Определение реографического биологического возраста по гемодинамическим показателям с использованием возрастного эквивалента гемодинамического риска

Оценка биологического возраста в современной профилактической медицине рассматривается как способ количественного описания индивидуальных различий в темпах старения, которые не полностью объясняются календарным возрастом. Первые формализованные подходы к его расчету были преимущественно ориентированы на восстановление хронологического возраста по совокупности физиологических или лабораторных маркеров. В этом направлении ключевое значение имел метод Клемеры – Дубала (KDM), в котором календарный возраст используется как стандартный биомаркер и математический ориентир для согласования набора возраст-ассоциированных показателей [1]. Данный подход показал высокую информативность и в последующих работах рассматривался как один из наиболее устойчивых способов расчета биологического возраста, в том числе при сравнении с другими регрессионными моделями [2, 3].

Вместе с тем высокая точность воспроизведения календарного возраста не всегда означает высокую прогностическую значимость модели. Современная литература все чаще разделяет две методологические задачи: построение возрастного приближения и построение возрастного эквивалента риска. Первая задача отвечает на вопрос, насколько профиль обследуемого похож на средний профиль лиц определенного календарного возраста. Вторая задача оценивает, какому уровню клинического риска соответствует состояние обследуемого. Именно это различие стало основой для развития риск-ориентированных моделей биологического возраста. M.E. Levine показала, что расчетный биологический возраст на основе клинических маркеров может предсказывать смертность точнее, чем календарный возраст [2]. Позднее был предложен показатель «фенотипический возраст» (Phenotypic Age), отражающий ожидаемый возраст, соответствующий индивидуальному риску смертности [4]. В более поздних работах эта логика получила развитие в концепции «возрастного эквивалента риска» (risk-equivalent age), где биологический возраст трактуется не как самостоятельная «истинная» возрастная сущность, а как клинически интерпретируемый возрастной эквивалент риска [5].

Для настоящего исследования это положение имеет принципиальное значение. Если модель хорошо приближает хронологический возраст, она может быть хорошим измерителем возрастной нормы, но не обязательно является оптимальным измерителем риска. Напротив, модель, построенная от исхода наблюдения, позволяет оценивать не формальное возрастное сходство, а прогностически значимое отклонение физиологического профиля. Поэтому расчет биологического возраста на основе Cox-модели соответствует современной тенденции перехода от моделей, ориентированных на оценку возраста, к риск-ориентированным возрастным эквивалентам [4–6].

Гемодинамические и реографические показатели представляют интерес для такой постановки задачи, поскольку отражают функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, напрямую связанной со старением, заболеваемостью и смертностью. Метод импедансной кардиографии развивается с работ W.G. Kubicek et al.1, предложивших систему расчета сердечного выброса на основе грудного электрического импеданса. В дальнейшем D.P. Bernstein2 разработал уравнение расчета ударного объема, что ста- ло одним из важных этапов стандартизации метода. Современные обзоры рассматривают импедансную кардиографию как неинвазивный способ оценки центральной гемодинамики, позволяющий регистрировать ударный объем, сердечный индекс, сосудистое сопротивление, артериальную комплаентность и другие показатели, отражающие насосную и сосудистую компоненты кровообращения [7–9].

Прогностическая значимость таких показателей подтверждена в популяционных исследованиях. В исследовании PREVENCION Study импедансно измеренные гемодинамические параметры предсказывали общую смертность в общей популяции, причем наиболее выраженную связь с исходом демонстрировали показатели артериальной комплаентности и сократимости [10]. Это особенно важно для обоснования реографического биологического возраста, если исходные гемодинамические признаки связаны не только с возрастом, но и с последующей смертностью, их использование в модели возрастного эквивалента риска имеет самостоятельный клинический смысл.

