Оптимальный режим двойной антиагрегантной терапии у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца (обзор литературы)

В настоящее время чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) с использованием современных стентов с лекарственным покрытием представляют собой превалирующую стратегию в лечении пациентов с атеросклеротическим поражением коронарного русла. При этом пациентам, перенесшим ЧКВ со стентированием, с целью профилактики тромбоза имплантируемого стента и потенциальных ишемических событий в отдаленном периоде рекомендован прием двойной антиагрегантной терапии (ДААТ).

Выбор оптимальных сроков ДААТ после ЧКВ – это сложная и актуальная проблема современной медицины. С одной стороны, увеличение продолжительности ДААТ после ЧКВ коррелирует с более низкой частотой ишемических событий, с другой стороны, длительный режим ДААТ предполагает значительное увеличение рисков послеоперационных кровотечений [1]. Поэтому, принимая решение о сроках назначения ДААТ, клиницист должен стремиться найти баланс между потенциальными рисками кровотечений и ожидаемой пользой в снижении ишемических событий, учитывая при этом индивидуальные клинические особенности каждого пациента.

Цель представленного обзора: анализ современных литературных данных, касающихся практического применения различных режимов ДААТ у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС). Кроме того, в статье рассмотрены возможности практического применения оптической когерентной томографии (ОКТ) в оптимизации сроков ДААТ.

Сокращение сроков двойной антиагрегантной терапии

Неуклонное развитие медицинских технологий в развитых странах неизбежно привело к увеличению средней продолжительности жизни и естественному старению населения. По данным экспертов, уже к 2050 г. доля лиц старше 60 лет увеличится почти вдвое (с 11 до 22%), а численность населения старше 80 лет – почти в 4 раза [2]. При этом именно пожилые люди составляют большую часть пациентов с ИБС. Наличие возрастных изменений системы гемостаза, а также большого числа сопутствующих заболеваний у данной когорты пациентов значительно повышает риски послеоперационных кровотечений на фоне приема ДААТ. По данным исследований, почти треть пациентов, подвергшихся ЧКВ, имеют высокий риск кровотечения [3, 4].

В то же время в клиническую практику активно внедряются современные стенты нового поколения, имеющие более тонкие страты, повышенную биосовместимость полимеров и улучшенную кинетику антипролифератив-ных лекарственных средств [5, 6]. Совокупность вышеперечисленных факторов определила тенденцию к сокращению сроков ДААТ, однако общепринятая стратегия антиагрегантной терапии у пациентов с высоким риском кровотечения до сих пор не определена [7, 8].

В настоящее время, согласно Европейским клиническим рекомендациям, у пациентов со стабильной ИБС после проведения коронарного стентирования рекомендована ДААТ в течение 6 мес. независимо от типа стента [9].

В то же время в ряде последних исследований продемонстрирована не меньшая эффективность и безопасность более короткого режима ДААТ на протяжении 3 мес. терапии [10–12]. Однако в представленных регистрах (RESET, OPTIMIZE, REDUCE) была ограничена доля лиц с высоким риском кровотечения, хотя у данной группы пациентов специалисты в первую очередь стремятся оптимизировать режим ДААТ. Учитывая стремительную тенденцию к сокращению сроков ДААТ, начали появляться данные о еще более радикальном сокращении длительности ДААТ вплоть до 1 мес.

Так, в регистре ONYX ONE сравнивалась безопасность и эффективность применения коронарного стента с биодеградируемым биополимером, покрытого Зотароли-мусом (Resolute Onyx^TM system), и стента с покрытием из Биолимуса без полимера (BioFreedom^TM) с последующей 1-месячной ДААТ у 1 995 пациентов с высоким риском кровотечений [13]. Спустя 1 год наблюдения совокупность смерти от сердечных причин, инфаркта миокарда (ИМ) и тромбоза стента наблюдалась у 17,1 и 16,9% пациентов в каждой группе соответственно ( P non-inferiority = 0,01). Важно отметить, что в представленном исследовании отмечалась низкая частота позднего тромбоза стента (по 7 случаев (0,7%) в обеих группах). Частота кровотечений типов 25 по классификации BARC составила 15,1% в группе применения стента Resolute Onyx и 13,7% в группе применения стента BioFreedom ( p = 0,4).

