Определение мутационного статуса гена IKZF1 при В-клеточных острых лимфобластных лейкозах взрослых

Материалы и методы. В исследование включено 67 взрослых пациентов, из них 49 больных Ph-негативным (Ph«-») и 18 — Ph-позитивным (Ph«+») В-ОЛЛ. В первой группе лечение проводили по протоколам ОЛЛ-2009 и ОЛЛ-2016 (с августа 2009 по август 2017 медиана наблюдения — 18,1 мес (1,5–93,4 мес) медиана возраста — 29 лет (17–56), соотношение мужчины: женщины (19:30)); во второй группе лечение проводили по протоколам ОЛЛ-2009 и ОЛЛ-2012 в сочетании с ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) (с февраля 2010 по август 2017, медиана наблюдения — 21,2 мес (3,53–91,77 мес), медиана возраста — 31,5 год (17–68), соотношение мужчины: женщины (9:9)). Молекулярный анализ делеций гена IKZF1 проводили методом мультиплексной флуоресцентной ПЦР, специфичной к «горячим точкам» внутригенных делеций. Исследование МОБ выполнено 21 пациенту методом 6-цветной проточной цитометрии (чувствительность 0,01 %)с использованием антител против: CD19 APC, CD10 PE, CD34 PE-Cy7, CD38 FITC, CD45 PerCP, CD20 APC-H7 и CD58 FITC. Минимальная чувствительность составляла 0,01 %. Контрольные точки для исследования МОБ — 70-й день (окончание II фазы индукции) и 133-й день (окончание III фазы консолидации). Исследование МОБ химерного транскрипта BCR-ABL1 у больных Ph«+» В-ОЛЛ проводили с помощью ПЦР в режиме реального времени с чувствительностью 10–4 на 70-й день терапии (окончание индукционной фазы лечения). МОБ-негативный статус устанавливали при количестве химерного транскрипта менее 0,01 %.

Результаты. У больных Ph«+» ОЛЛ частота обнаружения делеций составила 55 %, что было достоверно выше по сравнению с 18 % при Ph«-» ОЛЛ (р=0,0097). Анализ спектра различных вариантов делеций при Ph«-» ОЛЛ показал что наиболее часто встречается ∆4–7 (55 %) ∆2–8 выявлена у 33 % больных, а каждый из вариантов ∆2–7 и ∆4–8 был представлен у 22 % больных с делециями. При Ph«+» ОЛЛ с одинаковой частотой выявлялись ∆4–7, ∆2–7 — у 44 % больных и ∆4–8, ∆2–8 — у 11 % больных. При анализе клинико-лабораторных показателей в дебюте заболевания практически у половины (44 %) больных с делецией IKZF1 наблюдалась коэкспрессия миелоидных антигенов CD13 и СD33 на бластных клетках, в то время как у больных без делеции оба маркера одновременно были выявлены только у 2,5 % больных (p=0,009). Эффективность терапии больных Ph «-» В-ОЛЛ по протоколам ОЛЛ-2009 и ОЛЛ-2016 существенно не отличалась у больных с наличием делеций IKZF1 и без них: полная ремиссия (ПР) была достигнута у 89 % и 95 % 3-летняя общая выживаемость (ОВ) у больных с делецией составила 100 % (n=9), без деле-ции — 75,8 % (n=40) (p = 0,149). Безрецидивная выживаемость (БРВ)среди пациентов с деле-циями и без них составила 80 % (n=8) и 70,9 % (n=36) (p=0,693), а вероятность развития рецидива (ВРР) — 20 % и 26,6 %, соответственно (p=0,830). МОБ на +70 день терапии была обнаружена у 100 % больных Ph«-» В-ОЛЛ с деле-циями IKZF1 и у 26,6 % без них (р=0,0024), на + 133 день терапии — у 83 % и 23 % (p=0,0134) соответственно. У больных Ph«+» В-ОЛЛ наличие делеции IKZF1 не оказывало достоверного влияния на частоту достижения молекулярной ремиссии на +70/+133 дни терапии и на долгосрочные результаты: у больных В-ОЛЛ с деле-циями IKZF1 5-летняя ОВ составила 60 % (n=10) без делеций — 42 % (n=8) (p=0,41); БРВ — 25 % (n=10) и 33 % (n=7) (p=0,96), ВРР — 50 % (n=10) и 50 % (n=7) (p=0,92), соответственно.

V Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «ГЕНЕТИКА ОПУХОЛЕЙ КРОВЕТВОРНОЙ СИСТЕМЫ —

ОТДИАГНОСТИКИ К ТЕРАПИИ»

Санкт-Петербург 26–27 апреля 2019 г.

Выводы. У больных с внутригенными де-лециями гена IKZF1 значительно чаще детектируется МОБ на разных этапах терапии по сравнению с больными без делеций гена IKZF1. Внутригенные делеции гена IKZF1 не являются факторами неблагоприятного прогноза у больных В-ОЛЛ при использовании неинтенсивного но постоянного цитостатического воздействия применяемого в протоколах Российской исследовательской группы по изучению ОЛЛ.