В части анализа риска здоровью принципиально, что гемодинамические показатели могут рассматриваться не только как диагностические признаки, но и как функциональные маркеры накопленного неблагоприятного воздействия на организм. В имеющейся базе не были представлены прямые измерения химических, физических или социально-гигиенических факторов среды, поэтому причинная связь между конкретными воздействиями и ускорением в предлагаемой реографической биологической модели возраста на основе пропорциональных рисков Кокса (РеоБВ-Cox) в настоящем исследовании не оценивалась. Однако сама структура показателя позволяет использовать его в последующих гигиенических исследованиях как промежуточный функциональный индикатор, связывающий внешнесредовые и поведенческие факторы с сердечно-сосудистым риском.

Российская литература также поддерживает использование реографических и импедансных методов для количественной оценки центральной гемодинамики. Работы, посвященные импедансной кардиографии и импедансной плетизмографии, показывают возможность применения этих методов для мониторинга функционального состояния сердечно-сосудистой системы [11]. Отдельное значение имеют исследования, направленные на математическую обработку импедансной реокардиограммы и уточнение расчета ударного объема, поскольку они подчеркивают диагностическую ценность не только итоговых производных индексов, но и формы рео-графического сигнала [12]. В контексте настоящей работы это важно, так как используемая база включает как стандартные гемодинамические величины, так и реографические параметры, потенциально отражающие возрастные и прогностически значимые особенности кровообращения.

Дополнительное обоснование дает концепция сосудистого возраста. В отечественных исследованиях сосудистый возраст рассматривается как инструмент переоценки сердечно-сосудистого риска и как показатель, способный отражать несоответствие между календарным возрастом и фактическим состоянием сосудистой системы [13, 14]. Показано, что превышение сосудистого возраста над календарным ассоциировано с традиционными факторами риска и признаками сердечно-сосудистого ремоделирования [14]. Вместе с данными о связи биологического возраста и скорости старения с неинфекционными заболеваниями и смертностью это формирует методологическую основу для разработки частного, органнофункционального варианта возрастной оценки – рео-графического биологического возраста [15, 16].

С учетом изложенного наиболее обоснованной является сравнительная логика, в которой метод Клемеры – Дубала на основе главных компонент (KDM-PC) используется как классический ориентир возрастной реконструкции, а предлагаемая модель РеоБВ-Cox строится как возрастной эквивалент гемодинамического риска. Принципиальное отличие состоит в том, что ядро РеоБВ-Cox не обучается предсказывать календарный возраст, а оценивает связь гемодинамического и реографического профиля с исходом наблюдения. Календарный возраст в такой модели используется преимущественно как шкала клинической интерпретации, на которую переводится индивидуальный уровень риска. Такой подход позволяет трактовать ускорение РеоБВ-Cox как проявление гемодинамического старения, связанного с долгосрочным прогнозом, а не только как отклонение набора показателей от средней возрастной нормы.

Предлагаемый подход не противопоставляется существующим моделям биологического возраста, а уточняет их применительно к гемодинамическим данным. KDM-PC показывает, насколько обследуемый соответствует среднему возрастному профилю по со- вокупности признаков. РеоБВ-Cox показывает, какому возрастному уровню неблагоприятного прогноза соответствует его гемодинамическое состояние. В этом заключается основная методологическая новизна исследования, биологический возраст рассчитывается не как попытка угадать паспортный возраст, а как возрастной эквивалент риска, связанного с функциональным состоянием системы кровообращения.

В настоящей работе предложен подход, который соединяет классическую идею биологического возраста в годах с анализом времени до события. Методика получила обозначение РеоБВ-Cox. Ее особенность состоит в переводе реографического Cox-риска в возрастной эквивалент: если комбинация показателей соответствует более высокому риску, испытуемому присваивается больший биологический возраст; если риск ниже ожидаемого для данного календарного возраста, биологический возраст уменьшается (рис. 1).

Цель исследования – оценить возможность определения реографического биологического возраста как возрастного эквивалента гемодинамического риска и проверить прогностическую значимость его ускорения в отношении долгосрочной смертности.