Полученные в рамках данного исследования результаты были сопоставимы с данными проведенных ранее работ. Так, например, в исследовании LEADERS FREE, в котором проводилось сравнение эффективности и безопасности 1-месячной ДААТ после импланатции DES и BMS стентов, частота позднего тромбоза составила 1,1%, а кровотечения типов 25 по BARC были отмечены в 13,9% случаев в группе применения DES [14]. Важным ограничением исследования ONYX ONE является отсутствие контрольной группы сравнения с различными режимами ДААТ (например, 3 и 6 мес.).

О целесообразности подходов к сокращению ДААТ свидетельствуют и представленные данные регистра XIENCE 90/28. Программа исследования XIENCE Short DAPT состоит из двух проспективных регистров – XIENCE 90 и XIENCE 28, в которых изучалась эффективность и безопасность приема ДААТ в течение 3 и 1 мес. соответственно. В исследование входили 3 652 пациента с высоким риском кровотечения, перенесшие ЧКВ с использованием стента XIENCE [15]. В качестве контрольной группы сравнения (прием ДААТ на протяжении 12 мес.) случайным образом были выбраны 2 691 пациент из проспективного многоцентрового исследования XIENCE V USA, проведенного в 2012 г. [16]. В результате частота MACE в подгруппе XIENCE 90 составила 3,5% ( P non-inferiority = 0,005), а в подгруппе XIENCE 28 – 5,4% ( P non-inferiority = 0,0063), что было сопоставимо с результатами регистра XIENCE V USA.

Частота кровотечений типов 2–5 по BARC также значимо не различалась в исследуемой и контрольной группах. Однако массивные кровотечения (типы 3–5 по BARC) встречались значимо реже как в группе 3-месячной (2,2 против 6,3%, p < 0,0001), так и 1-месячной ДААТ (2,2 против 4,5%, p = 0,015) по сравнению со стандартной продолжительностью ДААТ. Тромбоз стента был отмечен в 0,2% случаев в группе 3-месячного приема ДААТ (период наблюдения 3–12 мес.), а в группе 1-месячного приема ДААТ данный показатель составил 0,3% (период наблюдения 1–6 мес.). К ограничениям представленного исследования можно отнести отсутствие оценки тромбоза стента в группе 1-месячного режима ДААТ после 6 мес. наблюдения. Вероятно, данный показатель может оказаться несколько выше к концу 1 года наблюдения.

Недавно были опубликованы результаты крупного рандомизированного исследования MASTER DAPT, в котором сравнивалась эффективность и безопасность 1- и 3-месячного режимов ДААТ после имплантации стента с биодеградируемым полимером, выделяющего сироли-мус, у пациентов с высоким риском кровотечения. Было продемонстрировано, что 1-месячный прием ДААТ сопоставим с 3-месячной ДААТ в отношении возникновения NACE (совокупность всех причин смерти, ИМ, инсульта и кровотечений типов 3 или 5 по BARC) (7,5 и 7,7%; P noninferiority < 0,001) и MACE (6,1 и 5,9%, Р non-inferiority = 0,001) в группах сокращенной терапии и стандартной терапии соответственно. Стоит отметить, что более низкий риск кровотечения в группе сокращенной терапии был в основном обусловлен более низкой частотой встречаемости клинически незначимых кровотечений (тип 2 по BARC), (4,5 против 6,8% соответственно), совокупная же частота кровотечений (типы 3, 4 или 5) была одинаковой в обеих группах (2,3 и 2,6% соответственно).

В то же время обращает на себя внимание существенная разница в частоте неблагоприятных событий и кровотечений между проведенными ранее исследованиями [13]. Это, вероятно, обусловлено разницей в клинико-ангиографической характеристике пациентов. Так, в исследовании ONYX ONE отмечалось больше пациентов с типом поражением типа В2/С (79,8 против 68,6%).

Увеличение сроков двойной антиагрегантной терапии

Несмотря на то, что большинство врачей в настоящее время стремятся к сокращению сроков ДААТ, существует ряд клинических и анатомических ситуаций, требующих продления терапии свыше стандартного курса. Длительная ДААТ значительно снижает риск ишемических событий, как связанных, так и не связанных с имплантацией стента. Данная закономерность уравновешивается повышенным риском тяжелых кровотечений, которые могут ассоциироваться с инвалидизацией или смертью пациентов [17, 18]. Тонкий баланс между риском ишемических событий и кровотечением требует тщательной оценки клинического и анатомического профиля каждого пациента, чтобы определить тех больных, которым может понадобиться более длительное и сильное ингибирование функции тромбоцитов, и тех, кто может быть подвержен чрезмерному риску кровотечения [19].

