 баллов. Пациентка находится на диспансерном наблюдении. Признаков прогрессирования болезни в течение 6 месяцев нет.

Клинические ситуации, описанные в литературе, показывают, что женщина может доносить беременность до зрелого плода, даже при удаленных яичниках, без добавления экзогенных гормонов. Это позволяет пролонгировать беременность после хирургического лечения начальных стадий злокачественных и пограничных опухолей. Применение адъювантной химиотерапии во 2-м или 3-м триместрах решается индивидуально, в зависимости от гистологического типа опухоли [6].

Обобщенный 10-летний опыт лапароскопи- ческой хирургии во время беременности показал, что риск хирургических вмешательств для матери и плода минимальный. Произошли только два спонтанных аборта из 28 прооперированных беременных пациенток в раннем послеоперационном периоде, остальные сохранили беременность до зрелого плода. Авторы отмечают, что средний возраст беременных с новообразованиями в придатках матки составил 30 лет (диапазон 21-40 лет). Операции проводились на гестационном сроке от 5 до 24 недель, средний размер удаленной опухоли составил 7-8 см. В основном это были зрелые кистозные тератомы – 10 (35,2%), рак яичников – 2 случая (7%), цистаденома и эндометриоз яичников – 6 (21%). Остальные 10 операций выполнялись по экстренным показаниям, в связи с перекрутом текалютеиновой кисты или фибромы яичников [18].

Таким образом, опухоли яичников, выявленные во время беременности, должны иметь хорошую предоперационную диагностику, при необходимости, – оперироваться с интраоперационной морфологической верификацией, и при злокачественном процессе – коллегиально может решаться вопрос о проведении химиотерапии во 2-м и 3-м триместрах беременности.

Злокачественные опухоли разных локализаций, выявленные во время беременности

Наиболее сложную проблему составляют гематологические заболевания, выявленные у беременных, часто требующие экстренного решения и незамедлительного проведения химиотерапии. При этом морфоцитологическая диагностика гематологических злокачественных опухолей занимает длительное время, но именно они часто представляют наибольшую опасность для матери и плода. Бенджамин Бреннер из Израиля подчеркивает, что при диагностике лейкозов, лимфом у беременных встречается много трудностей, но в связи с огромной опасностью данных заболеваний для матери, при решении вопроса о тактике во главу угла должно ставиться здоровье женщины, независимо от сроков гестации, т.к. болезнь может развиваться молниеносно и плод в любом случае спасти не удается. Прерывание беременности должно состояться как можно раньше, для скорейшего начала адекватного лечения матери; при этом необходимо учитывать склонность к гиперкоагуляции у таких больных [19].

Рак эндометрия во время беременности встречается с частотой 1 случай на 70000100000 беременных [20]. Всего в мировой литературе описано около 40 случаев такого сочетания. В основном это связано с тем, что рак эндометрия встречается в репродуктивном возрасте только у 5-7% женщин, а также, при патологии эндометрия плодное яйцо не может долго сохраняться в матке и происходят ранние самопроизвольные аборты. Диагноз аденокарциномы или атипической гиперплазии эндометрия, в этих случаях, устанавливается после контрольного диагностического выскабливания матки и получения морфологического заключения. В этой связи рак эндометрия всегда диагностировался в первом триместре беременности [21].

Например, у 39-летней женщины, при наступлении 4-й беременности, по данным УЗТ, выполненной на 6 неделе гестации, были обнаружены очаговые разрастания эндометрия. Через 6 дней произошел самопроизвольный выкидыш, закончившийся диагностическим выскабливанием матки. Результаты гистологического исследования показали наличие высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия, стадия заболевания Т1аТ0М0 (G1,2). Другой случай, эндометриальной стромальной саркомы матки, выявленной во время 9-недельной беременности у 28-летней женщины, описан бельгийскими гинекологами. Женщина прервала беременность в первом триместре и была вынуждена прооперироваться радикально [22].

Накопленный современный опыт лечения начального рака тела матки у молодых женщин, позволяет рекомендовать консервативную прогестинотерапию, продолжительностью от 6 до 12 месяцев с последующей беременностью с помощью ВРТ. Эффективность такого лечения достигает 75%, а беременность наступает у 30-40% больных [23].

Таким образом, современный подход к диагностике злокачественных опухолей во время беременности требует от акушера-гинеколога понимания необходимости онкологической настороженности, использования всех возможных методов для установки диагноза и стади-рования заболевания, представлять оптимальный баланс между максимальным шансом на выздоровление беременной и сохранением здорового плода.

Лечение рака, обнаруженного во время беременности, уже не должно ассоциироваться со стратегией срочного ее прерывания, а должно приводить к взвешенному коллегиальному выбору тактики лечения. Современный пересмотр клинических позиций связан с накоплением положительного опыта лечения беременных с онкологическими заболеваниями. Опыт химиотерапии у беременных, начиная с 14-15 недель беременности, показал относительную безопасность для будущего ребенка и отсутствие усугубления прогноза для матери. Анализ самой большой группы, состоящей из 130 больных РМЖ, обнаруженного во время беременности, показал, что женщина может получать лечение во втором-третьем триместрах, сопоставимое с небеременными женщинами, а его отдаленные результаты статистически не различимы (смертность за два года – 16,1%). Большинство детей, которые подверглись воздействию химиотерапии внутриутробно, не продемонстрировали существенных осложнений. Однако она приводила к снижению массы плода, в среднем на 10%, и повышенному риску преждевременных родов – две трети младенцев появились на свет до 37 недель [24]. Во всех случаях, учитывая сложность принятия решения о лечении, женщине необходима профессиональная психологическая и эмоциональная поддержка.