Задачи исследования: 1) охарактеризовать исходную выборку и подвыборку наблюдения; 2) построить сравнительные варианты расчета биологического возраста по гемодинамическим и реографиче-ским признакам; 3) оценить связь ускорения биологического возраста со смертностью после учета календарного возраста и пола; 4) определить вклад отдельных показателей в возрастной эквивалент гемодинамического риска и обсудить его значение для последующих исследований факторов риска здоровья.

Материалы и методы. Анализ выживаемости выполнялся на подвыборке из 2342 записей³. К событию относили смерть в период наблюдения. Статус события задавали по полю жизненного статуса и наличию года смерти. Записи с нулевым или отсутствующим временем наблюдения в анализ выживаемости не включались. Общая характеристика выборки представлена в табл. 1.

Рис. 1. Схема разработки реографического биологического возраста

Общая характеристика выборки

Таблица 1

Группа	n	Возраст, лет	Диапазон возраста	Кол-во наблюдений	Период наблюдения, лет	Смерти
Все	2655	44,16 ± 12,27	15–86	2342	17,02 ± 4,34	347 (14,8 %)

Первичные гемодинамические и реографиче-ские данные были получены при инструментальном функциональном обследовании методом импедансной реографии, основанной на регистрации изменений электрического импеданса тканей в течение сердечного цикла. В анализ включали показатели артериального давления, антропометрические данные, расчетные параметры центральной гемодинамики и амплитудно-временные характеристики рео-графического сигнала.

Использованные сокращения: САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление, ИМТ – индекс массы тела, УОС – ударный объем сердца; А1 и А2 – амплитудные компоненты реографической кривой, L – нормирующий размерный показатель, поэтому А1/L и А2/L рассматривались как нормированные амплитудные характеристики; А1/А2 и РИ1/РИ2 – отношения амплитудных и реографических индексов; Ad – диастолическая амплитудная составляющая реографического сигнала; МТСМ_расч – расчетный интегральный показатель центральной гемодинамики, использованный в исходной базе обследования.

Перед моделированием были рассчитаны производные признаки: индекс массы тела, пульсовое давление, среднее артериальное давление, отношения А1/L, А2/L, А1/А2, РИ1/РИ2 и УОС/масса тела. Эти показатели введены для того, чтобы частично отделить геометрические и амплитудные компоненты реогра-фической кривой от размеров тела и уровня артериального давления. Все модели строились раздельно по полу либо использовали пол-специфическое масштабирование. Для уменьшения влияния крайних наблюдений каждый признак ограничивали первым и 99-м перцентилями обучающей подвыборки, после чего стандартизировали.

Были построены пять вариантов биологического возраста. Для сравнительной оценки были использованы несколько моделей возрастного приближения. Ridge-регрессия представляет собой линейную модель с L2-регуляризацией, при которой коэффициенты признаков штрафуются за чрезмерную величину; это позволяет снизить переобучение и повысить устойчивость расчетов при наличии взаимосвязанных гемодинамических показателей. ElasticNet сочетает L1- и L2-регуляризацию, поэтому одновременно стабилизирует коэффициенты и может уменьшать вклад менее информативных признаков. ExtraTrees представляет собой ансамбль крайне рандомизированных деревьев решений, в котором итоговый прогноз формируется по совокупности деревьев, построенных с дополнительной случайностью выбора порогов разбиения; такой подход позволяет учитывать нелинейные связи и возможные взаимодействия между признаками. Ансамблевая оценка рассчитывалась как усредненный прогноз нескольких моделей после калибровки и использовалась как дополнительный сравнительный вариант, объединяющий линейные и нелинейные способы возрастного приближения. Классический блок был представлен модификацией KDM-PC: признаки переводились в ортогональные главные компоненты, затем по компонентам строилась оценка Клемеры – Дубала с календарным возрастом как стандартным биомаркером [1]. Указанные методы применялись не как самостоятельные клинические методики определения биологического возраста, а как статистические ориентиры для сопоставления с РеоБВ-Cox и проверки того, насколько реографические и гемодинамические признаки воспроизводят календарный возраст и связаны с исходом наблюдения.