На данный момент существует несколько исследований, посвященных сравнению пролонгированной и короткой ДААТ, при этом в пользу продления терапии выступает лишь небольшое их число. Стоит отметить, что немалую часть в данных работах занимают пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС).

Так, в наиболее крупном исследовании DAPT (the Dual Antiplatelet Therapy Study), в котором 9 961 пациент были рандомизированы на 2 группы: пролонгированная ДААТ (18 мес.) и ДААТ в течение 12 мес. Доля пациентов со стабильной ИБС составляла 57%. Согласно результатам исследования, основные неблагоприятные сердечные и цереброваскулярные события (MACCE) были значительно ниже в группе пролонгированной ДААТ (4,3 против 5,9%, ОР: 0,71; 95% ДИ: 0,59–0,85; р <  0,001), главным образом, это было обусловлено низкой частотой ИМ (2,1 против 4,1%, р < 0,001) и тромбоза стента (0,4 против 1,4%, р < 0,001). В то же время смертность от всех причин в данной группе пациентов была выше (2,0 против 1,5%, р = 0,05), в основном за счет увеличения смертности от некардиоваскулярных заболеваний (1 против 0,5%, р = 0,002). Умеренные и тяжелые кровотечения встречались чаще в группе пролонгированной терапии (2,5 против 1,6%, р = 0,001), как и кровотечение типов 2, 3 или 5 по BARC (5,6 против 2,9%, р <  0,001) [20].

В крупном метаанализе Z. Fanari и соавт. (2016) проанализировали 6 РКИ, включающих в общей сложности 55 563 пациента. Применение длительной ДААТ было связано со значительным снижением комбинированной конечной точки (ИМ, инсульт, смерть) (6,08 против 6,71%; ОР: 0,86 [0,78–0,94]; p = 0,001) преимущественно за счет более низкой частоты ИМ (2,77 против 3,16%; ОР: 0,75 [0,58–0,96]; p = 0,03). При субгрупповом анализе было продемонстрированно, что позитивное влияние пролонгированной ДААТ отмечалось в первую очередь у пациентов с ранее перенесенным ИМ и инсультом. При этом длительная ДААТ была сопряжена с увеличением как незначительных/умеренных (1,31 против 0,81%; ОР: 1,90 [1,38–2,62]; p = 0,001), так и тяжелых кровотечений (1,47 против 0,88%; ОР: 1,65 [1,23–2,21]; p = 0,001) [21].

Сложное чрескожное коронарное вмешательство как критерий продленной двойной антиагрегантной терапии

Стоит обратить внимание на то, что в настоящее время при определении сроков и необходимости продления ДААТ делается акцент на клинических факторах, в то время как ряд авторов отмечают важность анатомических особенностей пораженных коронарных артерий, которые, в свою очередь, могут обусловливать технически более сложное ЧКВ [22, 23]. На данный момент не существует универсального определения сложного ЧКВ. Наиболее часто к ним относят бифуркационные поражения с установкой двух стентов, ЧКВ хронической окклюзии коронарной артерии, ЧКВ при многососудистых поражениях, ЧКВ с общей длиной имплантируемых стентов более 60 мм [23]. Также ряд авторов к сложным ЧКВ дополнительно относят вмешательства на незащищенном стволе левой коронарной артерии, рестеноз в стенте, ЧКВ поражений с выраженным кальцинозом (с использованием ротабляции) [23, 24].

Процедуры сложного ЧКВ показали свое отрицательное влияние с точки зрения повышенного ишемического риска [22, 23]. Это может быть обусловлено следующими причинами:

• 1)    Стентирование сложных поражений (т. е. бифуркаций, более протяженных поражений или хронических окклюзий) ассоциируется с повышенным риском мальпо-зиции стентов и замедленной эндотелизации, что, усиливает тромботическую предрасположенность в целевом сосудистом сегменте [23–25].

• 2)    Чем больше длина стентов и чем больше их количество, тем выше риск возникновения дополнительных потенциальных участков замедленной эндотелизации стента, которые могут выступать в качестве триггера для активации тромбоцитов и артериального тромбоза [23–25].

• 3)    Пациенты, которые проходят сложные процедуры ЧКВ, имеют более тяжелое и прогрессирующее течение ИБС, а также сопутствующие заболевания, что повышает риск прогрессирования нативных атеросклеротических бляшек и острых изменений с последующим атеротром-бозом [26].