Итоговая модель РеоБВ-Cox строилась иначе. Внутри каждого пола на обучающей части выбирались реографические признаки, связанные со смертностью после учета календарного возраста. Коррелированные показатели исключались по величине парной корреляции. Метод пропорциональных рисков Кокса4 использовался как стандартная схема анализа времени до события. Модель пропорциональных рисков Кокса для каждой половой группы записывали в следующем виде:

( hg ( t|4’ zi )= h0g ( t ) exP|e A, gA+ Ж gz I,    (1)

I           J-1        J где hg (t\Ai, zi) - индивидуальная функция риска для обследуемого i в половой группе g;

h 0g ( t ) — базовая функция риска;

A i – календарный возраст;

z_ij – стандартизированное значение j -го отобранного реографического или гемодинамического признака;

β _{A , g} – коэффициент календарного возраста;

β _{j , g} – коэффициент j -го признака;

р – число признаков, включенных в модель.

Таблица 2

Точность воспроизведения календарного возраста во внутренней кросс-валидации

Метод	n	MAE, лет	RMSE, лет	R 2	r
Ridge	2655	6,92	8,74	0,493	0,702
ElasticNet	2655	6,92	8,74	0,493	0,702
ExtraTrees	2655	7,01	8,85	0,480	0,693
KDM-PC	2655	2,72	3,44	0,922	0,963
Ансамбль	2655	6,85	8,64	0,504	0,710

Базовая функция риска h 0g (t) в данной работе не задавалась параметрически и оценивалась по обучающим данным внутри соответствующей половой группы. Она описывает риск события для условного обследуемого при нулевых стандартизированных значениях признаков и служит референсной траекторией для расчета относительного риска.

Для перевода гемодинамического риска в возрастной эквивалент рассчитывали ускорение рео-графического биологического возраста:

∑ ^{p β} j ^zij

АреоБВ,. = j—, (2) β A, g где β(A0,)g – коэффициент календарного возраста в референсной модели Кокса, построенной внутри соответствующей половой группы.

Исходный расчетный реографический биологический возраст рассчитывали по формуле:

РеоБВ ,g

∑ ^{p β} j ^zij

= A + ^Ap e^bB = a + -^ β _{A , g}

Внутренняя проверка выполнялась в 5-кратной кросс-валидации. Для моделей календарного возраста оценивали MAE, RMSE, R2 и корреляцию предсказанного возраста с календарным. Для проверки прогностической значимости рассчитывали ускоре- ние биологического возраста: разность между биологическим и календарным возрастом либо остаток после регрессии биологического возраста на календарный возраст. Связь ускорения со смертностью проверяли Cox-моделью с поправкой на календарный возраст и пол. Дискриминацию оценивали по F.E. Harrell Jr C-index5. Значимость представлена как hazard ratio на каждые +5 лет ускорения биологического возраста; прирост дискриминации рассчитывали относительно базовой модели, включавшей календарный возраст и пол.

Результаты и их обсуждение. Регуляризованные модели и нелинейный ансамбль воспроизводили календарный возраст с умеренной точностью: MAE составлял около 6,9–7,0 года, R ² – около 0,48–0,50. Ансамбль линейных и древесных моделей имел наименьшую ошибку среди моделей, не использовавших календарный возраст как входной признак. KDM-PC показал более тесное соответствие календарному возрасту (MAE = 2,72 года, R ² = 0,922), что ожидаемо, поскольку метод включает календарный возраст как стандартный биомаркер [1, 17–19]. Поэтому решающим критерием выбора итоговой модели была не близость к календарному возрасту, а прогностическая значимость ускорения [4–6, 19] (табл. 2). Соотношение календарного возраста и РеоБВ-Cox, а также распределение ускорения показателя представлены на рис. 2 и 3.

Рис. 2. Соотношение календарного возраста и РеоБВ-Cox (пунктирная линия соответствует равенству календарного и биологического возраста)

Рис. 3. Распределение ускорения РеоБВ-Cox (вертикальные пунктирные линии ограничивают зону соответствия календарному возрасту)

Таблица 3

Связь ускорения биологического возраста со смертностью (Cox-модели скорректированы по календарному возрасту и полу)

Метод	HR на +5 лет Δ (95 % ДИ)	p	C -индекс	Δ C
Ridge	1,39 (1,27–1,52)	1,9·10-13	0,799	0,026
ElasticNet	1,44 (1,31–1,57)	3,7·10-15	0,802	0,029
ExtraTrees	1,55 (1,40–1,72)	2,7·10-16	0,807	0,034
KDM-PC	2,17 (1,86–2,53)	9,0·10-23	0,812	0,039
Ансамбль	1,50 (1,36–1,65)	7,6·10-16	0,804	0,031
РеоБВ-Cox	1,36 (1,29–1,44)	2,1·10-29	0,815	0,042

Базовая Cox-модель, включавшая календарный возраст и пол, имела C-индекс 0,773. Все варианты ускорения биологического возраста были статистически значимо связаны со смертностью после поправки на возраст и пол. Наибольшую дискриминацию показала модель РеоБВ-Cox: C-индекс = 0,815, прирост относительно базовой модели составил 0,042. Для каждого увеличения ΔРеоБВ-Cox на 5 лет риск смерти возрастал на 36 % ( HR = 1,36; 95 % ДИ: 1,29–1,44; p = 2,1·10^-29). Результаты, представленные в табл. 3, показывают, что вклад реографического профиля сохраняется после учета базовых демографических факторов и может рассматриваться как самостоятельный компонент оценки риска для здоровья. Различия выживаемости между группами ускорения РеоБВ-Cox представлены на рис. 4.

Модель была более многокомпонентной: наибольший положительный вклад имели МТСМ_расч (+2,96 года на 1 SD) и САД (+2,24 года на 1 SD), отрицательный – А1/А2, Ad и УОС/масса тела (рис. 5). Направление отдельных коэффициентов следует рассматривать как вклад внутри многомерной модели, а не как простую парную зависимость (табл. 4).

Содержательно отобранные признаки можно объединить в несколько патогенетически связанных блоков. Первый блок отражает сосудистую нагрузку и периферическое сопротивление: положительный вклад САД согласуется с ролью повышенного давления, артериальной жесткости и сосудистого ремоделирования в ускорении сердечно-сосудистого старения. Второй блок связан с насосной функцией и гемодинамическим резервом: показатель «УОС/масса тела» характеризует соотношение ударного объема и

Рис. 4. Выживаемость в группах низкого, среднего и высокого ускорения РеоБВ-Cox по данным внутренней кросс-валидации

Рис. 5. Вклад показателей в итоговый возрастной эквивалент риска (значение приведено в годах РеоБВ на одно стандартное отклонение показателя)

Таблица 4

Параметры итоговой модели РеоБВ-Cox

Показатель	β Cox	Лет на 1 SD	Среднее*	SD *
МТСМ_расч	0,229	2,96	8,50	2,43
А1/А2	-0,129	-1,67	0,92	0,25
САД	0,173	2,24	135,48	21,25
РИ1	-0,067	-0,87	1,04	0,44
ДАД	-0,045	-0,58	88,19	12,34
А1/L	-0,018	-0,23	4,57	2,08
Ad	-0,086	-1,11	1,97	0,63
УОС/вес	-0,096	-1,24	0,92	0,30

Примечание: * – среднее и SD рассчитаны после winsor - ограничения 1–99 %.

размеров тела, поэтому его отрицательный вклад может отражать более благоприятное соответствие насосной функции метаболическим потребностям организма. Третий блок представлен реографическими амплитудными и индексными показателями (РИ1, А1/А2, Ad, МТСМ_расч), которые опосредованно характеризуют форму пульсовой волны, тонус сосудистого русла, диастолическую составляющую кровенаполнения и интегральные параметры центральной гемодинамики. В совокупности эти показатели не являются прямыми измерителями конкретного внешнего воздействия, однако они могут отражать функциональный итог действия поведенческих и средовых факторов – курения, низкой физической активности, избыточной массы тела, хронического стресса, профессиональных нагрузок и загрязнения воздуха – через механизмы эндотелиальной дисфункции, симпатической активации, воспаления, повышения артериального давления и снижения сосудистой эластичности.