Эффективность и безопасность пролонгированной двойной антиагрегантной терапии у пациентов со сложными чрескожными коронарными вмешательствами

Эффективность пролонгированной терапии у пациентов со сложными ЧКВ изучалась в ряде исследований. Так, польза продленной ДААТ у пациентов с бифуркационными поражениями коронарных артерий была продемонстрирована в исследовании The Coronary Bifurcation Stenting Registry II [27]. В данный регистр вошли 2 082 пациента, которые были разделены на 2 группы: пролонгированная ДААТ (≥ 12 мес.) и ДААТ < 12 мес. Через 4 года после ЧКВ смерть от всех причин или ИМ встречались реже в группе c пролонгированной ДААТ (2,6 против 12,3%; ОР: 0,22; 95% ДИ: 0,12-0,38; p <  0,001). Частота сердечной смерти (0,5 против 2,2%; ОР: 0,21; 95% ДИ: 0,06 -0,76; p = 0,02), ИМ (0,5 против 9,7%, ОР: 0,06; 95% ДИ: 0,03-0,14; p <  0,001) и тромбоза стента (0,1 против 1,8%; ОР: 0,08; 95% ДИ: 0,01-0,43; p = 0,003) также были ниже в группе продленной ДААТ. Стоит отметить, что в данном исследовании не было представлено данных о кровотечениях.

Сравнение сроков ДААТ у пациентов с хроническими окклюзиями коронарных артерий (ХОКА) было проведено в исследовании S.H. Lee и соавт., (2015), в котором ретроспективно были проанализированы 512 пациентов. В зависимости от продолжительности ДААТ пациенты были разделены на группы: пролонгированная (> 12 мес.) и стандартная (≤ 12 мес.) ДААТ. Согласно результатам исследования, частота MACCE достоверно не различалась между группами (19,4 против 18,8%; ОР: 0,95; 95% ДИ: 0,52-1,76; р = 0,88). Кроме того, умеренное или тяжелое кровотечение в соответствии с критериями BARC (типы 2, 3 или 5) также было сходным между группами (2,5 против 1,9%; ОР: 1,00; 95% ДИ: 0,204,96; р = 0,99) [28]. Противоположные результаты были получены в исследовании A. Sachdeva и соавт. (2020). В него были включены 1069 пациентов, которым выполнялось ЧКВ ХОКА, при среднем периоде наблюдения 3,6 года. Пациенты также были разделены на 2 группы: получавшие ДААТ ≤ 12 мес. и пролонгированную ДААТ > 12 мес. Авторы продемонстрировали более низкий уровень смертности от всех причин (ОР: 0,54; 95% ДИ: 0,36–0,82) и ИМ (ОР: 0,66; 95% ДИ: 0,47–0,93) в группе пролонгированной ДААТ [29].

Важно отметить, что встречаются ситуации, при которых у одного пациента имеется сочетание вышеперечисленных критериев сложного ЧКВ (например, реканализация ХОКА с последующей установкой стента с общей длиной более 60 мм или бифуркационное поражение ствола левой коронарной артерии и т. д.), что, в свою очередь, значительно увеличивает риск развития неблагоприятных событий [30]. Так, в исследовании H.Y. Giustino и соавт. (2020) оценивалась эффективность и безопасность продленной ДААТ (1 год) по сравнению с краткосрочной (3 или 6 мес.) у пациентов со сложным и обычным ЧКВ. Были отобраны 9 577 пациентов, из них в 1 680 (17,5%) случаях было проведено сложное ЧКВ. При среднем периоде наблюдения 392 дня пациенты после сложного ЧКВ имели более высокий риск MAСE (ОР: 1,98; 95% ДИ: 1,50-2,60; р <  0,0001). В отличие от краткосрочной продленная ДААТ ассоциировалась с меньшей частотой MAСE в группе сложного ЧКВ (ОР: 0,56; 95% ДИ: 0,35–0,89) по сравнению с группой обычного ЧКВ (ОР: 1,01; 95% ДИ: 0,75-1,35; p = 0,01). При этом продленная ДААТ ассоциировалась с повышенным риском крупных кровотечений, который был одинаковым между группами ЧКВ ( р = 0,96). Кроме того, в ряде исследований показано, что эффективность долгосрочной ДААТ прямо пропорциональна увеличению процедурной сложности ЧКВ [30].