Для практической интерпретации были заданы четыре категории. Значения ΔРеоБВ ≤ -5 лет соответствовали замедленному гемодинамическому старению, значения от -5 до +5 лет рассматривали как соответствие календарному возрасту, значения от +5 до +10 лет относили к умеренному ускорению, а значения более +10 лет – к выраженному ускорению. В исходной выборке 30,96 % обследованных относились к группе замедленного старения, 40,19 % – к группе соответствия, 15,29 % – к умеренному ускорению и 13,56 % – к выраженному ускорению. Таким образом, 28,85 % обследованных имели ускорение РеоБВ более 5 лет и могут рассматриваться как группа приоритетного профилактического внимания: их гемодинамический профиль соответствовал более старшему возрастному уровню риска, чем ожидалось по календарному возрасту.

Главный результат исследования состоит в том, что добавление ускорения РеоБВ-Cox к модели с календарным возрастом и полом увеличивало дискриминацию долгосрочной смертности: C -индекс возрастал с 0,773 до 0,815. При этом каждый прирост ΔРеоБВ-Cox на 5 лет соответствовал увеличению риска смерти на 36 %. Следовательно, реографические и гемодинамические показатели в данной выборке выступали не только возраст-ассоциированными признаками, но и количественными факторами прогноза, пригодными для риск-ориентированной интерпретации состояния сердечно-сосудистой системы. Это согласуется с общей логикой риск-ориентированных биологических часов, в которых клиническая ценность показателя определяется не только корреляцией с возрастом, но и способностью уточнять прогноз неблагоприятных исходов [2, 4–6, 20].

РеоБВ-Cox был выбран в качестве основной методики именно потому, что он строится через связь с исходом. В этом отношении подход близок к фенотипическому возрасту и современным риск-ориентированным биомаркерным часам, где биоло- гический возраст трактуется как возрастной эквивалент неблагоприятного прогноза [4–6, 20]. Новизна представленной методики состоит в переносе этой логики на реографические показатели: вместо набора лабораторных тестов используется функциональный профиль кровообращения, доступный при инструментальном обследовании [9–12]. Для задач анализа риска здоровью это важно, поскольку функциональный профиль может быть рассмотрен как биологически промежуточное звено между воздействиями среды / образа жизни и отдаленными сердечно-сосудистыми исходами.

Сравнение с KDM-PC представляет отдельный методологический интерес. KDM-PC лучше воспроизводил календарный возраст (MAE = 2,72 года; R ² = 0,922), однако РеоБВ-Cox имел более высокий C -индекс в модели выживаемости (0,815 против 0,812). Это различие невелико по абсолютной величине, но принципиально для интерпретации: первый подход описывает возрастное сходство профиля, второй – возрастной эквивалент риска, непосредственно связанный с исходом наблюдения. Поэтому KDM-PC целесообразно рассматривать как классический сравнительный ориентир, а РеоБВ-Cox – как основной вариант риск-ориентированной оценки.

Патогенетическая интерпретация модели строится вокруг нескольких взаимосвязанных механизмов гемодинамического старения. Повышение артериального давления отражает хроническую нагрузку на сосудистую стенку и левый желудочек, способствует ремоделированию артерий, росту периферического сопротивления и нарушению эластических свойств сосудов. Реографические индексы и амплитудные отношения, включая РИ1, А1/А2 и Ad, могут отражать изменения пульсового кровенаполнения, тонуса сосудистого русла и диастолической компоненты гемодинамики. Показатель «УОС/масса тела» характеризует соответствие насосной функции потребностям организма; его снижение в многомерной модели может указывать на уменьшение гемодинамического резерва. Поэтому ускорение РеоБВ-Cox следует рассматривать не как сумму разрозненных диагностических признаков, а как интегральное проявление сосудисто-сердечной адаптации и дезадаптации.

Связь с внешнесредовыми и поведенческими факторами в настоящей работе является не доказанной причинной связью, а направлением интерпретации и последующей проверки. Известно, что загрязнение воздуха, курение и недостаточная физическая активность могут влиять на сердечно-сосудистую систему через эндотелиальную дисфункцию, окси-дативный стресс, системное воспаление, симпатическую активацию, повышение артериального давления и изменение артериальной жесткости [21–23]. Эти механизмы биологически согласуются с теми показателями, которые вошли в РеоБВ-Cox. Поэтому модель может быть полезна для гигиенических исследований как функциональный индикатор, позволяющий оценивать, сопровождаются ли различия в средовых и социально-поведенческих воздействиях ускорением гемодинамического старения.

Практически модель может использоваться при обследовании новых пациентов следующим образом. Сначала фиксируются пол, календарный возраст и необходимые реографические показатели. Затем значения ограничиваются диапазонами 1–99 % референсной обучающей выборки, стандартизируются по полу и подставляются в формулу. Итогом является РеоБВ в годах и разность ΔРеоБВ. Положительное значение Δ показывает, что гемодинамический профиль соответствует более старшему возрастному эквиваленту риска. Отрицательное значение отражает более благоприятный профиль. При использовании в исследованиях риска здоровья показатель целесообразно сопоставлять с данными о курении, физической активности, профессиональных нагрузках, качестве воздуха, питании, уровне стресса и другими факторами, поскольку именно такие переменные позволят перейти от функциональной стратификации к оценке возможных причин ускоренного гемодинамического старения.

Ограничения исследования. Работа выполнена как внутренняя разработка по одной базе данных. Внешняя валидация на независимой выборке пока отсутствует, поэтому численные коэффициенты следует рассматривать как рабочую версию модели. Причины смерти не анализировались. В модели использованы данные первого обследования; для оценки истинного темпа старения желательно проверить, насколько ΔРеоБВ меняется при повторных измерениях и связан ли этот сдвиг с последующими событиями. Внешнесредовые и поведенческие факторы в исходной базе не оценивались, поэтому полученные результаты не позволяют делать выводы о причинном влиянии конкретных воздействий. Этот блок должен быть предметом последующих исследований, где РеоБВ-Cox может использоваться как функциональный исход или промежуточный показатель риска.

Выводы:

• •    Определение реографического биологического возраста целесообразно выполнять не только как восстановление календарного возраста, но и как расчет возрастного эквивалента гемодинамического риска, связанного с долгосрочной смертностью.

• •    Внутренняя проверка на подвыборке из 2342 наблюдений, включавшей 347 случаев смерти, показала независимую прогностическую значимость ускорения РеоБВ-Cox после учета календарного возраста и пола.

• •    Увеличение ΔРеоБВ-Cox на каждые 5 лет соответствовало росту риска смерти на 36 % ( HR = 1,36; 95 % ДИ: 1,29–1,44; p = 2,1·10^-29), а добавление показателя повышало C -индекс модели с 0,773 до 0,815.

• •    Наибольший вклад в возрастной эквивалент риска внесли реографические индексы, расчетные параметры центральной гемодинамики, артериальное давление и показатель УОС/масса тела. Эти факторы отражают сосудистую нагрузку, состояние периферического русла, диастолическую составляющую кровенаполнения и гемодинамический резерв.

• •    Около 28,85 % обследованных имели ускорение РеоБВ более 5 лет, что позволяет выделять группу повышенного гемодинамического риска и приоритетного профилактического внимания.

• •    РеоБВ-Cox может рассматриваться как перспективный функциональный индикатор для последующих исследований влияния внешнесредовых и поведенческих факторов на гемодинамическое старение; для практического применения необходима внешняя валидация модели и проверка ее воспроизводимости при повторных измерениях.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.