В заключение необходимо отметить, что в настоящее время доказательная база применения пролонгированной ДААТ основана на ретроспективных исследованиях. Таким образом, необходимо проведение рандомизированных проспективных исследований с выделением критериев риска ишемических событий, чтобы подтвердить эффективность продленной ДААТ у данной группы пациентов.

Оптическая когерентная томография в оптимизации сроков двойной антиагрегантной терапии

Как известно, основная цель ДААТ после коронарных вмешательств – профилактика коронарного тромбоза. Согласно данным патологоанатомических исследований, было выявлено, что одним из ведущих факторов, лежащих в основе тромбоза стента, является неполная эндо-телизация его страт [31, 32].

Стремительное развитие методов внутрисосудистой визуализации существенно повышает эффективность эндоваскулярных вмешательств и позволяет получить высокоинформативную прижизненную морфологическую оценку состояния коронарных артерий. Так, например, ОКТ делает возможным с высокой точностью оценить степень формирования неоинтимы и мальпозицию имплантированного стента и может помочь в выборе оптимальных сроков ДААТ и профилактике нежелательных побочных явлений [33, 34]. Так, было выявлено, что пороговое значение непокрытых страт стента в 6%, оцененное с помощью ОКТ, ассоциируется с возникновением серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (совокупность возникновения сердечно-сосудистой смерти, ИМ и тромбоза стента) после имплантации стента с лекарственным покрытием [35]. Интересным представляется тот факт, что частота выявления непокрытых балок стента значительно ниже при ОКС, нежели при стабильной форме ИБС [36].

Важные результаты также были получены в ходе исследования T. Ueda и соавт. (2016), которые изучали влияние морфологических особенностей атеросклеротической бляшки на процесс эндотелизации поверхности стента с лекарственным покрытием. Авторы показали, что по данным ОКТ через 9 мес. после ЧКВ худшее покрытие страт стента наблюдалось у пациентов с тонкокапсульной фиброатеромой (крупное липидно-некротическое ядро и тонкая (65 мкм) покрышка), а также у лиц с выраженным кальцинозом коронарных артерий [37].

R. Kakizaki и соавт. (2018) продемонстрировали, что процент покрытия страт стента через 3 мес. после ЧКВ был значимо меньше в неизмененных сегментах артерии, расположенных проксимальнее и дистальнее атеросклеротической бляшки, чем в участках с фиброзной (35,9 vs 57,1%, p < 0,05) и липидной (35,9 vs 64,7%, p < 0,01) бляшками. Данный факт, безусловно, повышает значимость ОКТ в дифференцировке атеросклеротически измененных сегментов коронарных артерий от нативных участков сосуда, а также определяет важ- ность выбора оптимальной длины имплантируемого стента [38].

Значительный прогресс эндоваскулярной хирургии неуклонно влечет за собой разработку и совершенствование новых видов коронарных стентов. Устройства при этом имеют различную конструкцию, толщину балок, разнообразные виды лекарственного покрытия и полимерную основу. Многими авторами было показано, что данные особенности могут обусловливать различные сроки эндотелизации поверхности стента.

Так, например, по данным T. Laine и соавт. (2018), через 1 мес. после имплантации стента с биоабсорбируе-мым полимером Synergy объем покрытия страт составил 78,5% [39]. В другом исследовании для Эверолимус-по-крытого стента Xience данный показатель составил 73,0% [40].

По данным T. Hashikata и соавт. (2016), через 3 мес. после имплантации стента 3-го поколения Resolute Integrity, содержащего Зотаролимус, объем эндотели-зации составил 93,6 % [41]. Сиролимус-покрытый стент Orsiro, содержащий в своем составе биорезорбируемый полимер с ультратонкой толщиной страт (60 мкм), продемонстрировал раннюю и стойкую эндотелизацию > 95% через 3 мес. после имплантации [18].

Исходя из вышеперечисленных данных, можно сделать вывод о том, что при выборе сроков ДААТ помимо традиционных факторов, вероятно, необходимо учитывать совокупность таких особенностей, как тип имплантируемого стента, клиническую форму ИБС, а также морфофункциональные характеристики поражения коронарного русла.

Заключение

Таким образом, несмотря на то, что результаты последних исследований демонстрируют высокую безопасность и эффективность ДААТ в течение 1 мес. в большинстве случаев, отдельная категория пациентов, которая подвергается «сложным» ЧКВ, может получить дополнительную пользу от более длительного приема ДААТ.